Нове в епілептології

Шановні колеги! До вашої уваги представлено продовження огляду статті J. L. Moore et al. «Sleep and epilepsy: a focused review of pathophysiology, clinical syndromes, co-morbidities, and therapy» у виданні Neurotherapeutics (2021 Jan; 18(1): 170–180), початок якого було опубліковано у поперед­ньому номері журналу «НейроNews» (2022; 1(132): 7–9).

Як зазначають вчені, підхід до встановлення діагнозу епілепсії, пов’язаної зі сном, подібний до такого для денної епілепсії і починається зі всебічного збору анамнезу та обстеження. Власне, для визначення електроклінічного ­синдрому необхідні дані міжнападної електроенцефалографії (ЕЕГ) та магнітно-­резонансної томографії (МРТ) мозку (StLouis and Cascino, 2016; Britton et  al., 2016).

При епілепсії, пов’язаній зі сном, міжнападна ЕЕГ має змінну результативність та відносно високу діагностичну ефективність (70–90 %)за добро­якісної дитячої епілепсії із центро­темпоральними спайками і дещо нижчу (загалом 25–56 %) за інших синдромів фокальної епілепсії, пов’язаних зі сном (Kellaway, 2000; Smith, 2005).

Результати відео-­ЕЕГ-моніторингу та/або відео-ЕЕГ-полі­сомнографії також можуть знадобитися для підтвердження діагнозу, якщо залишається невизначеним, який тип нічних подій спостерігається у паці­­єнта.

Інші нічні події можуть імітувати епілепсію, пов’язану зі сном, і у деяких випадках важко відрізнити епілепсію, пов’язану зі сном, і постіктальний стан від парасомнії, оскільки клінічні ознаки можуть бути дуже схожими, наприклад збудження від сну, сплутаність свідомості та амнестична поведінка, надмірна рухова активність і пере­сування. Пацієнт може не пам’ятати про події, тому діагноз ґрунтується на обмежених спостереженнях інших. Діагнозу епілепсії, пов’язаної зі сном, клініцисти віддають перевагу за наявності ознак стереотипії, високої частоти нападів упродовж ночі, сплутаності свідомості або інших постіктальних ознак — прикушування язика, нетримання сечі, паралічу Тодда або порушення мовлення, супроводжуваних іктальними аномаліями показників ЕЕГ. Парасомнії під час поверхневого повільнохвильового (NREM-)сну переважно виникають рідше і часто супроводжуються тривалішою сплутаністю свідомості, ніж за фокальних нападів.

Зокрема, парасомнії під час фази швидкохвильового (REM-)сну зазвичай включають поведінку зі складними ­руховими актами втілення сновидіння або пригадування попередніх снів. Хронометраж частих епізодів також може бути підказкою, оскільки пара­сомнії, не пов’язані з REM-фазою, як правило, мають тенденцію виникати на початку ночі, а REM-парасомнії — частіше ближче до раннього ранку, а припадки епілепсії трапляються більш випадково.

Фокальні епілепсії, пов’язані зі сном, особливо ті, що супроводжуються гіпер­моторними судомами, виникають здебільшого під час легкого NREM-сну, часто повторюються кілька разів упродовж ночі та мають вкрай складну стереотипну моторну поведінку, яка може початися як у дитинстві, так і в дорослому віці (Wang, et al., 2018). NREM-парасомнії вважають розладами пробудження і зазвичай вони можуть виникати протягом першої половини ночі (особливо першої третини), оскільки вони найчастіше з’являються під час стадії N3 (повільнохвильового сну), ці події можуть бути пов’язані з тригерними чинниками, як-от недосипання, шум у навколишньому середовищі або ­порушення сну, що викликають пробудження, як-от апное або гіпопное під час сну. Як і судоми, NREM-парасомнія найчастіше супроводжується виразною амнезією. NREM-парасомнія переважно починається в дитинстві або підлітковому віці та має тенденцію до зниження частоти або повного зникнення в ранньому дорослому віці.

REM-парасомнії рідше плутають із судомами, вони включають нічні жахи, ізольований сонний параліч і розлад поведінки під час REM-сну. Серед них розлад поведінки REM-сну має найбільший потенціал для імітації судом, пов’язаних зі сном, з огляду на особливості складної голосової або моторної поведінки. Проте ці події, як правило, відбуваються у другій ­половині ночі, коли епізоди швидкого сну є найчастішими, і характеризуються особливостями відтворення або пригадування сну, на відміну від судом, пов’язаних зі сном (St Louis and Cascino, 2016; Derry et al., 2006).

Одним із клінічних інструментів, які можуть допомогти відрізнити гіпермоторну епілепсію, пов’язану зі сном, від NREM-парасомній, є шкала лобової епілепсії та парасомнії (FLEP) (Derry et al., 2006). Вона успішно допомагає розрізняти можливі NREM-парасомнії та гіпермоторні фокальні припадки, пов’язані зі сном, але можливість за її допомогою відрізнити напади від розладу поведінки під час REM-сну, очевидно, обмежена. Шкалу FLEP найкраще розглядати як скринінговий інструмент для сортування пацієнтів для додаткового підтверджувального оцінювання за допомогою відео-ЕЕГ-полісомнографії, але не для встановлення остаточного діагнозу як такого (Manni et al., 2008). Більшості порушень загального сну в осіб, які страждають на епілепсію, притаманні надмірна денна сонливість, безсоння та утруднене дихання уві сні (Quigg et al., 2016; Malow et al., 1997, 2008; Malow and Vaughn, 2002; Pornsriniyom et al., 2014). Сонливість у пацієнтів з епілепсією може бути по-різному пов’язана з одним або кількома чинниками, як-от нічні судоми, приймання протиепілептичних препаратів (ПЕП), які зумовлюють седацію, неадекватна гігієна сну та недостатній сон або супутні розлади сну (Malow et al., 1997). Зокрема, судоми вдень або вночі, або обидва варіанти можуть чинити негативний вплив на архітектуру та якість сну, призводячи до зниження ефек­тивності сну, збільшення латентності REM-сну та зниження безперервності та часток NREM- і REM-сну (Bazil et al., 2000). Власне, судоми можуть спричиняти сонливість, що доведено завдяки модифікованим тестам підтримання неспання (Bazil et al., 2000).

Деякі ПЕП, як-от фенобарбітал, бензодіазепіни та фенітоїн, можуть збільшити тривалість неглибокого NREM-сну і зменшитифазу REM-сну і стадії N3 (повільнохвильовий сон). Ці зсуви від більш глибоких до поверхневих стадій сну, опосередковані ПЕП, можуть знизити якість і відновлювальний характер сну. На додаток до шкідливого впливу судом і проти­епілептичної терапії, супутні розлади сну, ймовірно, є основною причиною ознак сонливості та порушень сну в осіб із епілепсією (Malow et al., 1997).

Клініцисти мають перевірити можливі первинні порушення сну в осіб з епілепсією, пов’язаною зі сном, і у пацієнтів із рефрактерними судом­ними розладами. Як зазначають дослідники, найчастішим супутнім розладом сну в пацієнтів із рефрактерною епілеп­­сією є обструктивне апное уві сні. Наприклад, в одному дослідженні, за даними обстеження 50 пацієнтів з епілепсією, яких скерували для проведення полісомнографії, 54 % мали обструктивне апное уві сні, а 32 % — періодичні рухи ніг уві сні (Malow et al., 1997). Тоді як в іншому дослідженні серед 63 пацієнтів з епілеп­­сією, яким провели полісомно­графію, у 71 % виявлено обструктивне апное уві сні, а також нарко­лепсію, синдром недостатнього сну та нічні судоми (Manni et al., 2003).

На думку вчених, якщо результати скринінгу свідчать про високу ймовірність передтестового обструктивного апное уві сні середнього ступеня тяжкості, слід розглянути питання про скерування пацієнта для проведення полісомнографії або тестування на апное уві сні в домашніх умовах (Malow et al., 2008; Manni et al., 2003).

Крім того, обструктивне апное уві сні, ймовірно, погіршує частоту напа­­­дів і, можливо, їхній тип і тяжкість — через фрагментацію сну та гіпоксемію, а застосування безперервного позитивного тиску в дихальних шляхах (CPAP) транс­назальним способом сприяє зменшенню частоти судом і поліпшенню пильності в денний час та якості життя (Malow et al., 2008; Pornsriniyom et al., 2014).

Для синдрому неспокійних ніг характерна непереборна потреба рухати ногами, або іноді, одночасно (чи виключно), руками / іншими частинами тіла, яке переважає у вечірні години, і зменшується під час ходи або рухання ногами. Синдром неспокійних ніг також може погіршувати якість сну в осіб з епілепсією. Варіанти лікування синдрому неспокійних ніг та епілепсії збігаються, оскільки габапентин, прегабалін та бензодіазепіни можуть бути ефективними як за фокальних судом, так і для полегшення симптомів синдрому неспокійних ніг. Інші види лікування цього синдрому охоплюють: ­залізозамісну терапію, якщо це показано пацієнтам зі зниженим або навіть низьким вмістом заліза в організмі; агоністи дофаміну, як-от праміпексол, ропінірол або ротиготин.

На хронічне безсоння, за даними деяких досліджень, страждає близько 50 % пацієнтів з епілепсією. Варіантом лікування першої лінії для таких пацієнтів нині є когнітивно-поведінкова ­терапія, зокрема інтегративний підхід до консультування та навчання, спрямований на зміну поведінки, яка призводить до безсоння, через виконання інструкцій щодо заходів релаксу (прогресувальне розслаблення м’язів, глибоке дихання, заспокоюючі вправи тощо). Як зазначають вчені, дослідження ефективності медикаментозних снодійних засобів у популяціях з епілепсією обмежені. Зокрема, проведено невеликі клінічні випробування застосування мелатоніну, результати яких дають змогу припустити, що вказаний препарат може поліпшувати якість сну в дітей і підлітків з епілеп­­сією, але необхідні подальші остаточні широкомасштабні дослідження для підтвердження його ефективністі та безпеки (Wei et al., 2020; Myers et al., 2018; Jain et al., 2015). Потенційна ­проблема при лікуванні мелатоніном пов’язана з потребою моніторингу тяжкої денної седації у пацієнтів із рідкісним одиночним нуклеотидним поліморфізмом гена CYP1A2, що призводить до вповільнення метаболізму мелатоніну. Вона може виникати у деяких дітей або підлітків із розладом аутистичного спектра (РАС), який часто може збігатися з епілепсією в пацієнтів із порушенням нервово-психічного розвитку (Braam et al., 2010, 2013).

Раптова несподівана смерть при епілепсії (SUDEP) визначається як засвідчена чи незасвідчена неочікувана смерть, яка настає в особи з епілеп­­сією, здорової, і не пов’язана з травмою або утопленням. Передують SUDEP здебільшого двобічні (тобто генералізовані) тоніко-клонічні напади. За статистичними даними, виникає SUDEP із частотою приблизно один випадок на тисячу осіб на рік, пере­важно в пацієнтів із реф­рактерною епілеп­­сією (майже 1 % за рік). Найчастіше SUDEP трапляється в осіб віком від 15 до 40 років. Причини та механізми, які лежать в основі SUDEP, недостатньо вивчені. Серед чинників ризику розвитку SUDEP: довготривалі напади, ­належність до чоловічої статі, рефрактерна епілепсія із частими нападами (особ­­ливо двобічними / генералізова­­ними, тоніко-клонічніми), політерапія ПЕП, затримка розвитку, ураження мозку та недотримання режиму лікування. За результатами моніторингу подій, що супроводжують SUDEP, зафік­сованих у стаціонарних пацієнтів з епілепсією, постконвульсивне пост­іктальне цент­ральне апное, особливо пов’язане з генералізованою супресією після судом за даними ЕЕГ, може бути маркером ризику SUDEP (StLouis and Dworetzky, 2019; Vilella et al., 2019).

Так, від 40 до 60 % випадків SUDEP пов’язані зі сном. Ця частота є непропорційно підвищеною, якщо брати до уваги, що сон становить лише третину доби. Які механізми лежать в основі зв’язку між сном і SUDEP, наразі лишається невідомим (Nobili et аl., 2011). Положення лежачи, як зазначають вчені, є ще одним чинником, пов’язаним із SUDEP. Однією з можливостей, яку ще слід дослідити, є нещодавно виявлений зв’язок ризику SUDEP (підтвердженим за допомогою інструменту діагностування SUDEP-7) та обструктивного апное уві сні, але для цього необхідні подальші проспективні дослідження (McCarter, et al., 2018).

Загальний терапевтичний підхід до епілепсії, пов’язаної зі сном, подібний до такого для денної епілепсії. Початкове лікування епілепсії, пов’язаної зі сном, полягає в підборі адекватної протиепілептичної терапії, дієвої за електроклінічного синдрому епілепсії (більшість препаратів, ефективних за фокального синдрому) та препаратів «широкого спектра», як-от леветирацетам, ламотриджин, топірамат або вальпроєва кислота в разі синдрому генералізованої епілепсії. Детермінанти вибору ПЕП охоп­люють індивідуальні особливості ­пацієнта (вік, стать, раса), супутні захворювання (як-от біль / мігрень / розлади настрою), а також супутні препарати (оральні контрацептиви, антикоагулянти). Часто за поганої якості сну або супутнього безсоння доводиться індивідуалізувати підбір ПЕП до ліків, які можуть сприяти поліпшенню сну, хоча така практику раніше широко не досліджували.

Деякі ПЕП, як-от габапентин, тіагабін, прегабалін, клобазам і карбамазепін, сприяють поліпшенню показників ефективності сну та/або скорочують латентність сну в здорових добровольців і пацієнтів з епілепсією (Jain and Glauser, 2014). Окремі проти­судомні препарати можуть посилювати денну сонливість, особливо леветирацетам, фенобарбітал та вальпроат у високих дозуваннях; майже всі ПЕП у високих дозах зумовлюють сонливість. Немедикаментозне лікування, зокрема стимуляція блудного нерва, може поліпшувати увагу, проте може також призвести до апное уві сні та стридору, пов’язаного зі сном, тобто потенційно посилювати сонливість за вищиих вихідних струмів, тоді як коригування параметрів стимуляції може усунути або зменшити ці несприятливі ефекти (Malow et al., 2001; Marzec etal., 2003; St Louis and Faber, 2010). Крім того, виявлено, що кето­генна дієта поліпшує стадію N3 сну (Hallbook et al., 2007). За даними післяопераційної полісомнографії, успішне хірургічне лікування епілепсії зменшує денну сонливість та поліп­шує об’єктивні показники нічного сну (Zanzmera et al., 2013).

Слід також зазначити, що клінічні дослідження ефективності специфічних ПЕП для поліпшення якості сну проводять рідко. Зокрема, в одному рандомізованому подвійному сліпому пере­хресному контрольованому плацебо дослідженні аналізували результати щодо сну й когнітивних функцій пацієнтів із фокальною епілепсією та супутнім безсонням. Учасники отримували додаткову дозу (150 мг двічі на добу) прегабаліну (агоніст рецепторів α-2-δ-ліганда, який сприяє поліпшенню стадії N3 сну та зменшує збудження) або плацебо впродовж двох тижнів із подальшим періодом «вимивання» і переходом до протилежного лікування протягом двох тижнів. Було отримано докази поліпшення глибини сну (подовшання стадії N3 повільно­хвильового сну і зменшення стадії N1 перехідного / неглибокого сну), а також покращення уваги, за результатом тесту 1 із Rey-Auditory Verbal Learning Test, після лікування прегаба­ліном (Bazil et al., 2012).

В іншому дослідженні порівнювали вплив леветирацетаму (1000 мг/добу) та карбамазепіну з контрольованим вивільненням (400 мг) щодо полісомнографічних показників ефективності та архітектури сну. Зокрема, тера­­­пія леветирацетамом поліпшувала ефективність сну, тоді як застосування карбамазепіну з контрольованим вивільненням сприяло збільшенню частки повільного сну (Cho et al., 2011).

Майбутні дослідження щодо аналізу впливу ПЕП на суб’єктивні та об’єктивні показники сну, як зазначають вчені, є вкрай важливими в цій сфері.

Якщо діагностування судом, пов’язаних зі сном, порівняно з парасомнією, досі лишається невизначеним, терапія клоназепамом іноді є розумним початковим емпіричним вибором, оскільки вказаний препарат ефективний за обох типів нічних подій. У разі гіпермоторної епілепсії, пов’язаної зі сном, ПЕП, які блокують натрієві канали, як-от карбамазепін, окскарбазепін, лакозамід, топірамат або ламотриджин, імовірно, будуть найкращим терапевтичним вибо­­­ром (Asioli et al., 2020).

Власне, для пацієнтів із рефрактерною ­фокальною епілепсією, пов’язаною зі сном, як зазначають дослід­­ники, варто розглянути можливість немедикаментозної терапії, зокрема ­хірургічного лікування епілепсії, нейростимуляції або дієтотерапії. Як відомо, результати резекції при епілепсії, по­в’язаній зі сном, подібні до даних при інших фокальних епілепсіях, що супроводжуються нападами неспання.

Отже, епілепсія і сон мають взаємний зв’язок, оскільки деякі синдроми епілепсії тісно пов’язані зі станом сну, до того ж судоми та протиепілептична терапія можуть погіршити якість сну. Міжнападова епілептиформна активність є особливо високою під час стадії N3 і поверхневого NREM-сну, тоді як упродовж REM-сну спостерігається тенденція до зменшення частоти напа­­­дів і міжнападових епілептиформних розрядів. Імітатори епілепсії, пов’язаної зі сном, включають інші нічні події, як-от рухові розлади, пов’язані зі сном, і парасомнію під час NREM- або REM-сну. Крім того, порушення сну є частими супутніми розладами в осіб з епілепсією, особливо обструктивне апное уві сні, але синдром неспокійних ніг, хронічне безсоння та деякі парасомнії також частіше виникають у пацієнтів з епілепсією. Тож клініцисти мають оцінювати осіб з епілепсією на наявність супутніх захворювань, пов’язаних зі сном, скеровуючи їх для проведення полісомнографії. Раннє розпізнавання супутніх розладів сну може допомогти зменшити тягар судом, поліпшити якість життя та функціонування пацієнтів з епілепсією.