Міорелаксанти у лікуванні неспецифічного болю у нижній частині спини

Біль у нижній частини спини (БНС) є одним із найбільш розповсюджених больових синдромів. У 58-84 % людей він з’являється один раз за життя, а у 11 % чоловіків і 16 % жінок він є хронічним. Після першого епізоду захворювання клінічно значущі симптоми зберігаються у понад 30% пацієнтів (Bern et al., 2017). Крім парацетамолу і нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у фармакотерапії БНС також широко використовують міорелаксанти.

Міорелаксанти – це препарати, які впливають на функцію скелетних м’язів і знижують м’язовий тонус. За механізмом дії вони поділяються на дві терапевтичні групи: нейром’язові блокатори і спазмолітики. Нейром’язові блокатори перешкоджають трансмісії в нейром’язовій пластинці і не впливають на активність центральної нервової системи (ЦНС). Їх часто застосовують під час хірургічних втручань та в інтенсивній терапії, щоб викликати тимчасовий медикаментозний параліч. Спазмолітики (міорелаксанти центральної дії) використовують для полегшення м’язово-скелетного болю та зменшення спастичності при різних неврологічних станах. Їх класифікують на бензодіазепінові (алпразолам, діазепам та ін.) і небензодіазепінові (циклобензапірен, каризопродол, хлорзоксазон, толперизон, тизанідин та ін.).

Навколо використання міорелаксантів при БНС тривалий час точаться дискусії, що пов’язано з їхніми побічними ефектами, серед яких: запаморочення, головний біль, порушення зору, нудота і блювання. Варто відзначити, що у національних і міжнародних керівництвах з ведення БНС теж існують розбіжності щодо визначення місця міорелаксантів у лікуванні вказаної патології. В одних керівництвах рекомендовано застосування міорелаксантів у монотерапії або в комбінації з НПЗП, а в інших – не рекомендовано (Koe et al., 2001; NICE, 2017).

Контраверсійною також є й роль м’язового спазму в патофізіології БНС. Загалом БНС розглядається як наслідок самоповторювального циклу болю і спазму. Деякі лікарі ставлять під сумнів цю модель і, відповідно, ефективність міорелаксантів (John, 1989). Інші ж вважають, що м’язовий спазм є захисною фізіологічною відповіддю, яку не слід пригнічувати (Littrell et al., 1993). Оскільки вказане явище внаслідок патологічного вогнища у попереково-крижовому відділі (у фасеточних суглобах, дисках, м’язах або зв’язках) іммобілізує спину, то може й сприяти процесу одужання.

Втім, згідно з результатами досліджень, 91% лікарів призначають пацієнтам з БНС саме міорелаксанти (Di Iorio et al., 2000). Крім того, за даними систематичного огляду і метааналізу (5 досліджень, n = 496), при гострому БНС міорелаксанти забезпечують клінічно значуще короткострокове полегшення болю (Haheed et al., 2017).

На фармацевтичному ринку Україні серед небензодіазепінових спазмолітиків, що використовуються для лікування БНС, представлені два препарати – тизанідин (Сирдалуд®) та толперизон.

Механізм дії тизанідину ґрунтується на стимуляції пресинаптичних α2-адренорецепторів у ЦНС. Препарат був апробований у 1980-х рр. У наш час він зареєстрований у понад 45 державах, зокрема в країнах Європейського Союзу, Великій Британії, США, Канаді під брендами Sirdalud та Zanaflex і застосовується для лікування болісного м’язового спазму й спастичності різної етіології.

За даними Kamen et al. (2008) та Ketenci et al., (2005) тизанідин продемонстрував високу ефективність в лікуванні пацієнтів з БНС. Застосування тизанідину потенціює ефект НПЗП і покращує їх переносимість з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) (Sirdcalud Ternilin Asia-Pacific Study group, 1998; Berry et al., 1988). У пацієнтів, які отримували комбінацію тизанідину 12 мг/добу та ібупрофену 1200 мг/добу, ефективність лікування була достовірно вищою. Частота гастроінтестинальних побічних ефектів, зокрема кровотеч, була значно нижчою в групі комбінованої терапії порівняно з групою монотерапії ібупрофеном (6 vs 20% відповідно; р = 0,002). За результатами дослідження A. Pareek et al. (2009), додавання тизанідину до ацеклофенаку не лише зменшує біль в спині, а й більшою мірою сприяє відновленню рухливості хребта порівняно з монотерапію ацеклофенаком.

У багатоцентровому проспективному подвійному сліпому контрольованому плацебо рандомізованому дослідженні взяли участь 405 пацієнтів з гострими локальними больовими синдромами і клінічно вираженими м’язовими спазмами. Сумарна частота побічних реакцій з боку ШКТ становила 12 % у пацієнтів, які отримували диклофенак (100 мг/добу) у комбінації з тизанідином (4 мг/добу), і 32 % у хворих, яким призначали лише диклофенак (p < 0,001). Також значно кращою була терапевтична ефективність і при монотерапії тизанідином (p < 0,05). Аналогічні дані були отримані в іншому дослідженні, в якому оцінювалися ефективність та переносимість тизанідину (4 мг/добу) в комбінації з диклофенаком у пацієнтів з БНС (Coward, 1994).

Ефективність і хороша переносимість тизанідину також підтверджені результатами багатоцентрового дослідження за участю 2251 особи з гострим болем, викликаним м’язовим спазмом в попереку, шиї або плечі (Hutchin et al., 1990). Переважна більшість пацієнтів (88 %) оцінили результат лікування як «хороший» або «дуже хороший». При цьому 90 % пацієнтів поставили такі ж оцінки й переносимості препарату. Отримані результати дозволили авторам рекомендувати тизанідин як препарат вибору серед міорелаксантів для лікування болю, пов’язаного з м’язовим спазмом. Відповідно до даних Кокранівського огляду (3 дослідження з високою методологічною якістю; n = 560), тизанідин в комбінації з аналгетиками ефективніше впливає на зменшення болю і м’язових спазмів, ніж аналгетики в монотерапії (Ginzburg, 2008).

Як препарат центральної дії тизанідин може викликати такі побічні ефекти: сонливість, підвищена втомлюваність, сухість у роті і тощо, але вони зазвичай слабо виражені і проходять самостійно. У багатьох пацієнтів з БНС порушується сон, тож сонливість як потенційний побічний ефект тизанідину можна використовувати в терапевтичних цілях, призначивши препарат на ніч для поліпшення сну пацієнта. Крім того, з огляду на те що ефект тизанідину є короткочасним, для збереження соціальної активності пацієнта тизанідин можна призначати лише на ніч або розподілити добову дозу препарату на другу половину дня; це дозволяє пацієнтам зберігати соціальну активність в першій половині дня (працювати, керувати автомобілем), а ввечері допомагає заснути, а також «переспати» інші можливі побічні ефекти. Загалом профіль побічних ефектів тизанідину є сприятливим, протягом десятиліть клінічного застосування не з’явилось жодних нових сигналів щодо безпеки.

Толперизон – похідне піперидину, міорелаксант центральної дії. Препарат був синтезований у 1956 р. і почав використовуватись у 1960-х рр. Точний механізм дії толперизину дотепер не встановлено. Найвиразнішим ефектом є пригнічення шляхів спинальних рефлексів.

Станом на 2011 р. препарати толперизону застосовувались у 10 країнах-членах ЄС (переважно країни Східної Європи) за широким спектром показань. 15 липня 2011 р. Німеччина на підставі параграфу 31 Директиви 2001/83/EC звернулась до Комітету з лікарських засобів для застосування у людей (CHMP) та до Європейського агентства з лікарських препаратів (ЕМА) з приводу численних повідомлень при реакції гіперчутливості. Після вказаного клопотання CHMP розпочав перевірку усіх наявних даних стосовно толперизону, зокрема результатів клінічних і спостережних досліджень.

З початку клінічного використання толперизону було проведено більше ніж 80 досліджень препарату. Зазначається, що дуже мала кількість цих досліджень виконувались відповідно до сучасних стандартів належної клінічної практики (GCP).

Щодо ефективності толперизону за раніше схваленими показаннями, CHMP дійшов таких висновків:

• Лікування патологічно підвищеного м’язового тонусу при органічних неврологічних захворюваннях. Це показання підтримувалось переважно результатами одного дослідження (Tamenova, 2005), в якому брали участь лише пацієнти з післяінсультною спастичністю.
• Лікування м’язового гіпертонусу і м’язових спазмів, асоційованих із локомоторними захворюваннями. З чотирьох досліджень, які були проведені вже після схвалення препарату для клінічного застосування, одне мало суттєві методологічні недоліки, а в інших трьох ефективність толперизону не була продемонстрована.
• Реабілітація після травматологічних і ортопедичних хірургічних втручань. Дані для цього показання були отримані лише з двох спостережних досліджень (n = 166). В обох випадках толперизон призначався дуже неоднорідній популяції та у складі комплексної програми реабілітації, що унеможливлювало відокремлення впливу препарату від ефектів інших втручань.
• Лікування облітеруючих судинних захворювань і синдромів, викликаних порушеною іннервацією судин. Інформація щодо цього показання є дуже обмеженою, жодне з проведених досліджень не відповідало стандартам GCP. У єдиному контрольованому дослідженні (пентоксифілін в якості контролю) взяли участь 70 пацієнтів, а препарати призначалась відкрито.
• Хвороба Літтла й інші енцефалопатії, які супроводжуються дистонією. Наявна дуже обмежена інформація. Всі дослідження були спостереженими і проводились на неоднорідних популяціях.
• Парентеральна лікарська форма. Дослідження, в яких вивчалась вказана форма толперизону, були переважно спостережними і продемонстрували незначні результати. Подвійні сліпі контрольовані плацебо дослідження, де застосовувалась парентеральна форма і які мали задовільну методологічну якість, вивчали толперизон за показаннями, відповідно до яких ефективність препарату не була доведена, за не схваленими показаннями або включали надто мало пацієнтів.

Безпеку толперизону оцінили на підставі всіх повідомлень про побічні ефекти та результатів клінічних досліджень.

За даними післямаркетингових спонтанних повідомлень, найчастішими побічними ефектами були гіперчутливість (6,3% всіх повідомлень), кропивниця (5,1%), свербіж (4,8%), задишка (4,2%), ангіоневротичний набряк (3%), висип (1,8%) і анафілактична реакція/анафілактичний шок (1,6% / 1,2%). Приблизно 10% всіх побічних ефектів було розцінено як такі, що загрожують життю, і в більшості таких випадків це були реакції гіперчутливості. Також було зафіксовано один фатальний випадок після суїцидального передозування толперизону з одночасним прийомом алкоголю.

У базі даних Vigiba ВООЗ знайшла 1714 випадків використання толперизону, в яких проявились 3354 побічних ефекти. Найбільша їхня кількість фіксувалась з боку шкіри і підшкірної клітковини (50,2 % всіх повідомлень), а також гастроінтестинальні розлади, загальні розлади і розлади у місці введення, респіраторні й середостінні розлади. Реакції гіперчутливості мали місце в 65,1% повідомлень.

Цікаво, що в клінічних дослідженнях спостерігалась зовсім інша картина щодо побічних ефектів. У п’яти контрольованих плацебо дослідженнях III фази (Pratzel, 1995; Truck, 2002; Truck, 2004; Hodinka, 2001; Pongratz, Tamenova, 1999-2001), в яких брали участь пацієнти з локомоторними і неврологічними розладами, дві третини всіх побічних ефектів (105 випадків у 479 пацієнтів) становили гастроінтестинальні й неврологічні порушення. Гіперчутливість спостерігалась лише у 4 пацієнтів (0,8 %).

У систематичний огляд літератури увійшли 111 публікацій (зокрема контрольовані і неконтрольовані спостережні дослідження, за виключенням спонтанних повідомлень), які містили дані щодо лікування толперизоном 12 008 пацієнтів та розвитку 1280 побічних реакцій. Найчастіше (81% повідомлень) спостерігались загальні розлади і розлади у місці введення (патологічна втомлюваність, астенія, печіння і почервоніння у місці ін’єкції), розлади нервової системи (запаморочення, сонливість, головний біль), гастроінтестинальні порушення, розлади з боку шкіри і підшкірної клітковини (гіпергідроз, шкірні реакції), м’язово-скелетні і сполучнотканинні розлади (міалгія). З гіперчутливістю можливий зв’язок мали лише 82 побічних реакцій з 1280.

Отже, спостерігається значна невідповідність профілів безпеки толперизону в клінічних дослідженнях і в спонтанних повідомленнях про побічні ефекти. В умовах реальної практики була зафіксована висока частота реакцій гіперчутливості, які складали більше половини всіх повідомлень. Гіперчутливість може бути тяжкою подією, зокрема реєструвались випадки анафілактичних реакцій і анафілактичного шоку.

Механізм гіперчутливості, пов’язаної з толперизоном, досі невідомий. Припускається, що метаболіти толперизону діють як гаптени і активують імунну систему шляхом ковалентної модифікації білків. Крім того, гіперчутливість може бути наслідком структурної подібності толперизону до місцевого анестетика лідокаїну.

На підставі даних щодо ефективності та безпечності толперизону CHMP дійшов висновок, що ризик чутливості є більш значним, ніж вважалось раніше, і, як наслідок, продемонстрована користь перевищує потенційний ризик лише для пероральної лікарської форми і за єдиним показанням – симптоматичне лікування післяінсультної спастичності у дорослих.

Відповідно до отриманих результатів й ухвалення рекомендацій до СHMP надійшли запити від двох виробників толперизону (Gedeon Richter і Nature Balance Lizenz GmbH) про повторну оцінку співвідношення «користь/ризик» толперизону і видаленого показання «лікування м’язового гіпертонусу і м’язових спазмів, асоційованих з локомоторними захворюваннями» (а саме до цієї категорії можна віднести БНС). Gedeon Richter навіть запропонував обмежити це показання до «короткострокового (до 7 днів) лікування м’язових спазмів у дорослих пацієнтів з гострим неспецифічним болем в нижній частині спини».

Після повторного аналізу даних, зокрема результатів нових досліджень, наданих виробниками, CHMP відхилив ці пропозиції і підтвердив свої попередні висновки. Отже, толперизон може застосовуватись лише в пероральній формі і лише для лікування післяінсультної спастичності у дорослих.

На завершення наведемо основні положення найсучасніших американських і європейських рекомендацій з ведення БНС в умовах первинної ланки медичної допомоги.

У рекомендаціях з ведення БНС і NICE (2017) зазначається, що фізичні вправи (розтягування, силові й аеробні навантаження, йога, гімнастика тайцзіцюань) показані всім пацієнтам з БНС як головний компонент неінвазивного лікування. Мануальна терапія і психологічні методи мають застосовуватись лише як доповнення до фізичних вправ. Акупунктура й електротерапія не рекомендовані.

В розділі «Фармакотерапія» наголошується, що «призначати слід лише рекомендовані препарати. «Рекомендованими» вважаються пероральні НПЗП і слабкі опіоїди (в монотерапії або в комбінації з парацетамолом; лише за неефективності або неможливості призначення НПЗП). Варто зазначити, що на сьогодні не рекомендується застосування парацетамолу у монотерапії БНС.

Клініко-практичне керівництво з неінвазивного лікування гострого, підгострого і хронічного БНС Американської колегії лікарів (ACP, 2017) містить три ключові рекомендації.

1. Враховуючи, що більшість пацієнтів з гострим або підгострим БНС з часом одужують незалежно від лікування, лікарям і пацієнтам слід надавати перевагу нефармакологічним методам – поверхневому прогріванню (докази середньої якості), масажу, акупунктурі або мануальній терапії (докази низької якості). Якщо виникає потреба у фармакологічному лікуванні, препаратами першої лінії є НПЗП і міорелаксанти (докази середньої якості) (сильна рекомендація).

2. У пацієнтів з хронічним БНС лікування слід починати з нефармакологічних методів – фізичних навантажень, мультидисциплінарної реабілітації, акупунктури, технік зменшення стресу (докази середньої якості), гімнастики тайцзіцюань, йоги, вправ на руховий контроль, прогресивної релаксації, електроміографії зі зворотним зв’язком, низькорівневої лазеротерапії, оперантної терапії, когнітивно-поведінкової терапії або мануальної терапії (докази низької якості) (сильна рекомендація).

2. У пацієнтів із хронічним БНС, у яких не отримано адекватної відповіді на нефармакологічну терапію, першою лінією лікування є НПЗП, другою лінією – трамадол або дулоксетин. Опіоїди можуть призначатись лише у разі неефективності цих препаратів і за умови, що очікувана користь переважає потенційні ризики (слабка рекомендація, помірна якість доказів).

Підготував Олександр Терещенко