Новое в эпилептологии

В.И. Харитонов   В.И. Харитонов

Рубрику ведет Владимир Игоревич Харитонов – заведующий детским отделением ТМО «ПСИХИАТРИЯ» в городе Киеве, действительный член Европейской академии эпилептологии (EUREPA) и Международной ассоциации детских неврологов (ICNA) Адрес для корреспонденции: vkharytonov69@gmail.com

Уважаемые коллеги, продолжаем обзор статьи P. Jiruska et al. «Update on the mechanisms and roles of high-frequency oscillations in seizures and epileptic disorders», которая была опубликована в журнале Epilepsia (2017;58(8):1330–1339).

Высокочастотная гамма-активность возникает спустя несколько секунд после начала эпилептического припадка и сохраняется на всем его протяжении. Таким образом, вследствие наложения высокочастотной гамма-активности отражается синхронная активность постсинаптических токов, генерированная пароксизмальным деполяризационным сдвигом на мембране интенсивно вспыхивающих основных клеток. В окружающей полутени разряды пирамидных клеток недостаточно синхронизованы для того, чтобы порождать высокочастотную гамма-­активность, что приводит к отсутствию активнос­ти в указанной области. Устойчивая высокочастотная гамма-активность на ЭЭГ указывает на локализацию иктального ядра, а в послеоперационном периоде является эффективным методом оценки исхода хирургического лечения. Недавно было исследовано взаимо­отношение между осцилляциями высокой частоты (ОВЧ) и сдвигом прямых токов (ПТ) во время начала припадков у пациентов с имплантированными электродами. Результаты этого исследование показали, что начало припадка сопровождалось негативным сдвигом ПТ и сов­падало по локализации с ОВЧ (как в виде «волнистости», так и в виде «быст­рой волнистости»). Оба электро­графических феномена были пространственно более ограничены в сравнении с общепринятыми методами определения зоны начала припадка.

Первое исследование ОВЧ проведено на моделях развития эпилепсии у крыс с внутригиппокомпальным введением каиновой кислоты. В указанном случае запись при помощи микроэлектродов показала появление «волнистости» и «быст­рой волнистости» в зубчатой извилине после введения указанного вещества. Кроме того, раннее появление ОВЧ после эпилептического статуса коррелировало с коротким латентным периодом и ранним появлением спонтанных судорог, а также высокой частотой эпилептических приступов. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что нейрональные расстройства связаны с патологическими ОВЧ, которые играют важную роль в эпилептогенезе. Однако исследований по оценке прогностических возможностей ОВЧ проведено не так много. Подтверждение аналогичной ценности у людей может существенно влиять на клинический подход у пациентов с высоким риском развития эпилепсии после перенесенной черепно-­мозговой травмы, инсульта, либо других ­повреждений.

На животной модели височной эпилепсии (после появления спровоцированного пилокарпином эпилептического статуса) было выявлено изменение в появлении межприступных спаек и ОВЧ в зоне между гиппокампом и энторинальной корой. В данном исследовании установлено, что быстрая «волнис­тость», возни­кающая вне спаек, имела более высокую частоту в энто­ринальной коре, чем в гиппокампе в латентный период, в то время как при приступе наблю­дается обратная картина. Эта трансформация может отражать динамическую активность и прогрессирующую патологическую реорганизацию лимбических нейрональных сетей во время эпилептогенеза. Ввиду этого ОВЧ могут быть использованы в качестве маркера активности заболевания. Данные экспериментальных и клинических исследований показали, что частота возникновения ОВЧ коррелирует с частотой припадков, и назначение либо отмена антиконвульсантов может повлиять на возникновение припадков и частоту осцилляций. На современном этапе определяется роль долговременных динамических изменений ОВЧ и их перспективность в прогнозировании активности эпилепсии как скринингового метода диагнос­тики. В дальнейшем также необходимо оценить реакцию ОВЧ на назначение противоэпилептических препаратов (ПЭП). На сегодняшний день таких данных в литературе недостаточно, однако идут активные работы в этом направлении. Например, есть сведения, что в пилокарпиновой модели частота припадков и ОВЧ снижается после назначения леветирацетама и лакозамида. ­Таким образом, ответ на прием антиконвульсанта имеет определенный потенциал быть использованным в качестве диагнос­тического теста для дифференцирования патологических и физиологических ОВЧ.

Показано стимулирующее влияние столбнячного токсина на течение височной эпилепсии. С целью исследования указанного явления токсин вводили в гиппокамп (в зону СА3), что вызывает дисрегуляцию нейрональной активности. Через неделю после введения токсина у животных появлялись спонтанные, повторяющиеся судороги, очень напоминающие сложные парциальные при­падки у людей, которые могут становиться вторично генерализованными. В данной модели ОВЧ наблюдаются между припадками, а также во время их начала. Несмотря на то, что «волнис­тость» генерируется в обоих отделах гиппокампа, «быстрая волнистость» возникает предоминантно или исключительно в отделе, в который был введен токсин. Исследования, проведенные как на экспериментальной каинатной модели эпилепсии, так и на людях дают возможность предположить, что утрата нейронов является одним из основных механизмов, вовлеченных в патогенез «быстрой волнистос­ти». Однако экспериментальные данные, полученные в модели со столбнячным токсином, свидетельствуют о том, что «быстрая волнистость» может генерироваться даже при отсутствии очевидного гиппокампального склероза и значительной гибели клеток. При введении токсина в моторную кору эпилептические припадки появляются в виде парциальных моторных, напоминающие epilepsia partialis continua, в которых частые межприступные раз­ряды чередуются с припадками. Ре­­зультаты недавних исследований показали, что в данной модели ­неокортекс также генерирует ОВЧ ­с час­тотой 70–160 Гц, но ни одно из ис­­следований не определяло ­наличие «быстрой волнистости», и не исследовало клеточные механизмы в данной модели.

Инфантильные спазмы — специфический тип эпилептических приступов в развивающемся головном мозге (вследствие серьезных повреждений или аномалий развития), связанные с пато­гномоничными спаз­мами, тяжелым когнитивным снижением, специфическим паттерном ЭЭГ, известным как гипсаритмия, а также плохим ответом на назначение антиконвульсантов. Длительное введение вольтаж-­зависимого антагониста натриевых каналов тетро­до­токсина во время раннего пост­натального периода (10–12-й день) вызывает развитие одной из возможных моделей инфантильных спазмов. Судорожные припадки в данной ­экспериментальной модели физически эмитируют спазмы и вызывают появление гипсаритмии на ЭЭГ; ОВЧ с час­то­той до 600 Гц возникают во время появления эпилептических приступов и в интер­иктальный период. ОВЧ были распространены над обширными зонами неокортекса обоих полушарий, контр­латерально зоне введения тетродотоксина. Увеличение интенсивности ОВЧ было связано с повышенной вероятностью трансформации в инфантильные спазмы. Эти наблюдения соответствуют клиническим данным и демонстрируют присутствие ОВЧ как во время приступов, так и в межприступный период регистрации ЭЭГ у детей, у кото­рых был диагностирован синдром Веста.

Представленная информация ­является весомым фактором для того, чтобы полагать, что в основе генерирования ОВЧ лежат мно­жественные механизмы, включая клеточные и сетевые уровни. Для полного прояснения взаимо­связи между этими наблюдениями и вероятными осново­полагающими механизмами необходимо продолжить исследования, которые базируются на физиологии с экспериментальными техниками in vivo или in vitro. Поскольку они способны специфически влиять на спрогнозированные моделью ключевые факторы в небольших нейро­нальных сетях. Буду­щие исследования должны дать ответ на незаданные вопросы о патологических ОВЧ и предоставить прямые доказательства о том, играют ли клеточные и сетевые механизмы пато­логических ОВЧ етиологическую роль в иктогенезе. К тому же важно определить — могут ли ОВЧ вызывать устойчивые изменения в структуре и функции головного мозга, ведущих к развитию спонтанных припадков.

За последние годы наблюдается значительное продвижение в развитии и применении оптогенетических или хемогенетических техник, которые позволяют осуществлять нейрон-­специфический и точный прост­ранственно-временной конт­роль нейрональной активности, а также оптической маркировки для мониторинга тысяч клеток одновременно. Сразу после их открытия было высказано предположение, что данные сложные техники могут определять значимость индивидуальных подтипов нейронов в возникновении ОВЧ, особенно «быстрой волнистос­ти». Однако на сегодняшний день проведенные исследования дают только ограниченную информацию по этой теме.

Большинство знаний о роли ОВЧ в анимальных моделях эпилепсии получено при изучении области гиппокампа, и значительно меньше экстрагиппокампальной локализации таких зон, как нейрокортекс. При этом нужно прояснить, участвуют ли подобные патофизиологические принципы в формировании ОВЧ неокортикального происхождения. Такая работа в комбинации с исследованиями, изучающими причинную значимость ОВЧ в эпилептогенезе, крайне важна для определения дальнейших направлений в исследованиях осцилляций.