Аналіз застосування протиепілептичних препаратів для лікування епілепсії в Харківській області за даними електронного регістру

Протягом тривалого часу в усьому світі здійснюється моніторинг застосування препаратів при лікуванні тих чи інших захворювань у людській популяції, зокрема і фармакотерапевтичний (Therapeutic drug monitoring) [1].

Насамперед результати зазначених досліджень дають змогу суттєво поліпшити ефективність розв’язання низки задач, таких як удосконалення лікування захворювань, наближення фактично проведених терапевтичних інтервенцій до сучасних стандартів медицини, планування закупівель ліків на рівні медичних закладів, аптечних мереж та держави. Також це є частиною постмаркетингових вивчень дієвості медичних препаратів та елементом фармакоекономічних досліджень. Особливого значення вказані заходи набувають саме у разі терапії хронічних персистуючих захворювань, які потребують тривалого, здебільшого пожиттєвого лікування, наприклад епілепсії.

Сучасні дані щодо фактичного фармакотерапевтичного лікування епілепсії серед населення України є вкрай фрагментарними та майже відсутні. Однією з перспективних можливостей задля їхнього отримання може стати регістр епілепсії, за допомогою якого нині досліджують низку клініко-параклінічних, соціальних та статистично-епідеміологічних аспектів зазначеної медичної проблеми. Із наявного у регістрі натепер континууму інформації вже можна проаналізувати відомості щодо фармакологічного лікування епілепсії.

На відміну від неперсоніфікованого узагальненого способу аналізу статистичної медичної інформації, який практикує наразі Міністерство охорони здоров’я України, персоніфікований анонімізований метод, навпаки, дає змогу здійснювати детальний аналіз. Зокрема, щодо відповідності терапевтичних призначень наявній симптоматиці, а також тяжкості стану хворого рівню соціальної підтримки, яку йому надають. Що ж стосується фармакотерапії, то за допомогою цього регістру можливо здійснювати постмаркетингові дослідження переносимості та ефективності протиепілептичних препаратів (ПЕП), а також простежити відповідність застосованих доз, поліпрагмазію, фармакоекономічні розрахунки та ін.

Фіксація нейрохірургічних інтервенцій надасть змогу визначити діапазон їхнього застосування під час лікування епілепсії у вітчизняній практиці та вирішити питання відокремлення нейрохірургічних втручань у разі вказаної хвороби від власне нейрохірургічного лікування, що нині застосовується недостатньо, до того ж статистично й достеменно обґрунтувати цю проблему.

Точне визначення поширеності епілепсії в досліджуваному регіоні з окресленням вікового спектра та клінічного профілю (з урахуванням форми захворювання та частоти епілептичних нападів), зробить можливим статистично обґрунтувати обсяги матеріального (фармакологічного, інструментального, апаратного) та штатного забезпечення допомоги таким хворим. Аналіз етіопатогенетичних форм епілепсії, типів та частоти нападів, статі та віку хворих, а також вікового періоду початку хвороби, електроенцефалографічних та нейровізуалізаційних даних сприятиме формуванню достеменної картини щодо епілепсії, яка вражає досліджувану популяцію на певній території, та створенню інформаційної моделі вказаної нозології.

На нашу думку, можна стверджувати, що натепер метод регістру є одним із найбільш точних статистично-епідеміологічних способів вивчення низки медичних станів, зокрема хронічних, інвалідизуючих та смертельно небезпечних. Його головна перевага — це персоніфікований характер отримання даних, що суттєво допомагає проведенню адекватних статистичних досліджень. Гнучкість ємності регістру дає змогу розв’язувати найрізноманітніший спектр наукових, фінансових, організаційних, аналітичних та прогностичних задач. Поточний характер збору відомостей максимально точно відстежує динаміку досліджуваних показників та зв’язок їхніх коливань із впливом різноманітних еколого-біологічних та соціальних чинників. Перспектива відкритого конфіденційного способу отримання даних безпосередньо від пацієнтів та їхніх родичів санкціонує надання відомостей про незареєстровані закладами охорони здоров’я випадки, обґрунтування необхідності та кількості створення установ анонімної допомоги.

Метою вказаного дослідження є вивчення за допомогою електронного регістру спектра ПЕП, що застосовують сьогодні та використовували у минулому для лікування хворих на епілепсію в Україні на прикладі контингенту Харківської області, а також проведення порівняльного аналізу динаміки призначень відповідно до світових рекомендацій медичної галузі.

Метод електронного регістру — це спосіб реєстрації за допомогою інтернет-сайта в електронній базі даних анонімно кожного окремого клінічного випадку на певній території. В цьому випадку йдеться про Харківський регіон. Так, у розробленому регістрі особа пацієнта анонімно ідентифікована за ініціалами та точною датою народження. При цьому зберігається її конфіденційність, а також усуваються чинники збігу зареєстрованої інформації.

Формалізовано, але достатньо детально відбувається реєстрація необхідних відомостей щодо клінічного випадку, а саме: клінічний та психіатричний діагноз, дата першого епілептичного нападу, його тип і частота, форма епілепсії, результати нейровізуалізаційного дослідження головного мозку, дані диспансеризації, обліку та страхового анамнезу (перебування на психіатричному чи неврологічному обліку, працевлаштування, наявність групи інвалідності). Зокрема, фіксують ПЕП, які пацієнт приймав у минулому та натепер, їхні добові дози, переносимість та ефективність. Насамперед увагу приділено нейрохірургічному лікуванню епілепсії, оскільки реєструють вид оперативного втручання у хворого. Дані електроенцефалографічного дослідження та нейровізуалізації зазначають у двох формах — власне висновок та формалізовано за рубриками «наявність вогнищевої патології», «епілептична активність» тощо.

Головними засадами вивчення медичних даних за допомогою методу регістру є саме фіксація якомога більшої (бажано всієї) кількості пацієнтів, уражених досліджуваним станом на певній території. Медична, а також соціодемографічна інформація у різноманітній формі (епікризи стаціонару, виписки амбулаторних карток, записи закладів ургентної допомоги, самозвіти хворих та родичів) уніфікується у певному єдиному вигляді, який відповідає задачам регістру, фіксується технічними засобами, а потім обробляється статистично та аналітично з формуванням висновків задля розширення наукових знань щодо досліджуваної проблеми, вивчення динаміки та особливостей ураження, прогнозування та планування адекватної допомоги. Отриману інформацію можливо та корисно співставити з даними загальної популяції (вік, стать, сімейний стан, кількість та стан здоров’я дітей, спадковість, освітній рівень, тривалість життя та ін.) та з тими, що отримані в інший спосіб, з інших регіонів, за інший час і подібне.

Було проаналізовано відомості щодо поточного лікування 784 пацієнтів з епілепсією та катамнестичні дані терапевтичних інтервенцій у минулому 928 хворих на епілепсію. Під «поточним лікуванням» ми розуміли терапію протягом останнього року; лікування у катамнезі — це всі його види, що були отримані пацієнтом за час хвороби. Таким чином, поточну документацію спостерігали у дещо меншої кількості хворих. Зокрема, до дослідження були включені пацієнти, які проживають у місті Харків та Харківській області, середній вік яких становив 44,3 року, серед них — 47,6 % чоловіки та 52,4 % жінки.

Оскільки основним показанням до диференційованого призначення ПЕП є власне тип епілептичного нападу, то далі ми наведемо саме ці дані. Спектр типів указаних нападів, на які страждали досліджувані хворі, зображено на рисунку 1. Він повністю відповідає сучасним уявленням про їхню систематизацію. Як видно з рисунка, у хворих спостерігається доволі повний спектр нападів, натомість некваліфікованими серед них є лише 1 %. Як і в більшості досліджень, серед дорослих хворих на епілепсію превалюють вторинно-генералізовані напади. Так, другими за частотою є первинно-генералізовані, на третій позиції – різноманітні парціальні напади. Завеликою для дорослого контингенту хворих у досліджуваній популяції є поширеність абсансів — 11 %. Препаратами першої лінії терапії для вторинно-генералізованих нападів, які зустрічаються серед досліджуваного контингенту хворих найчастіше (51 %), згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги епілепсії у дорослих, є вальпроєва кислота, ламотриджин, карбамазепін, окскарбазепін, леветирацетам та топірамат. Препаратами першої лінії терапії для первинно-генералізованих нападів, що знаходяться на другій позиції за частотою призначення (23 %), є вальпроати та ламотриджин [2]. Засоби другої лінії вибору (після вальпроатів та ламотриджину) за згаданих нападів значною мірою збігаються з рештою препаратів першої лінії (карбамазепін, окскарбазепін, леветирацетам та топірамат), за винятком фенобарбіталу, рекомендованого як препарат другої лінії лише для первинно-генералізованих епілептичних приступів [2].

Отже, при співставленні частоти нападів різних типів та рекомендацій щодо їх лікування можна зробити попередній прогноз про значно частіше застосування вальпроатів та ламотриджину, що може бути зумовлено також суттєвою кількістю абсансів. Після них за частотою призначень мають бути карбамазепін, окскарбазепін, леветирацетам та топірамат.

Леветирацетам — ​сучасний протиепілептичний препарат, що відрізняється від інших протиепілептичних засобів як хімічною структурою, так і унікальним механізмом дії (чинить вплив на транспортний білок синаптичних везикул SV2A). Вказаний препарат був синтезований наприкінці ХХ століття під час досліджень з удосконалення пірацетаму і зареєстрований у США 1999 року як додатковий засіб для лікування фокальних (парціальних) нападів.

Його протиепілептичний ефект зумовлений дією на три класичні шляхи: стимуляція натрієвих каналів, активація низьковольтажних (T-типу) кальцієвих каналів та безпосередній вплив на γ-аміномасляну кислоту (ГАМК).

За результатами клінічних досліджень було встановлено, що леветирацетам добре переноситься і має сприятливий фармакокінетичний профіль, що включає

• відсутність печінкового метаболізму, препарат не має фармакокінетичної взаємодії з іншими протиепілептичними засобами;
• пригнічує спалахи епілептиформної активності, не впливаючи на нормальну нейрональну збудливість та не змінює нормальну нейротрансміссію;
• біодоступність препарату сягає 95 %, при цьому зв’язування з білками плазми до 10 %;
• прийом дози двічі на день.

Враховуючи унікальний механізм дії та сприятливий фармакокінетичний профіль, леветирацетам має широкий спектр дії. Сьогодні вказаний препарат схвалений як монотерапія при епілепсії з парціальними нападами, а також у вигляді додаткової терапії — ​при парціальних, міоклонічних, тоніко-клонічних та недиференційованих нападах.

Паперові та електронні реєстраційні форми в регістрі враховують призначення всього спектра ПЕП, прийнятого Міжнародною протиепілептичною лігою (ILAE). Однак протягом останніх років в Україні не подовжено реєстрацію жодного з препаратів етосуксиміду. На рисунку 2 наведено дані лікування епілепсії натепер у 784 хворих. Як бачимо, що найчастіше застосовували карбамазепін (45 %), після нього — солі вальпроєвої кислоти (15 %). Але якщо об’єднати показники двох ПЕП групи барбітуратів — бензобарбітал (15 %) та фенобарбітал (6 %), то призначення препаратів згаданої групи виходить на друге місце після карбамазепіну. На жаль, вкрай низькою є частота призначень сучасних ПЕП — леветирацетаму, окскарбазепіну, габапентину та прегабаліну. Так, останній не було призначено наразі жодному хворому із 784 осіб. Їхнє сумарне призначення становить не більш ніж 4 % від усієї кількості ПЕП, що є, звичайно, недостатнім.

Анамнестичні дані щодо призначення ПЕП досліджуваному контингенту (загалом 928 осіб) зображено на рисунку 3. Превалює призначення карбамазепіну (33 %), але ще більшою є частка застосування барбітуратів (36 %), і невеликий відсоток солей вальпроєвої кислоти (10 %). Ще рідше призначались нові ПЕП (леветирацетам, окскарбазепін, габапентин, прегабалін) — менше 3,4 %.

Отримані відомості дають змогу окреслити тенденції щодо динаміки лікування епілепсій на досліджуваному контингенті хворих та певною мірою екстрапольовані на нинішній процес лікування епілепсій в Україні.

Зміни у частоті призначень тих чи інших ПЕП схематично представлено у таблиці, де червоними стрілками відмічені очевидні відмінності щодо частоти призначень у минулому та на сьогодні: збільшення кількості призначень у випадку вальпроатів та топірамату, а зменшення — фенітоїну.

Низка приблизних тенденцій (зниження частоти призначень барбітуратів та збільшення ламотриджину, леветирацетаму, окскарбазепіну та габапентину) не є статистично достовірною. Але їх однозначність та односпрямованість дає змогу зробити висновок щодо їх високої вірогідності загалом, особливо спираючись на те, що анамнестичні та поточні дані отримані у тих самих пацієнтів.

З огляду на сучасні світові рекомендації лікування епілепсії можна стверджувати про позитивні тенденції у практичному вітчизняному підході (на моделі Харківської області). Підсумовуючи, ми дійшли таких висновків:

• Спостерігається збільшення призначень вальпроатів та нових ПЕП: у достатній кількості топірамату, та у недостатній — леветирацетаму, окскарбазепіну, габапентину та прегабаліну.
• Частка застосування ламотриджину збільшується, що є сприятливим чинником, але місце вказаного препарату серед інших ПЕП, враховуючи спектр типів нападів та сучасні рекомендації, не відповідає запитам сьогодення (все ще рідше за очікування).
• Поступове зменшення частоти призначень барбітуратів є слушним кроком.
• Зберігається частота призначень клоназепаму, що є дещо тривожною ознакою, адже він належить до групи наркотичних ПЕП.
• На жаль, в Україні не зареєстровано цілу низку ПЕП, а деякі з них навіть не пройшли перереєстрацію. Приміром етосуксимід, який нині рекомендований пацієнтам із високою частотою абсансів.
• Левова частка хворих на епілепсію отримує недостатньо диференційоване лікування карбамазепіном, і ця тенденція, до речі, збільшується (від 33 % — у минулому до 45 % — сьогодні), що є незрозумілим з огляду на прогноз застосування ПЕП та спектр нападів. Так, орієнтовну частоту призначень карбамазепіну ми оцінюємо не більш ніж 25 %.

Література

1. International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology [Electronic resource]. — Regime on access : https://www.iatdmct.org.
   
2. Наказ МОЗ України від 17.04.2014 № 276 «Уніфікований клінічний протокол первинної, екстреної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги епілепсії у дорослих» [Електронний ресурс]. — Режим доступу : http://moz.gov.ua/docfiles/dod276_ukp_2014.pdf.