скрыть меню
Разделы: Обзор

Возможности антидепрессивной терапии в XXI веке

Н.А. Марута, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков

Депрессия – одно из самых распространенных заболеваний человечества. В настоящее время ее распространенность в популяции оценивается от 3 до 6%. При этом около 1% депрессий ежегодно диагностируют первично. Риск заболевания в течение жизни составляет около 20% [14]. По данным ВОЗ и Национального института психического здоровья США (Depression Guideline Panel, 1993) до 25% женщин и 7-12% мужчин хотя бы раз в жизни перенесли выраженный депрессивный эпизод. У 70% больных регистрируют рецидивы заболевания. Смертность среди лиц с депрессией мало уступает смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: 15% больных депрессией совершают суицид. Депрессия наносит огромный материальный ущерб обществу в целом. В настоящее время она стоит на четвертом месте среди других заболеваний по тому бремени расходов, которое накладывает на общество. При этом большая часть материальных затрат связана с нетрудоспособностью больных и лишь 3% – с расходами на антидепрессанты, применяющимися в процессе терапии. По существующим прогнозам к 2020 г. депрессия займет второе место среди причин нетрудоспособности, уступая место лишь сердечно-сосудистым заболеваниям [33].

Депрессивные расстройства характеризуются высокими показателями нетрудоспособности и смертности, которые сопоставимы с таковыми при прогрессирующих, несовместимых с жизнью соматических заболеваниях, в то время как эта патология является рецидивирующим заболеванием с периодами четко очерченных ремиссией и последующим полным выздоровлением [2].

Несмотря на значительную роль психосоциальных факторов в инициации нейрохимического патогенетического каскада депрессий и терапевтическую эффективность психотерапевтических методик, основным методом терапии депрессий на современном этапе является лекарственная антидепрессивная терапия.

Расстройства депрессивного спектра, при лечении которых применяют антидепрессанты, включают в себя не только различные варианты эндогенной депрессии, но и ее стертые, атипичные формы, многочисленные маскированные и соматизированные депрессии, псевдодементные состояния позднего возраста, различные депрессивные и депрессивно-бредовые синдромы в рамках шизофрении и шизоаффективного психоза, периодические депрессии у больных алкоголизмом и другими формами зависимостей, а также широкий спектр депрессий невротического регистра. Отсутствие отчетливого депрессивного аффекта при всех этих состояниях всегда вносило определенные сложности в их диагностику и терапию. Однако именно эффективность антидепрессивной терапии, использованной в качестве инструмента анализа психопатологической структуры, позволила отнести их к расстройствам аффективного спектра.

Выраженные различия феноменологической структуры различных депрессий обусловливают необходимость дифференцированного подхода к терапии этих состояний, основанного на четких представлениях о фармакологическом профиле действия антидепрессантов. Вместе с тем, обилие современных антидепрессивных средств существенно затрудняют эту задачу.

Клинический анализ всего спектра антидепрессантов возможен лишь в тесной взаимосвязи с изучением патогенетических механизмов формирования депрессий. В то же время именно развитие научных знаний о патогенезе депрессий является основой синтеза новых поколений антидепрессантов. Поэтому эволюционный подход к анализу современных антидепрессантов является перспективным для изучения всех особенностей и направлений их практического использования.

Более 50 лет прошло с тех пор, как были разработаны и применены антидепрессанты первого поколения (трициклические антидепрессанты [ТЦА] и ингибиторы моноаминооксидазы [МАО]), которые положили начало активному противостоянию депрессии и явились предпосылкой для создания новых групп препаратов.

Восьмидесятые-девяностые годы прошлого столетия прошли под знаком активного внедрения в практику антидепрессантов второго поколения – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), позволивших обеспечить не только антидепрессивный эффект, но и хорошую переносимость терапии.

Последнее десятилетие можно охарактеризовать как период бурного прогресса в разработке антидепрессивных средств. В арсенале практических врачей появились новые группы препаратов, такие как ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина (ИОЗДН), блокирующие L2-рецепторы тетрациклические антидепрессанты (норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).

Инновационный подход к изучению патогенеза депрессий позволил синтезировать новый препарат агомелатин (агонист мелатониновых рецепторов и селективный антагонист серотонина), который представляет новейшее поколение антидепрессантов.

Эволюционный подход к анализу антидепрессантов позволяет оценить их преимущества и недостатки, реализовать дифференцированную терапию депрессий, основанную на знании глубинных механизмов ее формирования.

Трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминооксидазы

Появление ТЦА и ингибиторов МАО обусловлено развитием нейромедиаторной теории депрессий и механизмов синаптической нейропередачи.

Ингибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а ТЦА – их обратный захват пресинаптической мембраной. Механизм обратного захвата в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны. Итогом этого в обоих случаях является повышение содержания свободных нейромедиаторов в синаптической щели, вследствие чего продолжительность и интенсивность их возбуждающего воздействия на постсинаптическую мембрану повышается [2].

Мощное влияние ТЦА и ингибиторов МАО на мускариновые, a-адренергические, гистаминовые рецепторы определяет многочисленные побочные эффекты, часто ограничивающие возможность применения этих препаратов в режиме адекватных дозировок, особенно у амбулаторного контингента больных.

Использование субтерапевтических доз этих антидепрессантов ведет не только к затягиванию депрессивных состояний и ухудшению социальной адаптации пациента, но и значительно повышает риск формирования терапевтически резистентных депрессий. Кардиотоксичность ограничивает возможность длительного использования ТЦА и других гетероциклических антидепрессантов в качестве противорецидивной терапии. Значительное число противопоказаний и лекарственных взаимодействий этих препаратов не обеспечивает безопасности их применения у пациентов с сопутствующей соматической патологией [3].

Вместе с тем, появление данных групп препаратов положило начало дальнейшим исследованиям по совершенствованию антидепрессивных средств.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Представления о патогенезе депрессий опираются на концепцию о дисбалансе серотонин-норадренергической системы мозга, что привело к созданию препаратов со специфической фармакологической активностью.

Первыми среди этой группы препаратов были СИОЗС, основным механизмом действия которых является блокада серотониновой передачи (5-HT).

В настоящее время существует шесть представителей СИОЗС: циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин.

При сравнении эффективности СИОЗС и TЦA различий не выявлено (102 исследования, охвативших 10 706 пациентов). TЦA оказались более эффективны при госпитальном лечении. В тоже время СИОЗС лучше переносятся и имеют достоверно более низкий уровень прерывания терапии из-за побочных эффектов (Andersson I., 2000).

В обзоре Steffens et al. (1997) показано, что пациенты, принимающие TЦA, достоверно чаще, чем принимающие СИОЗС, прерывают терапию (30,9 и 24,7%) преимущественно за счет побочных эффектов (22,4 и 15,9%) и в слабой степени – из-за недостаточной эффективности TЦA (7,8 и 9,3%) [65].

При изучении эффективности СИОЗС выявлено наличие не только антидепрессивного, но и истинного анксиолитического эффекта, в отличие от ТЦА, у которых анксиолитический эффект обусловлен главным образом блокадой холинергических, гистаминергических и L1-адренергических рецепторов. Такие свойства позволяют использовать СИОЗС для лечения широкого спектра тревожно-фобических расстройств, а также различных коморбидных состояний [2].

Учитывая то, что СИОЗС не блокируют холинергичес-кие, гистаминергические и L1-адренергические рецепторы, побочные эффекты, характерные для TЦA, у них отсутствуют. Однако, благодаря серотонинергической стимуляции различных подтипов 5-НТ-рецепторов, типичные серотонинергические побочные эффекты могут появляться в виде: тошноты (5-HT3), рвоты (5-HT3), поноса (5-HT4), снижения аппетита (5-HT2), снижения веса (5-HT2), беспокойства и ажитации (5-HT2), увеличения тревоги, расстройств сна (5-HT2), сексуальной дисфункции (5-HT2) [17].

СИОЗС не имеют прямого кардиотоксического эффекта (в отличие от TЦA), что очень важно при передозировке в случае суицидальной попытки.

Отмена СИОЗС может обусловливать синдром отмены (головокружение, головная боль, тошнота, нарушение сна), не связанный с физической зависимостью и возникающий в течение двух дней после прекращения приема препарата [11].

Несмотря на схожий механизм действия всех шести представителей данной группы, между ними существуют различия, которые включают период полувыведения и интеракционный потенциал. Период полувыведения флуоксетина и его активных метаболитов составляет 330 часов, в то время как для других препаратов этой группы он колеблется от 15 до 30 часов [28]. Этот показатель особенно важен при переводе с одного антидепрессанта на другой или в случае выраженных побочных эффектов, когда необходимо экстренно прекратить прием препарата. С другой стороны, длительный период полувыведения может быть преимуществом, если нужно назначить дозу каждые 2-3 дня.

Следующие различия включают степень селективности препарата, то есть соотношение между ингибированием обратного захвата 5-НТ и норадреналина. Наиболее селективным является эсциталопрам, за ним следуют циталопрам, сертралин, флувоксамин, пароксетин и флуоксетин [48, 51].

СИОЗС могут ингибировать систему печеночных цитохромов Р450, обусловливая межлекарственное взаимодействие. Флуоксетин и пароксетин ингибируют СYР 2D6, кроме того, флуоксетин – 2С19, флувоксамин – СYР 1А2, 3А4 и 2С19. Сертралин, циталопрам и эсциталопрам в наименьшей степени участвуют в этих процессах [52].

Сравнение между собой СИОЗС показало высокий уровень побочных эффектов у флуоксетина (ажитация, снижение веса, дерматологические изменения). Отмечены случаи прерывания терапии из-за побочных эффектов при приеме флувоксамина и сертралина [17].

Обобщая представленные данные, следует отметить, что препараты группы СИОЗС по эффективности не отличаются от ТЦА. Вместе с тем, наряду с антидепрессивным они обладают истинным анксиолитическим эффектом, что расширяет спектр их действия (позволяет использовать при коморбидных депрессиях и тревожно-фобических расстройствах). Препараты данной группы используются для лечения депрессий в амбулаторных и стационарных условиях и обладают доказанной профилактической активностью (сертралин). Отличительной особенностью СИОЗС является их хорошая переносимость (редко встречающиеся серотонинергические побочные эффекты). Отрицательное свойство препаратов – наличие синдрома отмены.

Ингибиторы обратного захвата дофамина и норадреналина

В многочисленных преклинических исследованиях показано, что основной механизм действия бупропиона включает блокаду дофаминовой и норадреналиновой трансмиссии [19, 63]. Эти же исследования свидетельствуют от том, что препарат не ингибирует МАО и не взаимодействует с постсинаптическими рецепторами, включая гистаминовые, a- и b-адренергические, серотонинергические и ацетилхолиновые [19].

Бупропион не метаболизируется цитохромами СYР 2D6, однако один из метаболитов – гидроксибупропион – может их аккумулировать (при их низкой активности). Комбинация флуоксетина и бупропиона может обусловливать делирий и инсульт (механизм неясен). Карбамазепин инициирует метаболизм бупропиона [54]. Препарат превосходит по эффективности плацебо в отношении амбулаторных и стационарных пациентов с депрессией [19]. В единственном исследовании показаны возможности предотвращения рецидива депрессии в течение года [71].

У 5% пациентов, принимающих бупропион (доза 200 и 400 мг/сут), возникают такие побочные эффекты, как головная боль, сухость во рту, тошнота, бессонница, запоры и головокружение.

В сравнении с СИОЗС вызывает меньше сексуальных дисфункций [15, 69].

Дальнейшее расширение показаний к применению препарата связано с возможностями его использования при табачной зависимости, дефиците гиперактивности внимания и ожирении [19].

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты

Миртазапин – рацемическая смесь двух энантиомеров. S(+)-энантиомер является антагонистом 5-HT2- и L2-адренорецепторов, а R(+)-энантиомер – антагонистом 5-HT3-рецепторов [5]. Миртазапин обладает высоким аффинитетом к гистаминергическим H1-рецепторам и низким – к дофаминергическим. Также у препарата отмечается низкая антихолинергическая активность [5].

В клинических исследованиях эффективности в острой фазе депрессии миртазапин показывает более высокую эффективность в редукции депрессивных симптомов по сравнению с плацебо и аналогичную с такими антидепрессантами, как амитриптилин, тразодон, кломипрамин, доксепин, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, сертралин, венлафаксин [5].

Долгосрочные исследования (в течение двух лет) показали, что миртазапин также эффективен, как амитриптилин, циталопрам и пароксетин в лечении тяжелой депрессии [5, 25].

В ходе некоторых исследований установлено, что миртазапин более эффективен, чем другие антидепрессанты (флуоксетин, пароксетин, циталопрам), но это преимущество сохраняется лишь на определенный период [7, 34, 72].

Побочные эффекты миртазапина наблюдаются у 10-30% пациентов в виде прибавки в весе, сонливости (первую неделю лечения), общих и локальных отеков, головокружения, головной боли [38].

По сравнению с СИОЗС миртазапин вызывает немногочисленные сексуальные дисфункции [5].

При сравнении миртазапина, амитриптилина и плацебо при одинаковой эффективности показана лучшая переносимость миртазапина (за счет отсутствия антихолинергических и кардиальных побочных эффектов) [62].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Данная группа включает три препарата: венлафаксин, дулоксетин и милнаципран.

Венлафаксин – рацемическая смесь R(-)- и S-энантиомеров, оба из которых фармакологически активны. Фармакодинамика венлафаксина включает ингибирование 5-HT-трансмиссии, и особенно на высоких дозах – норадреналиновой трансмиссии. Никаких блокирующих эффектов по отношению к мускаринергическим, холинергическим, L1- и L2-норадренергическим, гистаминергическим рецепторам венлафаксин не оказывает. Период полураспада венлафаксина составляет 5 часов. Препарат в слабой степени ингибируется цитохромной системой СYР 2D6, поэтому может взаимодействовать с другими метаболитами [12, 20, 24].

Сравнение эффективности представителей СИОЗС (сертралин, эсциталопрам) и СИОЗСН (венлафаксин) показало их сопоставимую эффективность при большой депрессии [42, 60]. Данные метаанализа свидетельствуют о более высокой эффективности СИОЗСН по сравнению с СИОЗС, но преимущественно касаются флуоксетина. Критерии эффективности включают не только ответ на терапию, но и стойкость ремиссии [64].

По данным 33 рандомизированных исследований пациентов с большой депрессией уровень ремиссии под влиянием венлафаксина составляет 45%, СИОЗС – 35%, плацебо – 25% [68]. Наряду с этими, существуют данные, отвергающие различия эффективности этих двух групп препаратов [23].

При приеме высоких доз венлафаксина начало действия отмечается после 1-й недели приема, средних доз – после 2-й [55].

Под влиянием на соматизированные симптомы депрессии венлафаксин превосходит СИОЗС [18].

Профиль побочных эффектов отражает фармакологический механизм действия и включает серотонинергические (тошнота, рвота, сексуальная дисфункция) и норадренергические (сухость во рту, тахикардия, повышение АД) побочные эффекты [38]. Повышение АД при приеме венлафаксина является дозозависимым и отмечается у 3% больных.

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

К группе СИОЗН относят ребоксетин – высокоселективный препарат, обладающий маргинальным влиянием на обратный захват серотонина и слабым аффинитетом по отношению к мускариновым, гистаминергическим, L1-адренергическим и L2-дофаминергическим рецепторам [78]. Препарат быстро абсорбируется, период полувыведения составляет 13 часов. Ребоксетин метаболизируется системой цитохрома CYР 3А4 [21].

В рандомизированных исследованиях ребоксетин показывает эффективность при лечении депрессии в сравнении с существующими антидепрессантами [22, 41]. Препарат эффективен для кратко- и долгосрочного лечения.

Анализ 256 больных с большой депрессией показал, что эффективность ребоксетина сопоставима с эффективностью имипрамина [8]. Безопасность и переносимость препарата выше, чем ТЦА. Побочные эффекты включают тремор, беспокойство, расстройство сна, повышение потливости, запоры и сухость во рту [29].

Агонисты мелатонина и селективные антагонисты серотонина

Агомелатин (мелитор) является агонистом MT1- и MT2-мелатониновых рецепторов и антагонистом 5-HT2C-рецепторов и единственным представителем этого класса антидепрессантов. Препарат оказывает синергическое воздействие на эти 3 типа рецепторов, обеспечивая мультипликацию терапевтического эффекта. В преклинических исследованиях показана способность агомелатина повышать уровень норадреналина и дофамина во фронтальной коре головного мозга [39, 79].

Разработка препарата основана на концепции о роли циркадных ритмов в патогенезе депрессии, которая постулирует тесную связь между генетической предиспозицией, внешними факторами (в том числе стрессом), дисбалансом нейротрансмиттерной регуляции, нарушением циркадных ритмов и симптомами аффективных расстройств, прежде всего, депрессии. Фармакологические свойства агомелатина позволяют «разорвать» описанный выше порочный круг, нормализовать циркадно организованные функции (цикл сон-бодрствование, уровень кортизола, температуры тела) и купировать депрессивные проявления путем гармонизации аффективной сферы.

Антидепрессивные свойства и хороший профиль переносимости агомелатина продемонстрирован во многих клинических исследованиях. При этом препарат проявил сравнимый с СИОЗС и СИОЗСН, а иногда и превышающий их терапевтический антидепрессивный и антитревожный эффекты. Показана эффективность агомелатина в острой и поддерживающей фазе терапии депрессии, а также для профилактики обострений.

Большинство рандомизированных исследований по изучению эффективности данного препарата касались большой депрессии.

Доказана антидепрессивная эффективность агомелатина при краткосрочной терапии (6-8 недель) (Loo et al., 2002; Olie and Kasper, 2007; Kennedy and Emsley, 2006). Установлено, что препарат начинает действовать уже в первую неделю приема, при этом его эффективность (по шкале CGI-I) статистически достоверно превышает эффективность венлафаксина (Lemoine et al., 2007). В этом же исследовании показано, что уже в первую неделю приема агомелатина процент пациентов, ответивших на терапию, был достоверно выше и составил 19%, в то время как среди принимающих венлафаксин – 9%.

Особенностью «ранней терапевтической реакции» агомелатина является улучшение внимания, восприятия и дневной активности уже на первой неделе терапии.

По данным Kasper, Bayle (2007), агомелатин в дозе 25-50 мг по эффективности превосходит сертралин в дозе 50-100 мг при 6-недельном приеме.

Агомелатин (мелитор) характеризуется доказанной долгосрочной эффективностью. В 44-недельном исследовании пациентов с депрессией была показана способность препарата в 2 раза снижать риск развития обострений (Goodwin et al, 2007).

При сравнении долгосрочной эффективности венлафаксина и агомелатина достоверные преимущества последнего регистрировались уже на первой неделе, данное превосходство сохранялось в течение всего 6-месячного периода лечения.

Терапия агомелатином характеризуется высоким уровнем формирования ремиссии (73%) [30]. Терапев-тический эффект препарата включает не только собственно антидепрессивную активность, но и выраженное влияние на качество сна. Агомелатин устраняет расстройства сна при депрессиях, о чем свидетельствует укорочение периода засыпания и восстановление качества сна как субъективного (по данным опросников), так и объективного (по данным полисомнографии). По этим показателям препарат статистически достоверно превосходит венлафаксин.

Агомелатин обладает анксиолитическим эффектом (Loo et al., 2002; Kasper and Bayle, 2007).

В трех 6-недельных исследованиях выявлена высокая приверженность пациентов к терапии агомелатином (70,3; 73; 64,7%), которая превышает аналогичный показатель при приеме венлафаксина и сертралина (Lemoine et al., Kennedy et al., Kasper et al., 2006).

Агомелатин характеризуется прекрасным профилем безопасности и переносимости. Побочные эффекты в виде головокружения и назофарингитов встречаются у пациентов редко [30].

При изучении переносимости агомелатина выявлено, что препарат не оказывает влияние на лабораторные показатели, данные ЭКГ, не вызывает гормональных сдвигов, увеличение массы тела, седации и дневной сонливости [35, 36].

Проведенные исследования свидетельствуют об эффективности агомелатина у пожилых, женщин, пациентов с сопутствующей соматической патологией и избыточной массой тела.
Согласно результатам исследования «МЕТЕОР», проведенного в Украине и охватившего 831 пациента, агомелатин характеризуется быстрым наступлением терапевтического эффекта (начиная с 1-й недели), стойкой редукцией симптомов как при легкой, так и тяжелой депрессии (двукратное уменьшение по шкале CGI­S), отсутствием побочных эффектов, быстрым и стойким восстановлением качества жизни пациентов. Описанная позитивная динамика достигается при средней дозе 25 мг/сут, необходимость увеличения дозы до 50 мг/сут возникла лишь в 22,4% случаев [1].

Вышеизложенное свидетельствует о том, что агомелатин (мелитор) является препаратом первого выбора в терапии всех вариантов депрессивных расстройств, не имеет ограничений у пожилых и лиц с сопутствующей соматической патологией. Важной особенностью агомелатина является «раннее» наступление терапевтического эффекта, широкие возможности поддерживающей, антирецидивной терапии.

Прекрасный профиль безопасности и переносимости препарата является предпосылкой его широкого применения, как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Агомелатин является антидепрессантом нового поколения, фармакологический профиль которого позволяет сочетать преимущества предшествующих поколений антидепрессантов и минимизировать их недостатки.

Развивающиеся и новые фармакологические подходы к лечению депрессии

Современные подходы к совершенствованию антидепрессивной терапии включают дальнейшую разработку серотонинергических антидепрессантов (гепирон) [59], препаратов групп антагонистов рецепторов тахикинина (NK1) (Rupniak, 2002), антагонистов СRН1-рецепторов (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая регуляция) [80], нейроактивных стероидов (дегидроэпиандростерон) [56, 76, 77], ингибиторов синтеза стероидов (метирапон) [61], антагонистов глюкокортикоидных рецепторов (мифепристон) [47].

Представленные данные свидетельствуют о прогрессе антидепрессивной терапии, достигнутом в последнее десятилетие и продолжающимся в настоящее время. Успехи в области фармакотерапии депрессивных расстройств позволяют прогнозировать прогресс в области терапии и профилактики данной патологии.

Литература

1. Марута Н.А. Новые возможности терапии депрессивных расстройств // Здоров'я України. – 2008. – № 7/1. – С. 5.
2. Новые достижения в терапии психических заболеваний / Под ред. проф. С.Н. Мосолова. – М.: ЗАО «Издательство Бином», 2002. – 624 с.
3. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике: Руководство для врачей. – М.: Медицинское информационное агентство, 2007. – 256 с.
4. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability // J Affect Disord. – 2000. – Vol. 58. – P. 19-36.
5. Anttila S.A.K., Leinonen E.V.J. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine // CNS Drugs Rev. – 2001. – Vol. 3. – P. 249-264.
6. Behnke K., Jensen G.S., Graubaum H.J., Gruenwald J. Hypericum perforatum versus fluoxetine in the treatment of mild to moderate depression // Adv Ther. – 2002. – Vol. 19. – P. 43-52.
7. Benkert O., Szegedi A., Kohnen R. Mirtazapine compared with paroxetine in major depression // J Clin Psychiatry. – 2000. – Vol. 61. – P. 656-663.
8. Berzewski H., van M.M., Gagiano C.A. Efficacy and tolerability of reboxetine compared with imipramine in a double-blind study in patients suffering from major depressive off-sodes // Eur Neuropsychopharmacol. – 1997. – Vol. 7 (Suppl. 1). – P. 37-47.
9. Bitran D., Hilvers R.J., Kellogg C.K. Anxiolytic effects of 3a-hydroxy-5ot[P]-pregnan-20-one: endogenous metabolites of progesterone that are active at the GABAA receptor // Brain Res. – 1991. – Vol. 561. – P. 157-161.
10. Bjerkenstedt L., Edman G.V., Aiken R.G., Mannel M. Hypericum extract LI 160 and fluoxetine in mild to moderate depression: a randomized, placebo-controlled multi-center study in outpatients // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. – 2005. – Vol. 255. – P. 40-47.

Полный список литературы, включающий 80 пунктов, находится в редакции.

Обращайтесь по e-mail: pm@health-ua.com

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2008 Год

Содержание выпуска 5 (10), 2008

Содержание выпуска 4 (9), 2008

Содержание выпуска 3 (8), 2008

Содержание выпуска 2 (7), 2008

Содержание выпуска 1 (6), 2008

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 7 (118), 2020

  1. Герхард Дамманн, Вікторія Поліщук

  2. М. М. Орос, О. О. Орлицький, О. С. Вансович, С. Р. Козак, В. В. Білей

  3. С. Г. Бурчинський

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (117), 2020

  1. Ю.А. Бабкіна

  2. Д. А. Мангуби

  3. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. В. І. Коростій, І. Ю. Блажіна, В. М. Кобевка

  5. Т. О. Студеняк, М. М. Орос

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.