Фармакотерапия эпилепсии: традиционные средства и новые возможности

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы.
По данным различных эпидемиологических исследований, заболеваемость эпилепсией составляет в среднем 30-50 человек на 100 тыс. населения. Наиболее высок уровень среди детей первого года жизни, что делает проблему детской эпилепсии неизменно важной и актуальной.
Еще в прошлом веке эпилепсия считалась неизлечимым заболеванием, сегодня же специалисты говорят о том, что адекватно подобранная терапия способна приводить к прекращению
припадков не менее чем у 70% больных. Но, помимо высокой эффективности и безопасности, противоэпилептический препарат (ПЭП) должен обладать хорошим профилем переносимости, минимально влиять на когнитивные функции пациента и быть удобным в применении.
Этим и другим актуальным проблемам современной эпилептологии была посвящена
XІІ Международная конференция Украинской противоэпилептической лиги, состоявшаяся
в мае этого года в Киеве.

Современные ПЭП: преимущества и недостатки
Принципам доказательной противоэпилептической терапии посвятила свое выступление профессор Алла Борисовна Гехт (Российский государственный медицинский университет, Москва).
«Говоря об адекватной и обоснованной фармакотерапии впервые выявленной эпилепсии, важно знать, что ремиссия наступает, как правило, в первые полтора года, в течение двух лет она наблюдается у 83% больных. То есть, если в течение первых месяцев терапии нет отчетливого положительного эффекта, нужно либо менять тактику лечения, либо проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза», – отметила профессор. Так, 10 или 20 лет назад, когда существовало 3-4 ведущих препарата, для подбора их рациональной комбинации можно было протестировать у больного все возможные варианты, сейчас же, когда этих препаратов более 15, число комбинаций таково, что протестировать все просто невозможно. На сегодняшний день непозволительно на протяжении лет тестировать все возможные комбинации. Первый препарат зачастую определяет дальнейшую судьбу больного. Именно поэтому во многих клинических рекомендациях выбору первого препарата уделяется особое внимание. В рекомендациях Всемирной противоэпилептической лиги только для трех типов приступов четко определены препараты с доказанной на уровне А или В эффективностью, которые показаны в качестве начальной монотерапии. При этом следует обратить внимание на то, что в литературе за последние 60 лет найдено только 50 достойных анализу рандомизированных клинических исследований и 7 метаанализов. Но и тут есть свои особенности. Например,
во многих рекомендациях, основанных на принципах доказательной медицины, указан фенитоин. Несмотря на то что его применение имеет много ограничений, данный препарат был хорошо изучен. По этому показателю его превосходят только карбамазепин и вальпроат. Фактически, на сегодняшний день только эти 3 препарата являются хорошо исследованными соответственно всем критериям доказательной медицины. Что касается других ПЭП, то исследований первого класса нет практически ни по одному из них. Таким образом, препаратами, показанными для лечения взрослых с приступами с парциальным началом, считаются карбамазепин, фенитоин (учитывая все особенности его применения) и вальпроаты.
Важно отметить, что между различными клиническими руководствами существуют определенные разногласия. Дискутабельным остается вопрос о применении стандартных и новых ПЭП. В американских и шотландских рекомендациях указано, что можно начинать терапию как с традиционных, так и ПЭП новой генерации, в то время как, согласно британским рекомендациям, новые препараты следует назначать только в случае наличия противопоказаний для применения базисных. Эта дискуссия была настолько оживленной, что инициировала проведение крупнейшего в эпилептологии открытого рандомизированного контролируемого исследования SANAD, направленного на сравнение долговременных эффектов новых и стандартных ПЭП, включающих оценку контроля над приступами, переносимость, влияние на качество жизни пациента и фармакоэкономические параметры. Исследование проводилось в условиях амбулаторных клиник, то есть было максимально приближено к условиям реальной практики. В качестве первичных точек оценивали время от рандомизации до прекращения (неудачи) лечения и время от рандомизации до наступления 12-месячной ремиссии. По первому критерию лучшие результаты продемонстрировал вальпроат. Ламотриджин и топирамат показали уступающие вальпроату и сопоставимые между собой данные. По времени достижения годовой ремиссии вальпроат значительно превосходил ламотриджин, значимых различий с топираматом практически не было. Таким образом, анализ полученных результатов позволил сделать следующий вывод: стандартный ПЭП, которым является валь-
проат, должен оставаться препаратом первого выбора для многих пациентов, поскольку он не только не уступает, но и превосходит по некоторым параметрам ПЭП новой генерации.
При лечении эпилепсии важно учитывать индивидуальные особенности пациентов и побочные эффекты препаратов. Особенно актуальным является влияние на сердечно-сосудистую систему и увеличение массы тела. К сожалению, часто недооценивается негативное влияние карбамазепина и окскарбазепина на сердечно-сосудистую систему, обусловленное гипонатриемией. К нейтральным в отношении веса антиконвульсантам относят леветирацетам и топирамат. Вальпроаты могут вызывать увеличение массы тела, однако выраженность этого явления зависит от дозы (при приеме 900-1000 мг увеличение массы тела не превышает 5%). Как правило, при впервые диагностированной эпилепсии применение высоких доз нецелесообразно. При назначении терапии необходимо учитывать период титрации, это имеет особое значение для пациентов с частыми приступами, когда требуется максимально ускорить появление эффекта. Быстро достичь терапевтической дозы позволяют леветирацетам и вальпроаты. Ламотриджин, топирамат и карбамазепин следует титровать очень медленно.

Вопрос номер один в эпилептологии: бренд или генерик?
Еще одна актуальная проблема, которую обсуждали на конференции, – использование оригинальных и генерических препаратов.
«Хочу предостеречь вас от недооценки важности этого вопроса, – сказала А.Б. Гехт. – Поверьте, что никакие коммерческие интересы не позволили бы сделать этот вопрос пленарной темой всемирного конгресса, если бы он не был действительно значимым. На сегодняшний день это вопрос номер один в эпилептологии».
Что же собой представляют оригинальный препарат и генерик? Оригинальным называется препарат, который первым получил разрешение на продажу как патентованное лекарство на основании документально подтвержденной эффективности и безопасности в соответствии с действующими на момент регистрации формами. Воспроизведенный препарат, или генерик, как правило, создается без лицензии компании-
производителя оригинального препарата и выпускается на рынок после истечения срока патентной защиты или других эксклюзивных прав. При сравнении генерика с оригинальным препаратом должна оцениваться не только его фармацевтическая, но и терапевтическая эквивалентность. Если фармацевтическая эквивалентность тестируется, то, к сожалению, терапевтическая должным образом не оценивается. При проведении регистрации генерического препарата не предоставляются данные крупных исследований, сравнивающих эффективность и безопасность оригинального препарата и генерика. При этом последние составляют приблизительно 80% лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России и Украины.
В странах Западной Европы этот показатель составляет 40%, Канаде – 60%. По данным опроса, 60% врачей в странах Европы назначают оригинальные препараты, в Канаде – 50%, в Испании и Италии – 90%. Все рекорды побила Франция: практически 100% опрошенных специалистов предпочитают оригинальный препарат генерическому. Подавляющее большинство врачей возражают против замены оригинального ПЭП на генерик без их согласия. Во многих странах проблема достигла законодательного уровня. Например, в Германии категорически запрещено переводить пациента, находящегося в состоянии ремиссии, с одного препарата на другой, а переход на генерик возможен только в крайних случаях. В Нидерландах законодательно указано, что пролонгированные формы препаратов не должны замещаться генериками. Недопустима также замена оригинального антиконвульсанта на генерический у детей. «Я привожу эти данные для того, чтобы подчеркнуть, что эта проблема широко обсуждается во многих европейских странах. Вопрос выбора – бренд или генерик? – актуален для многих областей медицины, но при лечении эпилепсии это особенно значимая проблема. Эпилепсия является заболеванием, к лечению которого необходим особый подход, основанный, прежде всего, на доказательных исследованиях терапевтической эквивалентности», – резюмировала А.Б. Гехт.

Эпилепсия у детей: особенности диагностики и лечения
Проблемам детской эпилептологии, в частности диагностике и лечению эпилепсии у детей, был посвящен доклад Тамары Петровны Ярмолюк (Украинс-кий медицинский центр реабилитации детей с органическим поражением нервной системы, Киев).
В связи с незрелостью головного мозга и повышенной судорожной готовностью у детей раннего возраста можно наблюдать целый ряд пароксизмальных
состояний, которые требуют сложной дифференциальной диагностики. К нозологическим формам,
которые сопровождаются судорожными припадками у детей, относят эпилептическую реакцию, судорожный вариант энцефалической реакции, эпилептический синдром как проявление заболеваний ЦНС
различного генеза, эпилептический синдром резидуально-органического типа, различные формы эпилепсии и эпилептический статус. В соответствии с современными диагностическими критериями, эпилепсия у детей может быть установлена без характерных изменений психики и соответствующих паттернов на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Основное ядро заболевания составляют особенности клинического проявления эпилептического припадка, к которым относят спонтанность возникновения, регулярность, кратковременность, стереотипность проявления припадков, предприпадочных и постприпадочных состояний, привязанность ко времени суток, нарастание полиморфизма припадков в динамике и темпорализация. К параклиническим методам диагностики относят ЭЭГ, нейровизуализацию и патопсихологическое обследование.
Основным направлением в лечении детей с установленным диагнозом эпилепсии является назначение ПЭП. Какими же качествами должен обладать идеальный препарат для лечения эпилепсии у детей? Безусловно, он должен купировать припадок, иметь широкое «терапевтическое окно» (что особенно важно в детском возрасте), ликвидировать межприпадочные неврологические, психические и поведенческие расстройства, иметь нейропротекторный эффект и обеспечивать вторичную профилактику приступов. На сегодняшний день рынок ПЭП достаточно широк. Говоря о выборе данных лекарственных средств, следует отметить, что при: фокальной эпилепсии в качестве первой линии терапии показаны карбамазепин и вальпроаты (альтернатива – топирамат, ламотриджин и габапентин); роландической – вальпроаты (альтернатива – бензодиазепины, габапентин); затылочной лобной и фокальной симптоматической
эпилепсии – вальпроаты (альтернатива – карбамазепин, бензодиазепин); для всех видов генерализованной эпилепсии препаратами первой линии также являются вальпроаты. То же самое можно сказать и о рефлекторной фотосенситивной, гаптогенной эпилепсии и безсудорожной энцефалопатии. Основываясь на этих данных, можно утверждать, что вальпроаты
являются «золотым стандартом» в лечения эпилепсии у детей. Депакин, по данным ведущих российских эпилептологов А.С. Петрухина и К.Ю. Мухина, является:
• базовым препаратом для монотерапии доброкачественной миоклонической эпилепсии у новорожденных, детской и юношеской абсанс-эпилепсии, юношеской миоклонической эпилепсии, эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими припадками, первичной фотосенситивной эпилепсии, роландической эпилепсии, затылочной эпилепсии;
• базовым препаратом при политерапии синдрома Леннокса-Гасто, эпилепсии с миоклонически-астатическими припадками, эпилепсии с миоклоническими абсансами;
• резервным препаратом для синдрома Веста и фокальной эпилепсии.
Согласно рекомендациям Европейской экспертной группы (2007), при впервые диагностированной эпилепсии в качестве препаратов первой линии терапии должны назначаться вальпроаты, второй –
ламотриджин, топирамат, карбамазепин, леветирацетам; при миоклонических генерализованных
тонико-клонических судорогах карбамазепин может аггравировать припадки, препаратом первого выбора для детей раннего возраста по-прежнему остается вальпроат, второй – ламотриджин, топирамат, леветирацетам; при парциальных приступах: первая
линия – вальпроат и карбамазепин, вторая –
ламотриджин, топирамат, леветирацетам; при ювенильной миоклонической эпилепсии: первая линия терапии – вальпроат и ламотриджин, вторая – топирамат, карбамазепин не рекомендован. Аналогичная ситуация и при абсансах, синдроме Леннокса-Гасто и фебрильных судорогах. Исключение составляют только судороги новорожденных (в этом случае прерогатива отдается фенобарбиталу и бензодиазепину), а также эпистатус, при котором необходимо внутривенное введение бензодиазепинов.
В ходе доклада были представлены данные исследования, проведенного на базе Украинского медицинского центра реабилитации детей с органическим поражением нервной системы. Исследователи проанализировали 230 историй болезни детей с эпилепсией, из которых 116 принимали препараты вальпроевой кислоты (депакин). В качестве монотерапии вальпроат использовали у 56% детей, в сочетании с топираматом – у 18%, ламотриджином – у 8%, карбамазепином – у 11%, в других комбинациях – у 7%. Вальпроаты чаще применяли при генерализованных припадках (57%), при этом общая эффективность достигала 76%, при фокальных (37%) формах эффективность составила 52%.
«Таким образом, вальпроат красной нитью проходит в терапии детской эпилепсии на основании как мировых данных, данных ведущих российских ученых, так и результатов нашего собственного опыта», – завершила свое выступление Т.П. Ярмолюк.

Коморбидные психические расстройства при детских эпилепсиях
«Говоря об эпилепсиях, нельзя не отметить, что очень часто, особенно у детей и подростков, эти неврологические заболевания сочетается с различными психическими расстройствами», – отметил к.м.н. Игорь Анатольевич Марценковский (Украинский НИИ социальной, судебной психиатрии и наркологии, Киев). Проблема коморбидности психических нарушений при эпилепсии довольно сложная, поскольку эти расстройства зачастую не просто сочетаются,
а представляют собой равные составляющие единого патологического процесса. Эпилепсии могут сопутствовать расстройства спектра аутизма (РСА) (нарушения общего развития), депрессия, нарушения поведения, специфические задержки развития речи, двигательных функций и школьных навыков, тревожные расстройства, когнитивные нарушения, состояния с дефицитом внимания и гиперактивностью. Так, например, по данным различных авторов, распространенность депрессии среди детей с эпилепсиями варьирует от 11 до 60% (2-4% в общей популяции), частота психозов – от 2 до 8% (0,5-0,7%), гиперкинетического синдрома – 15-35% (2-10%).
Остановимся подробнее на некоторых группах психических расстройств, которые часто сопутствуют эпилепсии.
Когнитивное функционирование можно рассматривать как интегральную оценку отражательной деятельности мозга, которая включает приобретение, организацию и использование знаний и умений, обеспечивающих успешную социальную интеграцию индивидуума. Когнитивные нарушения при эпилепсии зависят от целого ряда факторов, среди которых этиология и форма эпилепсии, возраст ее дебюта, тяжесть и продолжительность судорог, межприступная эпилептическая активность. На когнитивные функции ребенка влияние оказывает и принимаемый им ПЭП. Так, препараты, обладающие выраженным седативным действием, например, карбамазепин, барбитураты, нередко ухудшают когнитивное функционирование ребенка, в то время как ламотриджин не только снижает частоту, интенсивность и продолжительность судорог, но и положительно влияет на когнитивные процессы. Топирамат при быстром наращивании доз может вызывать преходящие когнитивные нарушения и усиливать гиперактивность и раздражительность. С другой стороны, при эпилептических энцефалопатиях детского возраста топирамат и соли вальпроевой кислоты, снижая уровень эпилептиформных и эпилептических форм при длительном приеме, могут улучшать когнитивное функционирование больных. Когнитивные нарушения в форме врожденной умственной отсталости могут выступать относительно эпилепсии в качестве коморбидного расстройства, они могут быть осложнением эпилепсии с прогредиентным течением и частыми припадками или противоэпилептической
терапии антиконвульсантами первой генерации. Эпилептические припадки могут появляться в структуре прогредиентного психического заболевания, например дезинтегративного психического расстройства.
Не менее 10% случаев эпилепсии приходится на детей с общими нарушениями развития. Распространенность аутизма в популяции составляет 3-4 на
10 тыс. населения. При этом у детей с общими нарушениями развития часто диагностируются синдромы Ландау-Клеффнера, Леннокса-Гасто, Веста, а на ЭЭГ регистрируют очаги эпилептической активности, коррелирующие с поведенческими и эмоционально-волевыми нарушениями. У детей до 3 лет при подозрении на формирование РСА нередко приходится проводить дифференциальную диагностику с эпилептическими энцефалопатиями.
Докладчик продемонстрировал данные, полученные сектором медико-социальной реабилитации детей и подростков с психическими и поведенческими расстройствами Украинского НИИ социальной, судебной психиатрии и наркологии и констатировал: «Монотерапия рисперидоном и ПЭП синдромов
Ландау-Клеффнера, Леннокса-Гасто и Веста с коморбидными расстройствами общего развития часто бывает недостаточно эффективной. Положительный эффект при синдроме Леннокса-Гасто значительно чаще отмечался при комбинации ламотриджина или топирамата с вальпроатами. У детей младше 2 лет с резидуальными явлениями гипоксически-ишемического поражения ЦНС и синдромом Веста назначение топирамата в ряде случаев приводило к увеличению
частоты припадков, усилению моторных и когнитивных нарушений. Терапия ламотриджином и вальпроатами переносилась лучше и способствовала психомоторному развитию ребенка».
Еще одним коморбидным эпилепсии синдромом, заслуживающим внимания, является гиперкинетический синдром. Актуальность расстройства обу-
словлена тем, что оно является самым частым психическим нарушением среди детей школьного возраста, характеризуется ранним началом (чаще до 7 лет), длительными и выраженными нарушениями психического развития с частым проявлением повышенной импульсивности, двигательной активности и дефицита внимания.
«В Украине распространены представления о том, что гиперактивность связана с органическим поражением головного мозга, – отметил И.А. Марценковский. – Коллеги, смею вас уверить, что это не так. Нет никакой связи между гиперактивностью и органическим поражением мозга. Даже такое выраженное резидуально-органическое поражение как детский церебральный паралич не предполагает обязательного наличия гиперактивности у ребенка. С другой стороны, гиперактивность, безусловно, связана с нарушением созревания или нейропсихологическим дефицитом заднелобных отделов мозга». Современные исследования свидетельствуют и о том, что состояния с дефицитом внимания и гиперактивностью могут быть связаны с мутацией
генов. Различиями в экспрессии одних и тех же генов обусловлен клинический полиморфизм при манифестации у разных детей таких вариантов коморбидных нарушений психической деятельности, как:
• гиперкинетическое расстройство и специфическое расстройство развития чтения;
• гиперкинетическое расстройство и расстройство развития экспрессивной речи;
• гиперкинетическое расстройство, расстройство развития рецептивной речи, РСА;
• гиперкинетическое расстройство и биполярное аффективное расстройство.
С учетом вышесказанного, можем предположить, что состояния с дефицитом внимания и гиперактивностью при эпилепсии не являются следствием органического поражения мозга. Эпилепсия и гиперактивность являются коморбидными расстройствами.
Необходимо отметить и тот факт, что некоторые ПЭП, в частности вызывающие седацию, могут вызывать усиление гиперактивности. К ухудшению психического состояния таких детей может приводить и применение нейролептиков. Последние широко используют для устранения двигательной расторможенности и коррекции нарушений поведения.
Интересным является тот факт, что у детей с установленным диагнозом гиперкинетического расстройства часто встречаются субклиническая эпилептическая активность, недиагностированные абсансы, парциальные припадки, ночные пароксизмальные состояния. Часть из них может быть клинически интерпретирована как недифференцированные эпилептические пароксизмы.
Докладчик привел собственные данные клинико-
динамического наблюдения 12 детей в возрасте 2,5-6 лет с РСА и гиперактивностью со стереотипными движениями, у которых на фоне приема солей вальпроевой
кислоты (депакина) отмечалось уменьшение гиперактивности, импульсивности, агрессии, улучшалась
концентрационная функция внимания, снижались эмоциональная лабильность и двигательная расторможенность. Таким образом, депакин продемонстрировал сравнимую с рисперидоном эффективность при лечении детей с РСА, двигательной расторможенностью и агрессией. Можно сделать предположение об идентичности механизмов эпилептогенеза и гиперактивности при РСА. По-видимому, гиперактивность при расстройствах общего развития у детей по своей клинической типологии близка к детской мании.
Расстройства настроения при эпилепсии часто включают в себя периоды депрессии, раздражительности, гипоманиакальные состояния, отчетливо выраженные мании, дисфории, ощущения надвигающейся и неотвратимой беды, связанные с вагоинсулярными пароксизмами.
Наиболее часто при эпилепсии наблюдается депрессия. Ее распространенность составляет 23-26%. Серьезность этого состояния обусловлена тем, что депрессия у таких больных имеет тенденцию к хронизации, склонна к рецидивам и сопровождается высоким суицидальным риском. Подтверждена связь депрессии с правополушарной локализацией эпилептического очага, высокой частотой приступов, длительностью болезни. Депрессия при эпилепсии демонстрирует аффинность к лечению ПЭП. Наиболее обоснованным при лечении депрессий у детей с эпилепсией видится применение ламотриджина и солей вальпроевой кислоты. В случае маниакальных или гипоманиакальных состояний предпочтение отдают солям вальпроевой кислоты.
Терапия депрессии при эпилепсии сопровождается целым рядом проблем. Так, антидепрессанты могут снижать судорожный порог, трициклические
антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина имеют высокий уровень связывания с белками и влияют на цитохромы печени, что приводит к усилению токсического эффекта антиконвульсантов, влияют на структуру ночного сна. Кроме того, депрессия сопровождается снижением нейротрансмиссии серотонина и норадреналина, что в свою очередь повышает судорожную готовность и усугубляет течение припадков.
Еще одно часто встречающееся при эпилепсии коморбидное расстройство – нарушения поведения. Согласно МКБ-10, поведенческие нарушения при эпилепсии включают в себя расстройства поведения, ограниченные семейным окружением, несоциализированные и социализированные расстройства поведения, опозиционно-вызывающие расстройства. Интересно, что при идиопатической эпилепсии распространенность нарушений поведения составляет 28,6%, в то время как при симптоматической эпилепсии этот показатель достигает 58,3%. Приведенные данные свидетельствуют о значительной роли органического поражения мозга в генезе поведенческих расстройств при эпилепсии. Известные сложности возникают при проведении дифференциальной диагностики между гиперкинетическим расстройством поведения, в основе которого лежит импульсивность, и органическим личностным расстройством.
Терапия поведенческих нарушений при эпилепсии имеет такие основные направления: индивидуальная и групповая психотерапия, психообразование, релаксационные техники, стресс-менеджмент, повышение самооценки, формирование защитных механизмов. Возможно применение психостимуляторов для устранения дефицита внимания. Говоря непосредственно о препаратах, используемых в терапии поведенческих нарушений, необходимо помнить, что использование антидепрессантов связано с риском усиления эпилептических приступов. При этом подобный риск значительный при применении бупропиона, средний – трициклических антидепрессантов и низкий – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. При нарушениях поведения у детей с эпилепсией показаны карбамазепин и соли вальпроевой кислоты. В данном контексте необходимо отметить, что вальпроаты (депакин) обладают очень широким спектром механизмов действия и наряду с влиянием на различные формы эпилептических приступов оказывают активное действие и на многие формы коморбидных психических расстройств.

Подготовила Мария Добрянская