Праміпексол: препарат вибору в лікуванні хвороби Паркінсона

Хвороба Паркінсона (ХП) серед нейродегенеративних захворювань нервової системи за поширеністю посідає друге місце після хвороби Альцгеймера. Особи з ХП зазнають істотних страждань через її прояви [1, 2]. Здебільшого симптоми згаданого захворювання характеризуються поєднанням гіпокінезії з ригідністю, тремором спокою та поступальною нестійкістю, а також широким спектром немоторних ознак [3].

Доведено, що причина основних симптомів ХП — ​порушення та загибель нейронів, передусім у чорній субстанції головного мозку, які продукують нейромедіатор дофаміну [4]. Тому основним акцентом у лікуванні вказаної хвороби є збільшення рівня чи заміна дофаміну.

Між тим такі інтервенції вимагають ретельної точності та достовірності в доказах щодо дії тих чи інших медикаментозних засобів, адже через трансформацію клінічної картини ХП, різноманітність доступних видів її лікування та широкий діапазон поставлених цілей цей процес здебільшого стає досить складним. Допомога пацієнту із зазначеним захворюванням має включати не лише симптоматичну терапію, яка спрямована на зменшення основних ознак хвороби, а й нейропротективний ефект щодо запобігання прогресуючій дегенерації нейронів головного мозку, а також фізичну та соціально-психологічну реабілітацію.

В таблиці наведено перелік препаратів, які, згідно з даними найновіших досліджень та рекомендацій Канадського товариства хвороби Паркінсона, можуть бути застосовані в лікуванні вперше виявленої ХП [5].

Традиційно склалося, що препарат першої лінії терапії при ХП — ​це леводопа, яка є метаболічним попередником дофаміну. Незважаючи на те, що вказана речовина при тривалому застосуванні може призводити до моторних порушень і дискінезії, клініцисти найчастіше надавали перевагу саме їй. Залежно від місцевості в лікувальних тенденціях щодо застосування протипаркінсонічних засобів простежуються певні відмінності. Так, у 10-річному дослідженні оцінювали частоту їх призначень, лідерами серед яких стали леводопа та праміпексол [6]. Попри те, що агоністи дофаміну були відкриті наприкінці ще 90-х років, Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) погодила їх застосування при ХП лише 2002 року. В США поряд із леводопою 2007 року їх призначали 34 % хворих та 27 % — ​2012-го. Вважали, що зменшення частоти призначень агоністів дофаміну було пов’язане із публікаціями, які спростовували токсичну дію леводопи. Однак особам похилого віку агоністи дофаміну лікарі призначали стабільно часто, проте серед пацієнтів молодого віку найчастіше вдавалися до поліпрагмазії. У Європі картина застосування протипаркінсонічних препаратів за період 2003–2007 рр. варіюється залежно від країни [7]. Як свідчать дані, досить широко призначають агоністи дофамінових рецепторів, леводопу та інгібітори катехол-O-метилтрансферази (COMT). Зокрема, у Нідерландах агоністи дофамінових рецепторів використовували частіше, аніж леводопу. Є країни, де досить часто призначали антихолінергічні препарати, інгібітори МАО (моноаміноксидази), агоністи NMDA-рецепторів (N-метил-D-аспаргінової кислоти).

Хоча сьогодні леводопа — ​найпоширеніший препарат серед призначень лікарів, принаймні за останні роки значно збільшилася кількість застосувань агоністів дофамінових рецепторів, що, напевне, є тенденцією сучасності. Протягом останніх п’яти років у Європі вона зросла на 60 % [7].

Застосування праміпексолу

Праміпексол — ​один з основних препаратів із групи агоністів дофамінових рецепторів, який застосовують при симптоматичному лікуванні ХП. У численних дослідженнях з високим рівнем доказовості установлено його ефективність у терапії зазначеного захворювання. Важливою перевагою препарату є те, що при вживанні праміпексолу не виявлено тенденції щодо розвитку індукованих дискінезій, які загалом характерні при тривалому періоді ХП [8, 9].

Звичайна початкова доза праміпексолу гідрохлориду при пероральному введенні становить 125 мг тричі на день протягом першого тижня лікування (доза підвищується поступово). Протягом другого тижня дозу титрують до 250 мг тричі на день, протягом третього — ​500 мг тричі на день, після чого щоденна доза може бути підвищена до 750 мг з інтервалом за тиждень не вище 4,5 мг на добу [10, 11].

Праміпексол також можна призначати пацієнтам із синдромом неспокійних ніг, при скаргах на неприємні відчуття у нижніх кінцівках, які виникають у стані спокою і зменшуються під час руху. Початкова щоденна доза для лікування синдрому неспокійних ніг для вказаного препарату становить 125 мг на добу за 2–3 години перед сном із наступним збільшенням до 750 мг на добу [12].

Один із препаратів праміпексолу, який доступний сьогодні на фармацевтичному ринку України, зареєстрований під торговельною назвою Праміпекс (ТОВ «Фарма Старт», Україна).

Медичними показаннями для призначення праміпексолу є: лікування симптомів ідіопатичної ХП у дорослих до 70 років як монотерапї (без леводопи) або в комбінації з леводопою, коли її ефект знижується або стає нестійким і виникає коливання терапевтичного впливу (феномен «включення-виключення»), а також симптоматичне лікування ідіопатичного синдрому неспокійних ніг від помірного до тяжкого ступенів у дорослих пацієнтів у дозах не вище 0,75 мг [26].

До основних переваг препаратів групи агоністів дофаміну належать:

• стабільна стимуляція дофамінових рецепторів та триваліший період напіввиведення, порівняно з леводопою;
• менший ризик виникнення моторних флуктуацій і дискінезій;
• висока ефективність щодо тремору;
• відсутність конкуренції з харчовими амінокислотами, що дає змогу приймати препарати незалежно від вживання їжі;
• відсутність впливу подальшого метаболізму в ЦНС;
• антидепресивний ефект [9, 17, 27].

Механізм дії

Праміпексол, на відміну від леводопи, має патогенетичний механізм дії. Леводопа є препаратом, який в організмі людини трансформується у дофамін, що, своєю чергою, чинить вплив на дофамінові рецептори. Безпосередньо праміпексол впливає на дофамінові рецептори та має специфічну афінність до D3-рецепторів [13]. Період його напіврозпаду становить більш ніж 6 годин, тоді як у леводопи він значно коротший — ​менш ніж 2 години. Така різниця в часі суттєво позначається на клінічному ефекті лікування. Леводопу призначають із метою усунення симптоматичних ознак хвороби, але недовгий ефект та неселективна дія на D-рецептори, зокрема D1 та D2, при тривалому застосуванні призводить до виникнення рухових ускладнень у вигляді моторних флуктуацій та дискінезії [14, 15]. Натомість праміпексол меншою мірою зумовлює моторні прояви та може затримати чи навіть знизити ризик їх розвитку при застосуванні у вигляді монотерапії в ініціальному періоді захворювання [9, 17].

Серед науковців превалюють дві суперечливі точки зору щодо життєдіяльності нейронів при лікуванні леводопою та праміпексолом. Вважалося, що прийом леводопи може сприяти збільшенню ризику загибелі дофамінових нейронів шляхом підвищення вмісту продуктів обміну внаслідок окислювання, тоді як праміпексол чинить нейропротекторну дію. У лабораторному дослідженні на мишах, які отримували праміпексол, було відмічено значно більшу кількість збережених дофамінергічних нейронів у чорній субстанції, ніж у тих, які приймали леводопу [18]. З метою зіставлення ефективності обох препаратів щодо їхнього впливу на моторні порушення протягом трьох тижнів вводили леводопу/карбідопу в дозі 170/17 мг/кг/добу чи праміпексол 3,5 мг/кг/добу. Було відмічено значне покращення моторної функції та відсутність статистично достовірної відмінності між обома групами дослідження. Аналізуючи отримані дані щодо покращення моторної дисфункції, дослідники дійшли висновку, що ефективність при пероральному прийомі праміпексолу співставна з леводопою.

Крім того, у дослідженні на мишах було виявлено, що при затримці введення леводопи чи праміпексолу в разі початкових проявів ХП, простежувалися значні поведінкові, біохімічні та молекулярні зміни [28]. Тому початок лікування саме на ранніх стадіях захворювання є вкрай важливим чинником.

Вибір терапії хвороби Паркінсона

Відомо, що для леводопи протягом певного інтервалу часу характерним є зниження ефективності терапії із поступовим зменшенням тривалості дії кожної окремої її дози. Здебільшого вказані прояви виникають через гіперчутливість дофамінових рецепторів [20]. Поступове зниження ефекту пацієнт суб’єктивно сприймає як травматичну подію, що проявляється як відновленням знайомих йому симптомів (попри лікування), так і появою нових, які були раніше йому невідомі. Зрештою, у хворого формується враження неефективності, даремності терапевтичних заходів у поєднанні з відчуттями страху та безвихідності, що призводить до виникнення суттєвого дистресу організму.

Враховуючи зменшення відповіді організму на леводопу та появу дискінезій, перед початком лікування постає задача вибору найефективнішого препарату не лише щодо усунення симптомів захворювання, а й покращення прогностичної оцінки віддалених наслідків і формування перспективного плану терапевтичних інтервенцій.

Однією зі стратегій терапевтичних заходів, які мінімізують побічні ефекти та зумовлюють кращі результати відновлення стану пацієнта, є початкове симптоматичне лікування агоністами дофамінових рецепторів, такими як праміпексол, із наступним додаванням леводопи, на противагу застосування лише агоністів дофамінових рецепторів, які вже не в змозі забезпечити адекватний контроль над симптомами захворювання [21].

Так, ефективність і безпечність праміпексолу було підтверджено під час рандомізованих подвійних сліпих контрольованих плацебо дослідженнях [9, 17]. Мішенню його дії є легкі та помірні прояви ХП. Зрештою, праміпексол став препаратом вибору як засіб при монотерапії хворих у віці до 70 років [23–25].

Ригідність м’язів — ​ще один неприємний симптом для пацієнта з ХП, який проявляється скутістю та відчуттям стягування. М’язовий тонус, на відміну від пірамідного, характеризується в’язкістю, пластичністю і монотонністю, а також посилюється при кожному повторному пасивному русі в процесі перевірки (феномен «воскової ляльки») чи змінюється за типом «зубчастого колеса». Для ригідності, асоційованої з ХП, обов’язковою є поява асиметрії (гемітип розвитку), яка зберігається протягом усього періоду захворювання, навіть при вираженому його ступеню тяжкості. Тонус у кінцівках, який переважає над аксіальним напруженням, перевіряють у м’язах шиї пасивними рухами голови хворого в боки чи по колу [28]. Внаслідок оціпенілості м’язів пацієнт скаржиться на постійний дискомфорт і страждання.

В одному з досліджень щодо больових відчуттів при ХП було встановлено, що в 74,5 % хворих простежується хронічний м’язовий біль, який переважно локалізується у спині (71,4 %), суглобах (52,4 %), часто проявляється нападами (79 %), лише в 15,3 % хворих він має невропатичний характер [29]. Такі пацієнти проходять фізіотерапевтичні процедури (61,3 %), чи масаж (35,5 %), що може полегшити їх стан. Проте вони нерідко вдаються до прийому знеболювальних препаратів (54,4 %), що негативно позначається на їхньому здоров’ї [30].

Через підвищену ригідність м’язів часто біль асоціюється з появою депресивних симптомів, унаслідок чого значно погіршується якість життя таких хворих. У клінічному дослідженні ефективності праміпексолу щодо редукції больового синдрому, зумовленого підвищеним напруженням м’язів, виявлено значний ефект у 48,2 % хворих [31]. Тим самим було доведено, що праміпексол зменшує м’язовий біль, який викликаний ригідністю м’язів.

Згідно з рекомендаціями Американської медичної асоціації (AMA, 2017), враховуючи опубліковані дані досліджень за останні три роки, рекомендовано призначення комбінованої терапії у вигляді леводопи з агоністами дофамінових рецепторів, зокрема праміпексолом, з метою отримання синергічної дії обох препаратів та затримки розвитку дозозалежних несприятливих наслідків через їх прийом [22]. Завдячуючи такому ефекту праміпексолу, призначення леводопи можна відстрочити на деякий час [9, 31].

Оскільки праміпексол безпосередньо стимулює дофамінові рецептори з високою селективністю та специфічністю щодо допамінових D2-рецепторів та має переважну спорідненість із D3-рецепторами, то для нього характерна повна внутрішня активність і дія «в обхід» дегенеруючих нейронів чорної субстанції. У пацієнтів із тяжким та тривалим перебігом захворювання, які приймають леводопу, додавання праміпексолу може знизити ризик розвитку і вираженість моторних флуктуацій і дискінезій, а також зменшити дозу леводопи. У такий спосіб створюється можливість для зниження дози леводопи при комбінованому застосуванні вказаних засобів [9].

Депресія, тривога, апатія, розлади сну, порушення функції сечового міхура та інші немоторні симптоми — ​невід’ємні складові комплексу симптомів ХП [22]. Одним із важливих ефектів зазначеного препарату є виражена антидепресивна дія, яка реалізується шляхом впливу на D3-рецептори лімбічної системи [33].

У дослідженні антидепресивного та ангедонічного впливу праміпексолу взяли участь 657 хворих на ХП [33]. Було вивчено поширеність ангедонії, яка становила 45,7 % серед усіх досліджуваних пацієнтів, депресивні розлади відмічалися у 79,7 %. Депресія легкого ступеня була зафіксована у 47 %, середнього та тяжкого ступенів — ​у 22 % хворих. Наведені показники свідчать про важливість приділення нагальної уваги депресивним симптомам у клініці ХП.

Понад чверть пацієнтів із ХП стверджують, що значно більше, аніж коливання вираженості моторних порушень, їх турбують немоторні флуктуації, які проявляються трьома групами симптомів:

• вегетативні симптоми (тахікардія, серцебиття, задишка, дискомфорт у грудній клітині або черевній порожнині, потовиділення, порушення сечовипускання, відчуття жару або холоду);
• психічні прояви (тривога, депресія, дисфорія, занепокоєння, сплутаність свідомості, уповільнення мислення, апатія, психічні розлади, втома);
• сенсорні (парестезії, оніміння, біль) [34].

Таким чином, можемо визнати, що антидепресивний ефект праміпексолу відіграє помітну роль у житті осіб із ХП, оскільки здатний значно покращити його.

Висновки

Лікування хвороби Паркінсона, зважаючи на результати описаних досліджень, потребує не лише постійного контролю над моторними симптомами захворювання, а й мінімізації побічних ефектів від прийому медикаментозних засобів.

Як свідчить практика, протягом довгого часу ефективність леводопи залишилась безперечним фактом, проте наразі досить часто у пацієнтів, які його приймають, виникають побічні дії від препарату та знижується вираженість його дієвості [4, 35].

Сьогодні один із можливих методів лікуванням ХП — ​застосування агоністів дофаміну, таких як праміпексол. Він довів свою ефективність щодо покращення моторної функції та не викликає пізніх дискінезій, а також зменшує біль, зумовлену ригідністю м’язів. Вагомою перевагою вказаного препарату є його антидепресивний ефект, внаслідок якого у хворих відмічається покращення якості життя. При комбінованому лікуванні у вигляді поєднання праміпексолу із леводопою стає можливим зменшення дози та відстрочення призначення останнього.

Можна констатувати, що праміпексол — ​це препарат вибору в монотерапії при легких та помірних моторних проявах ХП, у разі тяжких — застосування в комбінації із леводопою. Прийом праміпексолу асоційований із поліпшенням рухової та повсякденної активності, зниженням основних проявів ХП, рівня тривоги та депресії, покращенням загального стану, що позитивно позначається на якості життя самого хворого, та осіб, які ним опікуються.

Підготувала Галина Смолій

Список літератури знаходиться в редакції.