Нове в епілептології

Шановні колеги! До вашої уваги представлено огляд статті J. L. Moore etal. «Сон та епілепсія: цілеспрямований огляд патофізіології, клінічних синд­ромів, супутніх захворювань та терапії» («Sleep and epilepsy: a focused review ofpathophysiology, clinical syndromes, co-morbidities, and therapy»), опублікованої у виданні Neurotherapeutics (2021 Jan;18(1):170–180).

Відомо, що для підтримання здоров’я мозку необхідний баланс між станами неспання і сну. Зокрема, зміни цих станів, як зазначають вчені, можуть чинити вплив на нейрофізіологічні параметри, посилюючи або зменшуючи тенденцію до розвитку судом і між­нападових епілептиформних розрядів. Автори статті розглянули різноманітні та складні зв’язки між сном та епілеп­­сією, а також підходи до лікування епілепсії, пов’язаної зі сном. Декілька форм епілепсії проявляються пере­важно або виключно під час сну, а судоми, як правило, виникають після поверхневого повільно­хвильового сну (NREM-сну – англ. Non Rapid Eye Movement). Діагностичні міжнападові епілептиформні розряди, які можна виявити під час проведення електроенцефалографії (ЕЕГ), також, найімовірніше, активуються під час стадії N3 глибокого NREM-сну.

Епілептиформні розряди та проти­епілептичні препарати можуть, своєю чергою, можуть чинити негативний вплив на сон. Власне, супутні роз­лади сну можуть також погіршити конт­роль над судомами. Сон має ключовий зв’язок із раптовою несподіва­ною смертю при епілепсії (SUDEP). Необхідні подальші дослід­жен­ня, щоб зрозуміти складні взаємозв’язки сну з епілептичними розладами та їх лікуванням.

Систематичне вивчення сну та епілепсії є відносно молодою дис­­цип­ліною. Але вже очевидно, що їх взаємо­­­дія є двоспрямованою. Уперше апное уві сні описав видатний французький епілептолог Анрі Гасто 1965 року (Gastaut etal., 1965). Порушення сну будь-якого роду, на думку вчених, можуть як посилювати епілептичні напади, так і збільшувати тяжкість пере­­бігу епілепсії. До того ж стадії сну позначаються на активації та проявах судом, зокрема на їх типі та ймовірності виникнення. Також виявлено сильний зв’язок між станом сну та ризиком розвитку SUDEP.

Вплив на сон, пов’язаний із судо­­мами, насамперед охоплює переривання сну іктальними подіями та міжнападові епілепти­формні розряди. Деякі призначувані проти­судомні препарати також можуть чинити вплив на структуру сну, незалежно від їхньої дії на судоми. J. L. Moore etal. дослідили зв’язок між судомами і сном, зокрема вплив протисудомної терапії на сон.

Як зазначають дослідники, проведення ЕЕГ під час сну підвищує ймовірність виявлення епілептиформної активності, а реєстрація даних упродовж нічного сну сприяє виявленню між­нападових епілептиформних розрядів порівняно зі звичайними денними ЕЕГ (Malow etal., 1999). Зокрема, спе­цифічний вплив скроневих судом на структуру сну було досліджено у пацієнтів, які проходили відео-ЕЕГ-моніторинг (Bazil etal., 2000). Коли стан ­пацієнтів зі скроневою епі­леп­­сією порівнювали в початкових умовах (без припадків) і після денних комплексних парціальних або вторинно генералізованих судом, наступної ночі фіксували значне зменшення фази швидко­хвильового сну (REM-сну – англ. Rapid Eye Movement), без істотних змін ефективності сну або інших його стадій.

Якщо напади відбувалися вночі, подальше зменшення REM-фази, як зазначали дослідники, було виразнішим, ніж після попередніх денних судом, а також спостерігалося збільшення N1 стадії сну та зниження ефективності сну після нічних судом (Bazil etal., 2000).

Також повідомлялося про випадок ­пацієнта з генералізованою судомною епілеп­­сією, але без інших неврологічних захворювань, у якого фіксували скорочення фази REM та стадії N3 протягом чотирьох ночей після епілептичного статусу (Bazil and Anderson, 2001).

Епілепсія під час сну в «чистому» ­вигляді (нарколепсія, хвороба Желіно) може сягати 3–45 % епілепсій, залежно від того, як її визначають. Як відомо, судоми, що виникають або виключно, або щонайменше на 90 % під час сну, трапляються у 7,5–45 % пацієнтів з епілепсією (Thomas etal., 2010).

Подібні напади майже у 80 % мають вогнищевий початок. За даними дослі­д­жен­ня S. T. Herman etal. (2001), ризик виникнення судом під час неспання був наявним навіть у разі «чистої епілепсії сну» і становив 13 % упродовж шести років і 30,9 % протягом десяти років. Науковці зазначають, що предикторами проривних припадків упродовж дня є припинення терапії, політерапія та висока частота нападів (Fernandez and Salas-Puig, 2007).

Втім, якщо перший судомний напад виникає під час сну, існує підвищений ризик рецидиву протягом перших двох років спостереження — такий самий, як і за наявності у пацієнта ­попередньої симптоматичної патології мозку, підтвердженої даними візуалізації, або ж епілептиформної аномалії (за даними ЕЕГ) (Hopkins etal., 1988). Для таких пацієнтів можна розглянути призначення протисудомних препаратів уже після першого нападу, зважаючи на високий ризик рецидиву (Bora etal., 1995; Shinnar etal., 1996).

Сон у дорослих осіб є циклічним; такі цикли тривають у середньому по 90–100 хвилин кожний, у немовлят і дітей зазвичай менше — приблизно по 60 хвилин. У першій третині ночі здебільшого відбувається повільно­хвильовий сон (стадія N3), а не швидко­хвильовий (REM), але в міру того, як ніч спливає, частка швидкохвильового сну зростає (Dement and Kleitman, 1957).

Для циклів сну характерна поступова зміна: від стадій N1, N2 і N3 NREM-сну зі збільшенням його глибини, яка проявляється підвищенням повільно­хвильової активності, до REM-сну зі швидшою і десинхронізованою ­активністю, подібною до неспання.

Здорові дорослі особи молодого віку, як правило, витрачають на сон майже 7,5 годин, і 80 % цього часу проводять у NREM-сні, а 20 % — у REM-сні. Стадія N3 повільнохвильового сну становить до 20 % загального часу сну в пред­ставників цієї вікової групи. Із віком сон стає нестабільнішим, знижується його ефективність (тривалість часу сну відносно загального часу, проведеного в ліжку) і збільшується кількість мікропробуджень. Частка стадії N3 і REM-сну поступово зменшується, відповідно пропорційно зростає частка NREM-стадій N1 і N2 (Ohayon, etal., 2004).

Основними стимуляторами неспання є холінергічні педункулопонтинні та латеродорсальні покривні ядра; норадрен­ергічні нейрони блакитної плями (co­eruleus), серотонін­ергічні нейрони ядер шва, гістамін­ергічні нейрони туберомамілярного ядра та глутамат­ергічні нейрони парабрахіального ядра.

Ці зони проєктуються переважно на латеральний гіпоталамус, таламус (здебільшого внут­рішньоламінарні та ретикулярні ядра таламуса), базаль­­­ний передній мозок і кору.

Базальний передній мозок також підтримує збуд­жен­ня разом із зад­­ньою половиною латерального гіпо­таламуса, де розташовані орексинові нейрони. Основна зона, яка сприяє NREM-­сну, — це вентро­латеральне преоптичне ядро (VLPO) у передньому гіпоталамусі, яке містить гальмівні нейро­медіатори γ-аміномасляну кислоту (ГАМК) і галанін; VLPO підтримує взаємні гальмівні зв’язки з більшістю мезопонтинних ядер, пов’язаних зі ­збуджен­ням (Saper etal., 2010).

Такий процес уможливлює перехід між неспанням і сном. Аналогічно, взаємна гальмівна активність також сприяє пере­­ходу між фазами NREM- і REM-сну. Структури мережі моста мозку, необхідні для активації REM-сну (тобто так званої зони «REM-on»), залучають збуджувальні глутамат­ергічні нейрони зони під блакитною плямою (subcoeruleus) і холін­ергічні нейрони педункулопонтинного й латеродорсаль­­ного покривних ядер, які реципрокно інгібують ГАМКергічні нейрони, розташовані в латеральних нейронах, пері­акведуктальній сірій речовині й прилеглій латеральній покривній оболонці моста (відбувається взаємне гальму­вання з нейро­­нами REM-off, які «мовчать» протягом періоду швидко­хвильового сну), що натомість сприяє NREM-сну (Saper etal., 2010).

Сон, очевидно, відіграє важливу роль для створення синаптичної пластичності. Навчання під час неспання зумовлює підвищення синаптичної сили, яке пов’язане з більшим споживанням енергії, більшою потребою в синаптич­­­них субстратах та втратою селективності нейронних реакцій (посилені синапси мають ширшу реакцію на зовнішні подразники).

Упродовж дня це призводить до клітинного стресу та зниження співвідношення сигнал / шум, що погіршує нашу здатність до навчання. Під час сну, очевидно, відбувається процес пере­нормування синаптичної сили з глобальним зменшенням масштабу (або відбором) синаптичних зв’язків, які є менш критичними або важливими для зменшення та елімінації, тоді як критичні синапси підтримуються та ще більше посилюються. Синапси, пов’язані з новими стимулами або процесами, які вивчаються протягом дня, залишаються активнішими під час ­повільного сну, тоді як інші — менш активними. Питання про те, чи існує синаптична потенціація або ж відносне потенціювання специфічних для пам’яті синапсів в умовах глобального зменшення масштабу, є дискусійним, але загальний процес сприяє консолідації пам’яті, що залежить від сну, і синаптичного гомеостазу (Tononi and Cirelli, 2014). Оскільки синаптична сила ­корелює зі збудливістю кори, остання підвищується під час неспання і зменшується після сну (Huber etal., 2013).

Важливо також , що як припадки, так і міжнападові спайки під час неспання сприяють синаптичному посиленню, на яке можуть мати вплив ті самі про­цеси залежної від сну консолідації пам’яті. Імовірно, що у пацієнтів із фокальною епілепсією змінений гомеостаз сну, і це пов’язано з когнітивними пору­шеннями (Boly etal., 2017).

До того ж до патологічних нейрон­­­них процесів, як зазначають дослідники, можуть бути залучені фізіологічні ­механізми синаптичної пластичності, які призводить до подальшого посилення епілептогенних мереж (Boly etal., 2017).

Сон чинить вплив на судоми та міжнападову епілептиформну активність різними способами. Упродовж багатьох років було визнано, що міжнападові епілептиформні розряди можуть активуватися лише під час сну, що збільшує діагностичну ефективність методу ЕЕГ (Gibbs, 1947). Депривація сну активує міжнападові епілептиформні розряди незалежно від тривалості або глибини сну (Fountain etal., 1998). Міжнападові епілептиформні розряди максимально активуються під час повільного сну, але зменшуються під час сну зі швидкими рухами очей (Sammaritano etal., 1991).

Власне, NREM-сну притаманна гіпер­синхронізація таламокортикальних шляхів. Стадія N3 (повільно­хвильовий сон) призводить до активації міжнападових епілептиформних розрядів, при цьому високо­частот­­ні коливання ­вмикають повільні (80–250 Гц) і швидкі пульсації (250–1000 Гц).

На думку дослідників, така залежність стану NREM-сну з «увімкненням» і «вимкненням» кори пов’язана з інтегруючим впливом генерованих над­повільних коркових коливань, які тісно взаємодіють із пароксизмаль­­ними процесами під час NREM-сну, як-от міжнападові сплески, а також із фізіо­логічними елементами архітектури NREM-сну, як-от веретена та K-комплекси (Vanhatalo etal., 2004).

Міжнападові епілептиформні розряди та високочастотні коливання особливо часто виникають під час пере­ходів між станами «увімкнення» і «вимкнення» кори відносно надповільних коливань (Frauscher etal., 2015). REM-сон, імовірно, гальмує міжнападові розряди та судоми (Malow etal., 1999; Rocamora etal., 2013; Ng and Pavlova, 2013).

Під час швидкохвильового сну епілептиформні розряди є рідкіс­­ними, проте, якщо вони наявні, то, як правило, мають кращі характеристики локалізації порівняно з тими, що виникають під час NREM-сну (Sammaritano etal., 1991). Саме REM-сон, на думку дослідників, захищає від судом порівняно зі станом неспання (Ngand Pavlova, 2013).

Епілептичні напади, як зазнача­­­ють J. L. Moore etal., можуть чинити вплив на процеси синаптичного гомеостазу та консолідації пам’яті під час N3-стадії сну, посилюючи в такий спосіб епілепто­генні мережі при рефрактерних фокальних епілепсіях (Bower etal., 2015). Нічні судоми, навпаки, пов’язані з погіршенням зорової пам’яті. Цей факт свідчить про те, що судоми, пов’язані зі сном, можуть чинити негативний вплив на пов’язану зі сном консолідацію пам’яті (Sarkis etal., 2016).

Міжнападові спайки зазвичай спостерігаються на N3-стадії сну, але судоми, пов’язані зі сном, найчастіше виникають саме замість N1- або N2-стадій NREM-сну (Herman etal., 2001; St Louis etal., 2004). Позаскроневі судоми, особ­­ливо лобові, частіше починаються під час сну, ніж скроневі (Herman etal., 2001; Crespel etal., 1998). У середньому приблизно третина фокальних нападів починається уві сні, і фокальні судоми (особливо темпоральні) із більшою ймовірністю перетворюються на двобічні тоніко-клонічні припадки, ніж під час неспання (Herman etal., 2001; StLouis etal., 2004).

Раніше вважалося, що позбавлення сну збільшує частоту нападів, але офіційні дослід­жен­ня впливу депривації сну на виникнення судом виявили ­суперечливі результати, дані деяких досліджень продемонстрували відсутність ефекту під час моніторингу стану пацієнтів з епілепсією (Malow etal., 2002). Водночас супутні розлади сну, які погіршують тривалість або якість сну, наприклад хронічне безсоння та апное уві сні, як правило, пов’язані зі збільшенням саме частоти припадків (Quigg etal., 2016).

J. L. Moore etal. вивчали кілька поширених форм епілепсії, пов’язаних зі сном: фокальну екстратемпоральну (зокрема специфічну форму гіпер­моторної епілепсії, пов’язаної зі сном, також відому як SHE); доброякісну епілепсію дитячого віку із центрально-­скроневими спайками (зокрема BECTS, також відому як доброякісна роландична епілепсія); епілептичні енцефалопатії (зокрема синдроми Леннокса–Гасто або Ландау–Клеффнера, епі­­­лептична енце­фалопатія з без­перервними піками і хвилями під час сну); епілепсії збуд­жен­ня, за яких ­генералізовані напади найчастіше виникають після ранкового пробуд­жен­ня або після періодів сну, найпоширені­­­шим прототипом яких є ювенільна міо­клонічна епілепсія.

Серед фокальних епілепсій, по­в’язаних зі сном, як зазначають дослідники, екстратемпоральні епілепсії (і особливо епілепсії лобової частки) ­зазвичай є переважно або виключно нічними і можуть демонст­рувати складну активність, яка лишається непомітною. Поряд з іншими нічними нападами, вони частіше проявляються під час NREM-сну, ніж у REM-фазі (Oldani etal., 1998; Provini etal, 1999).

Деякі із цих видів активності, пов’язаних із припадками, як зазначають вчені, можуть істотно порушу­­вати архітектуру сну і призводити до денної сонливості, ознаки якої можна зменшити за допомогою ефективного лікування судом (Oldani etal., 1998).

Іншою характеристикою лобових судом є те, що чітка епілептиформна активність часто не спостерігається за даними ­рутинної ЕЕГ, і це потенційно ускладнює процес діагностики (Tachi­­bana etal., 1996).

Гіпермоторна епілепсія, пов’язана зі сном (SHE), є відмінним типом фокальної екстратемпоральної епілепсії, пов’язаної зі сном, і раніше класифі­кувалася як нічна лобова епілепсія. (Tinuper and Bisulli, 2017; Tinuper etal., 1990, 2016). Судомам притаманна різка рухова активність різної складності під час сну. Діагностування таких пацієнтів є проблемним, оскільки результати ЕЕГ іноді важко ідентифікувати через рух і артефакти м’язів. Крім того, деякі пацієнти мають ­генетичну основу для SHE. Мутації можуть бути спадковими або спонтанними, проте перші форми ­зумовлюють менше випадків (Ferri etal., 2017). Найчастіше ідентифікована патологія — вогнищева коркова дисплазія (Proserpio etal., 2011).

Більшість синдромів епілепсії, пов’язаної зі сном, розвиваються в під­літковому або дитячому віці. Синдром Ландау–Клеффнера зазвичай розвивається у пацієнтів віком від 2 до 8 років і пов’язаний з набутою афазією та характерною ЕЕГ-картиною судом, переважно під час сну. Як зазначають дослідники, для нього ­характерний ЕЕГ-патерн двобічних задньо­скроневих спайків і хвильових розрядів, які активуються під час N3-стадії сну (Smith and Hoeppner, 2003). Своєрідний мовний дефіцит може розвинутися внаслідок аномального метаболізму через тривалі епілептиформні розряди (O’Regan etal., 1998).

Тоді як для клінічної картини у пацієнтів із доброякісною дитячою епілеп­­сією із центрально-темпоральними спайками характерні судоми під час сну з геміконвульсивними напа­­дами. Судоми зазвичай виникають відразу після пробуд­жен­ня від сну. Електричний епілептичний статус сну демонструє майже безперервну епілепти­формну активність в іктально-міжнападовому континуумі впродовж NREM-сну, яка спадає під час швидкого сну та неспання. Здебільшого судоми зника­­ють у підлітковому віці. Це можна спостерігати у дітей із синдромом Ландау–Клеффнера та доброякісною дитячою епілепсією із центротемпоральними спайками (Galanopoulou etal., 2000).

Як правило, судоми, які виникають невдовзі після пробуд­жен­ня, є або міо­клонічними, або двобічними тоніко-­клонічними, характерними для ювеніль­­­ної міоклонічної епілепсії. Картина ЕЕГ демонструє генералізовані атипові роз­ряди спайк-хвиля, зокрема двобічні множинні спайк-хвилі або поліспайк-­хвилі (Xuet al., 2018). Нерідкими також є випадки, коли мало­помітний міоклонус, особливо вранці, сприймають за просту незграбність упродовж ­багатьох років, перш ніж буде встанов­­лено правильний діагноз.

Продовження в наступному номері