Инсомнии в неврологической практике: возможности и критерии выбора лекарственного средства нового поколения

Нарушения сна или инсомнии являются одной из острых проблем современной медицины. Постоянное ускорение темпа жизни, стрессовые состояния, информационные перегрузки, увеличение частоты развития психосоматических и невротических расстройств – все эти факторы, являющиеся неизбежными спутниками жизни в развитых странах, непосредственно способствуют возникновению различных проблем, связанных с качеством сна. Прогрессируя и закрепляясь нарушения сна могут привести к невротизации личности, развитию депрессивных и тревожных расстройств и практически во всех случаях – к нарушениям работоспособности, трудовой активности и, в итоге, социальной дезадаптации [1, 2, 6]. Кроме того, инсомнии часто сопутствуют самым разнообразным органическим неврологическим патологиям: цереброваскулярным заболеваниям (75-80 %), болезни Паркинсона (40-70 %), различным формам деменций (70-85 %) [11, 23]. При этом инсомнии служат не просто «фоном» упомянутых заболеваний (как их нередко воспринимают практикующие врачи-неврологи), а являются серьезным негативным прогностическим фактором, усугубляющим клиническое течение основной патологии и социальную дезадаптацию пациентов, а также ухудшающим базовую фармакотерапию соответствующими нейротропными средствами [1, 23]. Более того, сегодня нарушения сна при ряде патологий (неврозы, соматоформные расстройства) рассматриваются как клинически значимый патогенетический компонент развития данных нозологий, как важнейшее звено психотравмирующего действия хронического стресса [1, 5].

В настоящее время в развитых странах расстройствами сна или инсомнией страдает 30-45 % населения, а 95 % людей в течение жизни имели различные проблемы со сном [1, 17]. При этом только у 9-15 % нарушения сна становятся клинической проблемой. Однако и эти цифры свидетельствуют о широкой распространенности и социальной значимости заболевания. Поэтому адекватное лечение нарушений сна сегодня является одной из ведущих проблем клинической медицины.

Среди различных форм инсомний наиболее часто (70-80 %) встречаются пресомнические нарушения, характеризующиеся нарушением засыпания, которые длятся свыше 2 часов. При этом возможно возникновение парадоксальной сонливости, дремотных гиперестезий, тревоги, вегетативных нарушений, а в более тяжелых случаях – обсессивных и фобических проявлений [1, 17]. При данных расстройствах средняя продолжительность сна не превышает 4-х часов, в отличие от обычной – 7-8 часов, с последующим ухудшением самочувствия и резким снижением работоспособности, что заставляет обратить особое внимание именно на пресомнические расстройства как объект направленного фармакологического воздействия.

Также следует отметить, что в отличие от врача семейной медицины или терапевта, которые чаще сталкиваются с состояниями эпизодической (до 1 недели) или кратковременной (1-3 недели) инсомнией, для неврологов наиболее актуальным вариантом является хроническая инсомния (длительность свыше 3 недель), характерная для упомянутых форм неврологической патологии и требующая, прежде всего, соответствующей медикаментозной коррекции.

Лечение инсомнии

В лечении инсомнии в настоящее время ведущее место принадлежит фармакотерапии [1, 3, 7, 24]. Сегодня в мире около 3 % людей – постоянно, и 25-29 % – периодически принимают различные снотворные средства, причем частота их употребления увеличивается с возрастом. Вместе с тем в настоящее время снотворные средства или гипнотики остаются одной из наиболее проблемных в практическом плане групп нейрофармакологических средств в силу целого ряда причин:

а) недостаточная разработанность номенклатуры данных препаратов в мировой клинической практике по сравнению с другими нейротропными средствами;

б) наличие значительного количества побочных эффектов у многих средств, традиционно применяющихся в качестве снотворных (бензодиазепины, гистаминергические средства);

в) отсутствие четких критериев выбора того или иного снотворного средства у конкретного пациента.

В итоге методология применения гипнотиков остается слабо разработанной, а их практическое назначение нередко происходит эмпирически, без должного учета механизмов действия, особенностей клинико-фармакологических эффектов и возможного побочного действия.

Одна из наиболее популярных в недавнем прошлом группа препаратов – бензодиазепины, сегодня уже не рассматривается в качестве оптимального выбора в силу целого ряда побочных эффектов, таких как: постсомнический синдром, когнитивные расстройства, мышечная слабость, депрессии, развитие зависимости и синдрома отмены и т.д. [4].

Популярное снотворное средство из группы этаноламинов – доксиламин за счет своих центральных гистамино- и холиноблокирующих свойств обладает рядом существенных побочных эффектов: постсомническое действие, сухость во рту, запоры, нарушения аккомодации и другие нежелательные антихолинергические эффекты. Кроме того, доксиламин не влияет на основной нейромедиаторный механизм нарушений сна – дисфункцию ГАМК-ергической системы, что делает проблематичной его эффективность при выраженной хронической инсомнии в неврологической практике.

Наконец, популярные седативные средства, преимущественно фитопрепараты на основе валерианы, пустырника, мелиссы, пассифлоры и т.д., нередко используемые в качестве снотворных средств (хотя седативный и снотворный эффекты в центральной нервной системе (ЦНС) реализуются в значительной степени через различные рецепторные механизмы), могут быть эффективны в ситуациях нарушения сна на почве психоэмоционального дисбаланса, повышенной возбудимости, острого стресса, то есть при ситуационных инсомниях. В то же время при хронических инсомниях на фоне выраженных невротических расстройств, органической неврологической и психосоматической патологии действие упомянутых средств, как правило, недостаточно эффективно и не приводит к клинически значимой коррекции нарушений сна.

Поэтому значительным успехом, «прорывом» в нейрофармакологии следует считать разработку и внедрение в практику принципиально новой группы снотворных средств – небензодиазепинов (Z-препаратов), получивших свое название от начальной буквы в названиях их трех представителей: зопиклона, золпидема и залеплона. Принципиальной фармакологической особенностью указанных средств является селективность их воздействия на основную мишень реализации гипнотического эффекта – ГАМК-А-рецепторы, по сравнению с бензодиазепинами. Это предполагает, что они имеют более высокий уровень безопасности и оказывают минимальное влияние на развитие потенциально побочных эффектов при сохранении сопоставимого по выраженности с бензодиазепинами снотворного действия [1, 18].

Первым препаратом из группы Z-препаратов, внедренным в клиническую практику, стал зопиклон. В значительной мере он оправдал надежды, возлагавшиеся на данную группу лекарственных средств, оказывая выраженный гипнотический эффект при отсутствии влияния на структуру сна. В то же время прием зопиклона в ряде случаев связан с отрицательными субъективными ощущениями: слабостью, подавленным настроением, металлическим или горьким вкусом во рту, иногда – тошнотой и рвотой. Наконец, что пожалуй наиболее существенно, зопиклон все же может быть причиной в той или иной степени постсомнического синдрома (хотя и существенно менее выраженного по сравнению с бензодиазепинами или доксиламином).

Все вышесказанное ограничивает возможности применения зопиклона у лиц с сопутствующей соматической патологией, при выраженных нарушениях мозгового кровообращения (в том числе при постинсультной инсомнии), у лиц пожилого и старческого возраста. Кроме того, зопиклон не является препаратом выбора у многочисленной категории пациентов с доминированием пресомнических нарушений, требующих воздействия прежде всего на фазу засыпания, поскольку у многих из них (особенно при неврозах) фазность сна не нарушена, и они не нуждаются в длительном снотворном действии – до 8 часов, которое характерно для зопиклона [9, 14]. Поэтому данный препарат показан преимущественно при частых ночных пробуждениях с их преобладанием во второй половине ночи, а также при ранних утренних пробуждениях, т.е. в ситуациях, когда необходимо, в первую очередь, обеспечить длительность гипнотического эффекта, однако не при нарушениях процесса засыпания, которые, как уже упоминалось, преобладают в структуре инсомний в целом.

В меньшей степени, но все же свойственны вышеперечисленные недостатки и второму представителю небензодиазепинов – золпидему. К сожалению, в настоящее время этот препарат не представлен на фармацевтическом рынке Украины.

Исходя из того, что основным принципом фармакотерапий инсомний в целом, а прежде всего пресомнических нарушений должен быть выбор для лечения максимально «короткоживущих» препаратов с быстрым периодом полувыведения, не обладающих постсомническими эффектами и влиянием на функциональные системы организма [1, 3, 18], особого внимания заслуживает третий, самый «молодой» представитель Z-препаратов – залеплон.

Следует отметить, что он существенно отличается от других Z-препаратов (зопиклона и золпидема), как по своей химической структуре и механизмам действия, так и по клиническим эффектам и параметрам безопасности. Главной его фармакологической особенностью, определяющей весь спектр эффектов, является максимальная селективность действия среди всех снотворных средств в целом и проявляющуюся на 4-х уровнях структурно-функциональной организации в ЦНС:

1) ГАМК-А-рецепторы (ГАМК-бензодиазепин-рецепторно-ионофорный комплекс);

2)  α-субъединица-ГАМК-А-рецептора (локализованы преимущественно в сером веществе различных участков головного мозга);

3) омега-1-рецепторы (локализованы на α-субъединице ГАМК-А-рецептора и связана топографически и функционально с хлорным ионофором (каналом), через активацию которого реализуется снотворное действие);

4) омега-рецепторы на подтипе α-1 α-субъединицы (именно этот подтип α-субъединицы вовлечен в непосредственную регуляцию сна, в частности процесса засыпания).

Подобная «ступенчатая» селективность (от ГАМК-А-рецептора в целом до отдельных его молекулярных структур в различных участках ЦНС) является в известной мере уникальным феноменом для нейрофармакологических средств в целом, а среди снотворных средств свойственна только залеплону [10, 19, 20, 24]. Именно рассмотренная селективность действия определяет как его эффективность, так и безопасность в лечении инсомний.

Кроме того, существенным и своеобразным преимуществом данного препарата, не свойственным другим Z-препаратам и бензодиазепинам, является его воздействие на физиологическую систему регуляции сна – активация высвобождения мелатонина, что способно усиливать его гипнотические эффекты [9]. Таким образом, это свидетельствует о способности не только оказывать прямое снотворное действие, но и активировать естественную систему контроля биоритмов, то есть оказывать адаптогенное действие, не характерное ни для одного из других снотворных средств (кроме препаратов самого мелатонина, которые, однако, обладают весьма слабым и непостоянным гипнотическим эффектом). Поскольку любая инсомния может рассматриваться как конфликт адаптации [1], то наличие подобного механизма действия обеспечивает не только «разовое» снотворное действие при однократном применении, но и способствует нормализации хронобиологических процессов в ЦНС при курсовом назначении.

Залеплон также имеет благоприятные фармакокинетические параметры, исключительно важные именно для снотворного средства. Он максимально быстро достигает пика концентрации в плазме крови (меньше, чем через 1 час после приема) и также быстро выводится из организма (период полувыведения – 1-1,5 часа); ему не свойственна кумуляция, в том числе и у пациентов пожилого возраста, а его клинические эффекты являются строго дозозависимыми [16, 21]. В отличие от зопиклона, у залеплона отсутствуют активные метаболиты, образующиеся в процессе биотрансформации в организме. Это позволяет говорить о большей прогнозируемости лечения, меньшем риске развития побочных эффектов, возможности безопасно применять данный препарат в пожилом и старческом возрасте, когда потребность в снотворных средствах существенно возрастает [26].

К основным клиническим эффектам и особенностям действия залеплона относятся:

1. Максимально быстрое из всех современных средств наступление снотворного эффекта (в течение 10 минут после приема), что делает его препаратом выбора в лечении пресомнических расстройств [13, 18, 20, 22, 24]. Также возможно применение при пробуждениях в первой половине ночи. Однако необходимо предусмотреть длительность сна не менее 4-х часов после приема препарата. Этот «дуализм» клинических возможностей залеплона (единственный среди других снотворных средств) существенно расширяет круг пациентов с инсомнией, у которых целесообразно назначение данного средства. В то же время при частых ночных пробуждениях или раннем утреннем пробуждении применение залеплона нецелесообразно.

2. Отсутствие влияния на структуру сна (в отличие от бензодиазепинов), что позволяет обеспечить сон, максимально близкий к физиологическому, без проявлений постсомнического синдрома, и оптимизировать комплаенс при его применении [13, 27].

3. Отсутствие негативного влияния на психомоторную и когнитивную симптоматику, что позволяет управлять автомобилем, работать со сложной техникой, обеспечивать усвоение новой информации [14, 20]. Этим залеплон отличается не только от бензодиазепинов или доксиламина, но и от зопиклона и золпидема, при применении которых ухудшаются процессы координации, концентрации внимания, консолидации памяти, что неизбежно осложняет полноценное социальное функционирование при их применении [14, 25].

4. Наличие долгосрочного эффективного клинического действия – сохранение эффективности в течение 1 года при курсовом применении без ее снижения в процессе лечения, без развития привыкания, рикошетной инсомнии и синдрома отмены, что нехарактерно для других снотворных средств [8, 28]. В то же время рекомендуемый стандартный курс составляет 7-14 дней с возможностью периодического повторения, в зависимости от клинической необходимости и состояния пациента.

5. Высокая степень безопасности – отсутствие соматических и неврологических осложнений в процессе лечения, в том числе и у лиц пожилого и старческого возраста, что делает залеплон препаратом выбора в гериатрии при наличии пресомнических расстройств [12, 13]. Однако следует помнить, что это справедливо только при условии использования рекомендуемой дозы – однократно 10 мг/сут. Превышение этой дозы при вечернем приеме, либо ее повторный прием при ночном пробуждении может негативно повлиять на общее самочувствие пациентов, способствовать развитию постсомнического синдрома, когнитивных и психомоторных нарушений при отсутствии реального усиления снотворного действия. Кроме того, не рекомендуется прием препарата беременным (отсутствие специальных исследований в этой популяции), а также в период лактации (возможно проникновение препарата в грудное молоко) и при синдроме апноэ во сне, когда исключен прием любых снотворных средств.

6. Ограниченный потенциал межлекарственного взаимодействия (по сравнению с бензодиазепинами), что позволяет широко применять залеплон в рамках комбинированной терапии с другими сомато- и нейротропными средствами при условии тщательного соблюдения дозового режима и учета индивидуальной реакции пациента [15]. Нежелательно сочетать препарат с алкоголем.

Клинико-фармакологические преимущества данного средства в аспекте его эффективности и безопасности в сравнении с другими, часто назначаемыми снотворными средствами (зопиклоном и доксиламином), представлены в таблице.

Таким образом, сегодня залеплон можно рассматривать как препарат выбора в лечении инсомний при различных формах неврологической патологии. Один из препаратов залеплона, представленных в Украине, зарегистрирован под торговым названием Селофен (Польша, Пабьяницкий фармацевтический завод Польфа АТ.) в форме капсул, в дозе 10 мг, произведенном в соответствии с европейскими критериями качества, позволяющими обеспечить максимальную эффективность и безопасность лекарственного средства.

На сегодняшний день в Украине практический выбор снотворных препаратов весьма ограничен. В связи с чем в качестве инструмента фармакотерапии инсомний применяются средства из других фармакологических групп: седатики, анксиолитики, антидепрессанты и т.д., что естественно не способствует направленной, патогенетически обоснованной коррекции нарушений сна независимо от их природы. С этой целью необходимо использование истинных снотворных средств – гипнотиков, среди которых заметное место занимает залеплон (Селофен). Широкое внедрение данного препарата в отечественную неврологическую практику будет способствовать дальнейшему прогрессу в фармакотерапии инсомний и сомнологии в целом.

Литература

1. Аведисова А.С. Терапия расстройств сна: современные подходы к назначению гипнотиков [Текст]: монография / А.С. Аведисова. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: МИА, 2008. – ил., табл. – Библиогр.: 111 с.
2. Адаменко Р.Я. Сон та здоров’я людини / Р.Я. Адаменко, Ю.І. Головченко // Сімейна Мед. – 2004. – № 1. – С. 5-11.
3. Бурчинский С.Г. Современные снотворные средства / С.Г. Бурчинский // Вісник Фармакол. Фарм. – 2001. – № 1-2. – С. 27-32.
4. Бурчинский С.Г. Анксиолитики: проблема выбора // С.Г. Бурчинский // Здоров’я України. – 2006. – № 23/1. – С. 76.
5. Карвасарский Б.Д. Неврозы / Б.Д. Карвасарский – М.: Медицина, 1990. – 573 с.
6. Полуэктов М.Г. Современные представления о синдроме инсомнии с учетом требований Международной классификации расстройств сна и подходы к ее лечению / М.Г. Полуэктов, С.А.  Центерадзе // Журн. Неврол. Психиат. – 2014. – Т. 114, № 11. – С. 92-97.
7. Хаустова О.О. Сучасні підходи до лікування порушень сну / О.О. Хаустова, О.С. Чабан // Сімейна Мед. – 2004. – № 1. – С. 8-11.
8. Long term use of sedative hypnotics in older patients with insomnia / S. Ancoli-Israel, G.S. Richardson, R.M. Mangano, L. Jenkins, P. Hall, W.S. Jones// Sleep Med. – 2005. – V. 6. – P. 107-113.
9. Bodizs R. Sleep-modulation and hypnotics: effects of benzodiazepine-receptor’s agonists / R. Bodizs // Neuropsychopharmacol. Hung. – 2006. – V. 8. – P. 113-125.
10. Damgen K. Damgen K. Zaleplon displays a selectivity to recombinant GABA(A) receptors different from zolpidem, zopiclone and benzodiazepines / K. Damgen, H. Luddens // Neurosc. Res. Commun. – 1999. – V. 25. – P. 139-148.
11. M.K. Derekoglu. Sleep disorders and efficacy of pharmacotherapy in neurological practice / M.K. Derekoglu, P. Seimer, A. Peterson // Int. Rev. Neurol. Pract. – 2014. – V. 3. – P. 68-87.
12. Doghramji P.P. Treatment of insomnia with zaleplon, a novel sleep medication / P.P. Doghramji // Int. J. Clin. Pract. – 2001. – V. 55. – P. 329-334.
13. Ebbens M.M., Clinical evaluation of zaleplon in the treatment of insomnia / M.M. Ebbens, J.C. Verster // Nat. Sci. Sleep. – 2010. – V. 2. – P. 115-126.
14. M. Hall-Porter. The effect of two benzodiazepine receptor agonist hypnotics on sleep-dependent memory consolidation / Janine M. Hall-Porter, Paula K. Schweitzer, Rhody D. Eisenstein, Hasan Ali H. Ahmed, James K. Walsh // J. Clin. Sleep Med. – 2014. – V. 10. – P. 27-34.
15. Hesse L.M. Clinically important drug interactions with zopiclone, zolpidem and zaleplon / L.M. Hesse, von L.L. Moltke, D.J. Greenblatt // CNS Drugs. – 2003. – V. 17. – P. 513-532.
16. Heydorn W.E. Zaleplon – a review of a novel sedative hypnotic used in the treatment of insomnia / W.E. Heydorn // Exp. Opin. Invest. Drugs. – 2000. – V. 9. – P. 841-858.
17. Kryger M.N. Principles and practice of sleep medicine / M.N. Kryger, T. Roth, W.C. Dement – W.B. Saunders & Co, 1994. – 386 p.
18. Pharmacological treatment of insomnia / Janette D. Lie, Kristie N. Tu, Diana D. Shen, Bonnie M. Wong // Pharmacol. Ther. – 2015. – V. 40. – P. 759-768.
19. Muller W.E. Pharmacology of the GABA-ergic/Benzodiazepine System / W.E. Muller // Pharmacology of Sleep. – Berlin: Springer, 1995. – P. 211-242.
20. Patat A. Pharmacodynamic profile of zaleplon, a new non-benzodiazepine hypnotic agent / A. Patat, I. Paty, I. Hindmarch // Hum. Psychopharmacol. – 2001. – V.16. – P. 369-392.
21. Rosen A.S. Zaleplon pharmacokinetics and absolute bioavailibility / A.S. Rosen, P. Fournié, M. Darwish, P. Danjou, S.M. Troy // Biopharm. Drug Dispos. – 1999. – V. 20. – P. 171-175.
22. Saddicha S. Diagnosis and treatment of chronic insomnia / S. Saddicha // Ann. Ind. Acad. Neurol. – 2010. – V. 13. – P. 94-102.
23. Sebastiani P.A. Gandolfi L. Insomnia as a medico-social problem: pharmacological approach / P.A. Sebastiani, L. Gandolfi // Med. Clin Psychol. – 2012. – V. 8. – P. 128-140.
24. Stahl S.M. Essential Psychopharmacology / S.M. Stahl – Cambridge: Cambridge Univ. Press, 2013. – 608 p.
25. Troy S.M. Comparison of the effects of zaleplon, zolpidem, and triazolam on memory, learning, and psychomotor performance / S.M. Troy, I. Lucki, M.A. Unruh, W.H. Cevallos, C.A. Leister, P.T. Martin, P.M. Furlan, R. Mangano // J. Clin. Psychopharmacol. – 2000. – V. 20. – P. 328-337.
26. Verster J.C. Residual effects of middle-of-night administration of zaleplon and zolpidem on driving ability, memory functions, and psychomotor performance / J.C. Verster, E.R. Volkerts, A.H. Schreuder, E.J. Eijken, van J.H. Heuckelum, D.S. Veldhuijzen, M.N Verbaten., I. Paty, M. Darwish, P. Danjou, A. Patat // J. Clin. Psychopharmacol. – 2002. – V. 22. – P. 576-583.
27. Walsh J.K. A five week, polysomnographic assessment of zaleplon 10 mg for the treatment of primary insomnia / J.K. Walsh, G.W. Vogel, M. Scharf et al. // Sleep Med. – 2000. – V. 1. – P. 41-49.
28. Zammit G.K. The importance of residual effects when choosing a hypnotic: the unique profile of zaleplon / G.K. Zammit, J.A. Kramer // Prim. Care Companion J. Clin. Psychiat. – 2001. – V. 3. – P. 53-60.