Застосування тизанідину в лікуванні болю, спазму та спастичності

Болісний м’язовий спазм — тонічне напруження ­м’язів, яке виникає у відповідь на больове подразнення. Кожне локальне больове подразнення ­зумовлює спінальний сенсомоторний рефлекс у відпо­відному сегменті спинного мозку, що, своєю чергою, призводить до спазму м’язів, які іннервуються цими нейронами. Фізіологічна обґрунтованість напруги м’язів, що спричинена будь-яким болем, полягає в іммобілізації ураженої ділянки тіла, створенні м’язового корсету. М’язовий спазм призводить до посилення стимуляції больових рецепторів, унаслідок чого виникає самовідтворювальний механізм «біль — м’язовий спазм – посилений біль – хворобливий м’язовий спазм». Розірвати це хибне коло можливо за допомогою релаксантів скелетних м’язів (міо­релаксантів), серед яких виразним представником є тизанідин. Його також застосовують для зменшення спастич­ності при невро­логічних захворюваннях.

Один із препаратів тизанідину, який є сьогодні на фарма­цевтичному ринку України, має торговельну назву Сирдалуд^® (Новартіс Фарма АГ).

Фармакокінетика

При пероральному прийомі тизанідин швидко всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в плазмі крові приблизно через годину після застосування. ­Середня абсолют­на біодоступність становить 34 %, серед­ній об’єм розподілу в рівноважному стані після внутріш­ньо­­венного введення — 2,6 л/кг, зв’язування з білками плазми — 30 %. Низька варіабельність фармакокінетичних параметрів (Сmax та AUC) полегшує достовірну оцінку плазмових рівнів тизанідину після перорального використання. В осіб із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 25 мл/хв) середнє значення максимальної концентрації в плазмі крові вдвічі перевищувало цей показник, порівняно зі здоровими добровольцями, а кінцевий період напіввиведення подовжувався до 14 годин, через що площа під кривою «кон­центрація–час» (АUС) збіль­шувалася приблизно в 6 разів.

Механізм дії

Тизанідин належить до міорелаксантів центральної дії (α2-адренергічних агоністів) і реалізує свій ефект на спінальному і супраспінальному рівнях. Стимулюючи пресинаптичні α2-рецептори, він пригнічує вивільнення збуд­жуючих аміно­кислот, які стимулюють рецептори N-метил-D-аспартату (NMDA).

Це ослаблює полісинаптичні рефлекси спинного мозку, які відповідають за гіпер­тонус м’язів, і позначається на передаванні збудження через них, що знижує підвищений тонус згинальної та розгинальної мускулатури та зменшує болючі м’язові спазми. Крім міорелаксуючих властивостей, тизанідину притаманний центральний знеболю­вальний ефект (завдяки зниженню вивільнення збуджувальних нейромедіа­торів у головному мозку на рівні locus ceruleus). Установлено, що вказаний препарат може реалізовувати цей ефект через зменшення цент­ральної сенситизації.

До того ж є припущення щодо опосередкованої дії тизанідину, яка позначається на спастичності шляхом гальмування полісинаптичних рефлексів на рівні спинного мозку через пригнічення вивільнення збуджувальних амінокислот і активацію гліцину — головного спінального медіатора, що також знижує рівень збудливості спінальних інтернейронів.

Застосування в монотерапії

В разі виникнення легких больових синдромів призначення тизанідину можна обмежити прийомом препарату на ніч у дозі 2–4 мг до припинення болю (зазвичай 5–7 днів). При помірно виражених больових ознаках перший прийом краще також здійснювати на ніч у такому самому дозуванні, поступово підвищуючи до 6–8 мг/добу (у важких випадках можна додати ще 2–4 мг тизанідину). Діа­пазон ефективного добового дозування препарату при больових синдромах становить від 2 до12 мг (оптимальна доза 6–8 мг/добу). Як правило, позитивний ефект спостерігається вже на 3-й день терапії. Зазвичай при хронічних больових синдромах проводять курс триваліс­тю 2–4 тижні, регулюючи при цьому термін лікування і дозування препарату залежно від його ефективності та переносимості.

Скажімо, при слабкому або помірному болю через м’язовий спазм (гострий біль у шиї або попереку) може бути достатньо призначення тизанідину у вигляді монотерапії, ефективність якої підтверджена в багатьох дослідженнях. Так, у багатоцентровому дослідженні за участю 2251 пацієнта з гострим болем, зумовленим м’язовим спазмом у попереку, шиї або плечі, 88 % оцінили результат лікування як «хороший» або «дуже хороший». В огляді зазначено відмінну переносимість препарату (90 % вважали її як «доб­ру» або «дуже добру»). Наведені дані дають змогу авторам рекомендувати тизанідин як препарат вибору серед міорелаксантів для лікування болю, спричиненого м’язовим спазмом.

При деяких цефалгіях вагому роль у формуванні та підтриманні головного болю відіграє спазм перикраніальних м’язів. Результати проведених досліджень продемонстрували ефективність тизанідину в лікуванні головного болю напруги та інших цефалгій. Дані подвійного сліпого контрольованого плацебо дослідження засвідчили, що тизанідин у дозуванні 6–18 мг/добу протягом 6 тижнів достовірно знижував інтенсивність хронічного головного болю напруги. В інших дослідженнях нижчі дози цього препарату (4–6 мг/добу) так само зменшували інтенсивність, частоту та тривалість головного болю напруги в 66–75 % піддослідних.

У великій кількості клінічних контрольованих плацебо досліджень підтверджено антиспастичну ефективність тизанідину при розсіяному склерозі, спінальній патології, а також спастичній геміплегії, що розвилася через ін­сульт або черепно-мозкову травму. Тизанідин при хронічній спастичності спінального та церебрального ґенезу знижує опір пасивним рухам, зменшує спазми і клонічні судоми, підвищує силу довільних скорочень скелетних м’язів.

Комбінована терапія

Для посилення терапевтичного ефекту при більш вираженому болю або запальних змінах, що його зумовлюють, доцільним є комбіноване застосування тизанідину та нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Згідно з даними Кокранівського огляду (три дослідження з високою методологічною якістю; n = 560), тизанідин у поєднанні з аналгетиками чинить ефективний вплив на зменшення болю і м’язових спазмів, аніж аналгетики в монотерапії. Результати дослідження вказують на те, що тизанідин потен­ціює дію НПЗП. Йому характерний гастро­протекторний ефект, який пов’язують із адренергічною активністю і спазмолітичною дієвістю тизанідину. В такий спосіб він зменшує базальну та індуковану секрецію кислоти в шлунку, усуває дисбаланс глікопротеїнів у слизовій оболонці шлунка та в шлунковому секреті.

При застосуванні тизанідину в експериментальних ­дослідженнях зафіксовано значне зниження ульцерогенного ефекту ацетилсаліцилової кислоти, індометацину, мелоксикаму, німесуліду та напроксену. Гастропротекторну активність вказаного засобу було доведено під час клінічних досліджень. У пацієнтів, які приймали комбінацію ібупрофену і тизанідину, частота шлунково-кишкових побічних ефектів, включаючи кровотечі, спостерігалася достовірно нижчою, аніж у хворих, які от­римували ібупрофен і плацебо (p = 0,002). Аналогічні результати одержали під час порівняння дії комбінації диклофенаку та тизанідину з диклофенаком і плацебо в багатоцент­ровому (12 центрів) проспективному подвійному слі­пому рандомізованому контрольованому плацебо клі­нічному дослід­женні. Гастропатію серед 405 учасників зареєстровано у 12 %, що проходили комбіновану тера­пію диклофенаку і тизанідину, порівняно з 32 % пацієнтів, які ­застосовували диклофенак у поєднанні з плацебо (p < 0,001). Частота позитивних результатів аналізу випорожнень на приховану кров становила в основній групі 5 %, проти 11 % — у конт­рольній. Доречно зазначити, що в цьому разі не було потреби передчасно від­міняти лікування, і в жодного хворого не виникло серйозних небажаних явищ.

Зокрема, гастропротекторна дія тизанідину має особли­ве значення для пацієнтів із хронічними больовими синдромами, оскільки вони змушені приймати НПЗП протягом тривалого періоду (наприклад, при ревматологічних захворюваннях), що час­то призводить до розвитку ерозивного гастриту, виразок шлунка і дванадцятипалої кишки.

Під час лікування хронічних больових синдромів ­зде­­більшого використовують антиконвульсанти, анти­депресанти, тому треба обов’язково враховувати те, як взаємодіє тизанідин зі згаданими препаратами. Наразі є результати робіт, які засвідчили, що тизанідин посилює дію трициклічних анти­депресантів (амітриптиліну).

Доцільно пам’ятати, що тизанідин не можна поєднувати з флувоксаміном — антидепресантом із групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну. Оскільки одночасний прийом тизанідину та флувоскаміну може призвес­ти до різкого зниження артеріального тиску та зумовити ускладнення з боку цент­ральної нервової системи.

Безпека

Як препарат центральної дії тизанідин може викликати такі побічні ефекти, як сонливість, підвищену втомлюваність, сухість у роті та ін. Але вони зазвичай слабко виражені та минають самі собою. У багатьох пацієнтів, які потерпають від болю і спазм, порушується сон, тож сонливість як потенційний побічний ефект тизанідину можна використовувати в терапевтичних цілях, призначаючи препарат на ніч для поліпшення сну.

З огляду на те, що ефект тизанідину є короткочасним, то для збереження соціальної активності пацієнта вказаний засіб можна рекомендувати лише на ніч або розподілити його добову дозу на другу половину дня. Така тактика дає змогу пацієнтам зберігати соціальну активність у першій половині дня (працювати, керувати автомобілем і т. д.), а ввечері допомагає заснути, до того ж не відчуваючи уві сні інших можливих побічних ефектів. Профіль побічних явищ тизанідину загалом сприятливий, адже протягом десятиліть клінічного застосування не з’явилось жодних нових сигналів щодо його безпеки.

Рекомендації щодо практичного застосування

Для підвищення ефективності лікування тизанідином потрібно дотримуватись таких рекомендацій:

1) підбір дози препарату має бути індивідуальним для контро­лю седативного ефекту та артеріального тиску;

2) седативний ефект засобу можна використовувати в терапевтичних цілях (важливо для пацієнтів, які відчувають порушення сну на тлі болю);

3) максимального терапевтичного впливу досягають при одночасному прийомі тизанідину з НПЗП через посилення дії останніх та можливості зниження їхньої дози (зменшення фармакологічного навантаження і ятрогенії), а також гастропротекторного ефекту тизанідину.

Висновки

Зважаючи на високу ефективність і сприятливий профіль безпеки тизанідину, його можна рекомендувати як препарат вибору для лікування спастичності, гострого та підгост­рого міофасціального болю в монотерапії, а також як важливий компонент комбінованої терапії хронічного міофасціального синдрому в поєднанні з НПЗП та іншими медикаментами.

Підготував Олексій Терещенко