Туберозний склероз

Туберозний склероз (хвороба Бурневілля–Прінгла) — це генетичне захворювання, з аутосомно-­домінантним типом успадкування, яке характеризується безперервним прогресуванням, утворенням доброякісних пухлин у різних органах і тканинах організму людини. Згадана патологія належить до ­рідкісних захворювань, її частота в популяції становить 1: 10000, а в новонароджених — 1: 6000 [1, 2].

Відомо, що 10-30 % випадків туберозного склерозу ­зумовлені мутаціями в гені TSC1, розташованому в ­34-му локусі довгого ­плеча 9-ї хромосоми (9q34). Ген TSC1 ­кодує білок гамар­тин. ­Решту випадків спричиняють ­мутації гена TSC2 (13-й локус короткого плеча 16-ї ­хромосоми, 16р13). Зокрема, ген TSC2 кодує білок ­туберин. Супресо­рами ­росту пухлин є гени TSC1 та TSC2, а в разі їх мута­ції відбувається неконтрольована проліферація клітин, що призводить до розвитку доброякісних утворень (гамар­том) у різних органах і тканинах, із подальшим ­прогресуванням захворювання [1, 2].

За туберозного склерозу здебільшого уражається нер­вова система, сітківка ока, шкіра, нирки, печінка та легені. У понад 80 % пацієнтів виникають симптоми ураження центральної нервової ­системи (ЦНС), а ­типові для туберозного склерозу структурні зміни, що ­візуалізуються під час проведення магнітно-резонансної томо­графії (МРТ) головного мозку, наявні більш ніж у 95 % [3].

Найчастішими клінічними ознаками ураження нервової системи є епілептичні напади, порушення нервово-­психічного розвитку, когнітивні порушення та розлади поведінки. Епілептичні напади трапляються у 73-90 % осіб із туберозним склерозом [4]. Близько 30 % таких пацієнтів страждають на порушення інтелектуального розвитку, до 50 % — мають коефіцієнт інтелектуального розвитку (IQ) < 70 балів [5]. Також нерідко розвиваються афективні розлади у вигляді агресивної поведінки та нападів немотивованої агресії [5].

Серед домінантних ознак туберозного склерозу — ураження шкіри, а саме ангіофіброми обличчя, приніг­тьові фіброми, гіпопігментні плями, переважно овальної ­форми, а також ущільнення шкірного ­покриву за типом «шагреневої шкіри» [1].

Гіпопігментні плями, які виникають у понад 90 % паці­єнтів із туберозним склерозом віком до 5 років, теж є найчастішою ознакою цього захворювання [6]. Крім того, із віком їх кількість може збільшуватися. Ангіофіброми наявні у понад 75 % дітей віком до 9 років [6]. Зокрема, принігтьові фіброми та «шагренева шкіра» можуть виникати в більш пізньому віці. Характерними ­ураженнями внут­рішніх органів є лімфангіолейоміоматоз легень, ангіо­міоліпоми та кісти нирок, рабдоміоми серця, а ­також гамартоми ­сітківки ока [1].

Діагностичні критерії туберозного склерозу

На Міжнародній консенсусній конференції 2012 р. було переглянуто діагностичні критерії туберозного склерозу [2]. За критеріями встановлення туберозного ­склерозу, цей діагноз може бути безсумнівним чи ймовірним залежно від наявності первинних або вторинних критеріїв захворювання. Безсумнівний тубе­розний склероз можна встановити за наявності двох первинних критеріїв або одного первинного та двох вторинних критеріїв (таблиця).

Таблиця. Критерії туберозного склерозу

Імовірний тубе­розний склероз діагностують за наявності одного первин­ного критерію, або одного первинного та одного ­вторинного, або двох і більше вторинних критеріїв.

Ознаки туберозного склерозу за магнітно-резонансної томографії

Найспецифічнішими основними МРТ-критеріями ­туберозного склерозу при дослідженні головного ­мозку є кіркові / підкіркові горбики, радіальні смуги, субепендимальні горбики (туберси) та субепендимальна гігантоклітинна астроцитома. Також можуть виникати більш рідкісні та менш специфічні ознаки, як-от аневризми інтракраніальних артерій, дисгенезії мозолистого тіла, атрофія мозочка, аномалії Арнольда–Кіарі, ­арахноїдальні кісти та ін.

Кіркові / підкіркові горбики, які являють собою кортико-­субкортикальні гамартоми, розташовані ­переважно в лобних частках, мають підвищений сигнал у ­режимах Т2 і Т2/Flair, знижений чи ізоінтенсивний — у режимі Т1 (рис. 1). До 10 % кортико-субкортикальних горбиків ­можуть накопичувати контраст.

Рисунок 1. МРТ головного мозку (в аксіальній площині: А — у режимі Т2, Б — у режимі Т2/Flair, В — у режимі Т1; Г — у корональній площині в режимі Т2/Flair)

Радіальні смуги (смуги радіальної міграції), які йдуть від перивентрикулярної білої речовии до субкорти­кальних відділів, мають підвищений сигнал у режимі Т2 і Т2/Flair, ізоінтенсивний — у режимі Т1 (рис. 1). ­Деякі з них можуть накопичувати контраст та є характерною ознакою туберозного склерозу.

Субепендимальні вузлики, які являють собою субепендимальні гамартоми, є досить типовою ознакою тубе­розного склерозу при МРТ. Як правило, вони гіпо-/ізо­інтенсивні в режимі Т2 і Т2/Flair, ізоінтенсивні в ре­жимі Т1 (рис. 2). Нерідко також ­відзначається тен­денція до звапнення (у 88 % випадків), що демонструє низький сигнал у Т2*-режимі; в окремих випадках можуть накопи­чувати контраст (рис. 2).

Рисунок 2. МРТ головного мозку в аксіальній площині (А – у режимі Т2, Б — у режимі Т2/Flair, В — у режимі Т1, Г — у режимі Т2*, Д — у режимі Т1 із контрастуванням)

Зокрема, субепендимальна гігантоклітинна астроци­тома являє собою доброякісне утворення (ступінь злоякісності I), яке майже завжди виникає на тлі ­туберозного склерозу в 5-15 % пацієнтів, частіше в осіб віком 8-18 років. Розташована в порожнині одного з бічних шлуночків, біля отвору Монро. Має безсимптомний пере­біг або спричиняє симптоми внутрішньої закритої гідроцефалії за умови оклюзії отвору Монро. Гетерогенна структура ізоінтенсивна в режимі Т1, ізо-/гіперінтенсивна — у ­режимі Т2 і Т2/Flair (рис. 3).

Рисунок 3. МРТ головного мозку (в аксіальній площині: А – у режимі Т2, Б — у режимі Т2/Flair, В — у режимі Т1 із контрастуванням; Г — у корональній площині в режимі Т1 із контрастуванням)

Характерне неоднорідне інтенсивне контрастування; розмір цих утворень становить понад 10 мм (рис. 3). ­Часто містить ділянки звапнення, які мають низький сигнал у Т2*-режимі.

Але найчастішими та типовими ознаками ­туберозного склерозу при МРТ дослідженні головного мозку є поєднання кіркових / підкіркових горбиків і ­субепендимальних горбиків.

Клінічний випадок

Скарги та анамнез

Пацієнт — підліток віком 14 років. Зі слів ­матері, ­скарги на судомні напади з втратою свідомості, які супроводжуються раптовим падінням, вигинанням тіла у вигляді ­дуги протягом 10-15 секунд, синюшністю ­обличчя з подальшими посмикуваннями м’язів ­усього тіла (зокрема, мимовільні виразні судомні скорочення м’язів ­верхніх і нижніх кінцівок). Напади виникають із частотою двічі-­тричі на тиждень, однотипні, ­тривалістю до 2-3 хвилин, із подальшим засинанням дитини; сон може тривати до 20-25 хвилин. Після пробудження підліток не усвідомлював, що з ним трапилося. Такі напади ­дебютували у хлопчика у віці 8 років.

Вагітність перша, перебіг без ускладнень, у першому триместрі був ранній гестоз у вигляді нудоти та ­блювання вагітних раз на два–чотири дні. Пологи проходили без ускладнень, оцінка новонародженого за шкалою Апгар сягала 8 балів. Після народження на тілі дитини (бокові поверхні тулуба та внутрішні поверхні стегон) спостерігалися поодинокі гіпопігментні плями овальної форми. ­Інших скарг не виявлено.

Хлопчик ріс і розвивався без особливостей. Нервово-­психічний розвиток у ранньому дитинстві відповідав віко­вим нормам. У школі навчається задовільно. ­Зокрема, у віці ­п’яти ­років на обличчі почали з’являтися дрібні ­округлі ­безболісні утворення, які спочатку мали світло-­рожевий колір, а надалі починали темнішати (рис. 4). Кількість цих плям із ­часом збільшувалася. Аналогічно гіпопігментні плями почали ­розростатися за розміром, їх кількість також помітно збільшилася (рис. 6).

Рисунок 4. Ангіофіброми обличчя в пацієнта з туберозним склерозом

Рисунок 5. Принігтьові фіброми (пухлини Кенена)

Рисунок 6. Гіпопігментні плями на шкірі бокової поверхні грудної клітки

Крім того, у віці 12 років у хлопчика з’явилися ­округлі ­безболісні утворення на рівні нігтьових валиків першого-­третього пальців обох кистей (рис. 5), а також ділянка ущільнення шкіри, схожа на апельсинову шкірку, на ­рівні попе­реку (рис. 7).

Рисунок 7. «Шагренева шкіра» поперекової ділянки

Відомо, що у батька дитини був встановлений діагноз «туберозний склероз». Зважаючи на спадковий анамнез, після проведення МРТ головного мозку виявлено специфічні ознаки згаданого захворювання, а саме кіркові / підкіркові горбики, радіальні смуги, а також субепендимальні вузлики (рис. 1 і 2).

У пацієнта було підтверджено діагноз туберозного скле­розу, із пере­важним ураженням шкіри та нервової системи. За реко­мендацією дитячого невролога, для лікування судомних нападів призначено вальпроат натрію (900 мг/добу), із поступовим титруванням дози препарату. На тлі приймання цього засобу в зазначеній дозі судомні напади припинилися.

Об’єктивний огляд

Під час огляду шкіри обличчя підлітка ­візуалізуються множинні ангіофіброми у вигляді округлих ­безболісних вузликів рожево-коричневого кольору, діаметром ­близько 1-2 мм (рис. 4).

На шкірі кистей на нігтьових валиках пальців виявлено принігтьові фіброми (пухлини Кенена) у вигляді безболісних вузликів округлої форми, діаметром до 3 мм, рожевого кольору, ­які розташовані на першому-третьому пальцях обох кистей (рис. 5).

Крім того, у пацієнта на шкірі стегон, бокових поверхонь ­грудної ­клітки, живота, передпліччях наявні гіпопігментні плями овальної форми, з умовними ­розмірами 10 × 10 мм та 40 × 15 мм (рис. 6).

Також виявлено ущільнення шкірного покриву поперекової ділянки, яке подібне до апельсинової шкірки, з умовними роз­мірами 10 × 7 см — «шагренева шкіра» (рис. 7).

Неврологічний статус

Свідомість ясна, за шкалою ком Глазго — 15 балів. Очні щілини нормальної ширини, симетричні (D = S), ­зіниці мають округлу форму (D = S), пряма та співдружня реакція зіниць на світло збережена. Рухи очних яблук збережені в повному об’ємі, ністагм відсутній. ­Чутливість на обличчі не порушена. Мімічні м’язи відносно симет­ричні, рухи їх та сила збережені повною мірою, корнеаль­ний і надбрівний рефлекси збережені.

Рефлекси орального автоматизму негативні. Язик — на серединній лінії, без девіації. Атрофії та ­фасцикуляцій м’язів язика немає.

Активні рухи в кінцівках збережені повною мірою, верхня та нижня проби Баре негативні, сила м’язів кінці­вок збережена повною мірою (5 балів у верхніх і нижніх кінцівках). Тонус м’язів кінцівок у межах норми, симет­ричний (D = S). Є глибокі рефлекси з верхніх і нижніх кінцівок, симетричні (D = S), патологічні стопові та кистьові рефлекси відсутні. Наявні черевні рефлекси, симет­ричні (D = S), підошовні рефлекси фіксуються з обох ­боків, симетричні (D = S).

У позі Ромберга — стійкий. Пальценосову та коліно-­п’яткову пробу пацієнт виконує задовільно з обох боків. ­Проба Бабінського на асинергію негативна. ­Глибока та поверхнева чутливість не порушена з обох боків. Менін­геальні знаки негативні.

Психічний статус

Орієнтація в часі, просторі та власній особистості збережені. Для контакту доступний. Увага розсіяна. Емоційна активність знижена. Відповідає на питання по суті. Пацієнт при тестуванні за короткою шкалою оцінювання психічного статусу (MMSE) отримав 26 балів, що свідчить про помірні когнітивні порушення. Власне, про помірну лобну дисфункцію свідчать результати застосування батареї тестів для оцінювання лобної дисфункції (FAB) — 15 балів із 18 можливих.

За тестом малювання годинника — 9 балів із 10, що є наслідком незначного недоліку розташування стрілок годинника, хоча цей тест пацієнт виконував ­повільно, довго роздумуючи. За тестом визначення коефіцієнта інтелектуального розвитку (IQ) для відповідної вікової категорії пацієнт отримав 85 балів, що свідчить про рівень ­інтелекту нижчий за середній. Настрій не знижений. Критичне ставлення щодо власного здоров’я частково знижене.

Додаткові методи обстеження

При офтальмоскопії візуалізуються поодинокі гамартоми сітківки ока. Як відомо, за даними реєстрації рутинної електро­енцефалограми, у пацієнта виявлено ­ознаки епілептиформної активності у вигляді поодиноких ­гострих хвиль і спайків. Зокрема, під час проведення проби з ­гіпервентиляцією на третій хвилині зафіксовано максимальну кількість ­гострих хвиль і спайків, переважно в лобно-скроневих ділянках обох півкуль головного мозку. На підставі даних комп’ютерної томографії органів ­черевної порожнини та заочеревинного простору виявлено прості кісти обох нирок (три справа і чотири ­зліва) та ангіоміоліпому лівої нирки діаметром до 4 см.

Загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, глікемія, ліпідограми, біохімічне обстеження крові (вміст білірубіну, сечо­вини, креатиніну) в межах норми. Результати проведеного МРТ головного мозку засвідчили зміни, характерні для туберозного склерозу.

Висновки

У пацієнта наявна типова клінічна картина, яка характерна для туберозного склерозу, а саме структурна епілеп­сія з генералізованими тоніко-клонічними нападами, порушення інтелектуального розвитку у вигляді зниження інтелекту, а також характерні ураження шкіри у вигляді гіпопігментних плям, ангіофібром обличчя, ­принігтьових фібром та ділянки «шагреневої шкіри».

Крім того, є ураження сітківки обох очей у вигляді ­поодиноких гамартом, а також нирок, у вигляді кіст та ­одиничної ангіоміоліпоми лівої нирки (доброякісна мезенхі­мальна пухлина). Дані МРТ ­головного мозку демон­струють типову картину туберозного склерозу у вигляді кіркових / підкіркових горбиків, лінійних смуг, а також субепендимальних горбиків.

Важливе значення має спадковий анамнез — наявність туберозного склерозу в батька пацієнта. ­Зважаючи на всі згадані ознаки та наявність у підлітка скарг, спадкового анамнезу та первинних і вторинних критеріїв ­туберозного склерозу, пацієнту можна встановити діаг­ноз «безсумнівний туберозний склероз».

Література

1. Дорофеева М. Ю., Белоусова Е. Д., Пивоварова А. М. Клинические рекомендации по диагностике и лечению туберозного склерозу у детей ; под ред. В. И. Гузевой. Детская неврология. Клини­ческие рекомендации. CПб.: Специальное издательство медицинских книг, 2014. Вып. 1. С. 194-228.

2. Northrup H., Krueger D.A. Tuberous sclerosis complex ­diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 international tube­rous sclerosis complex consensus conference. Pediatr Neurol. 2013. Vol. 49, № 4. Р. 243-254. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001.

3. Samueli S., Abraham K., Dressler A. et al. Tuberous ­Sclerosis Complex: new criteria for diagnostic work-up and management. Wien Klin Wochenschr. 2015. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25860851. DOI: 10.1007/s00508-015–0758-y.

4. Yates J.R., Maclean C., Higgins J.N. et al; Tuberous Sclerosis 2000 Study Group. The Tuberous Sclerosis 2000 Study: presentation, initial assessments and implications for diagnosis and management. Arch Dis Child. 2011. Vol. 96, № 11. Р. 1020-1025. DOI: 10.1136/adc.2011.211995.

5. Curatolo P., Moavero R., de Vries P.J. Neurological and neuro­psychiatric aspects of tuberous sclerosis complex. Lancet Neurol. 2015. Vol. 14. Р. 733-745. DOI: 10.1016/s1474-4422(15)00069-1.

6. Jacks S.K., Witman P.M. Tuberous Sclerosis Complex: An ­Update for Dermatologists. Pediatric Dermatology. 2015. Р. 1-8.