Сучасні підходи до діагностики та терапії шизофренії

Загальновідомо, що шизофренія є хронічним і ­часто важким психічним розладом, який вражає приблизно 1 % населення світу, нерідко призводить до інвалідності, а наріжним каменем його лікування є анти­психотичні препарати. Після століття вивчення шизофренії достеменна причина розладу лишається невідомою. Втім, останнім часом наукове розуміння шизо­френії стрімко змінюється та доповнюється.

Томас Інсел, директор Національного інституту психічного здоров’я США, 2010 року поставив запитання: «Як ми будемо дивитися на шизофренію 2030 року?» та дійшов висновку, що ми наближаємося до розуміння шизофренії як нейродегенеративного розладу з ­психозом як пізньою стадією хвороби, якої можна запобігти [1].

Це «переосмислення» шизофренії як розладу нервової системи кардинально відрізняється від нашого бачення цієї хвороби протягом останнього століття.

Лікування, особливо фармакологічне, широко використовують протягом майже півстоліття, але для більшості пацієнтів із шизофренією пошук оптимальної стратегії антипсихотичної терапії лишається складною проблемою. Хоча суттєвий механізм дії цих препаратів не зазнав значних змін із моменту їх відкриття в 1950-х роках, відбулися численні досягнення в контексті призначення згаданих засобів, а також у міркуваннях щодо їх оптимального використання.

Діагностика захворювання

Світ готується до практичного впровадження оновленої міжнародної класифікації хвороб 11-го перегляду (МКХ-11), у якій певних змін зазнала і діагностика шизо­френії. Так, МКХ-11 описує психотичні розлади в блоці «Спектр шизофренії та інші первинні психічні розлади». Цей блок охоплює шизофренію, шизоафективний розлад, шизотиповий розлад, гострий і транзиторний психо­тичний розлад, маячний розлад та інші уточнені шизо­френії або інші первинні психотичні розлади. Для всіх цих розладів характерні порушення оцінки реальності та поведінки, а також наявність позитивних і негативних симптомів та психомоторних порушень [2]. Зокрема, ­діагноз шизофренії ґрунтується на наявності розладів у мисленні, сприйнятті, самопереживанні, пізнанні, волі, афекті та поведінці, які тривають щонайменше місяць [2].

До МКХ-11 внесено зміни в критерії діагностики шизофренії порівняно з МКХ-10. Така зміна передбачала усунення переваги в діагностиці симптомів Шнайдера першого рангу через їх низьку специфічність у диференціації шизофренії від інших неафективних та афективних психозів [3, 4].

Отже, в МКХ-11 першорядні симптоми оцінюють ­однаково з галюцинаціями та маяченням будь-якого роду як діагностичні критерії шизофренії [2].

Модифікації в МКХ-11 зазнав і специфікатор ­перебігу шизофренії. На відміну від МКХ-10, де перебіг захворювання поділяли на безперервний, епізодичний (із прогресуючим або стійким дефіцитом і ремітуванням), ремісію (повну і неповну), інший і невизначений перебіг, у МКХ-11 ці специфікатори змінили на такі категорії: перший епізод, кілька епізодів, безперервний перебіг і ­неуточнені, де перші три категорії дають змогу ­визначити, чи  є у пацієнта гострий епізод, часткова або повна ремісія симптомів чи не визначено (рис. 1) [2].

Рисунок 1. Шизофренія в МКХ‑11

Рисунок 2. Симптоматичні ознаки первинних психотичних розладів

Найактуальнішим нововведенням є включення категорії «перший епізод», що пов’язано з глобальним інтересом останніми десятиліттями до вивчення ­психотичних розладів на ранніх стадіях [5].

Іншою значущою зміною є видалення з МКХ-11 окре­мих підтипів шизофренії, які у минулій ­класифікації (МКХ-10) були способом відображення клінічної гетеро­генності розладу.

Але у клінічній практиці підтипи шизофренії мали низьку діагностичну стабільність у лонгітюдних оцінках та збіг симптомів між різними підтипами шизофренії [6]. Зокрема, МКХ-11 представила специфікатор симптомів для заміни підтипів шизофренії, що відображає інформацію про наявність або відсутність симптомів, їхній ­поздовжній перебіг, відповідь на лікування та прогноз захворювання [7].

Специфікаційні категорії охоплюють ­позитивні, негативні, депресивні, маніакальні, психомоторні та ­когнітивні симптоми, що оцінюють індивідуально за шкалою від нуля (відсутні) до 4 (важкі) [8].

Їх необхідно постійно оцінювати протягом усього пере­бігу захворювання, оскільки тяжкість клінічних ознак різна як між пацієнтами, так і в одного пацієнта в ­різний час [7].

У МКХ-11 використовують поєднання категоріаль­ного та дименсіального підходів до діагностики хвороби, що допо­магає не тільки визначити діагностичну категорію шизо­френії, але й врахувати психотичне ­захворювання в конти­нуумі тяжкості на його різних стадіях (наприклад, продромальна фаза [табл. 1], перший психотичний епізод [табл. 2], хронічна фаза [табл. 3]) та ­запропонувати ­конкретні терапевтичні стратегії для кожної з них [9].

Таблиця 1. Продромальна фаза хвороби

Таблиця 2. Перший епізод захворювання

Таблиця 3. Хронічна фаза хвороби

Сьогодні діагноз ставиться після психозу (стадія 3), а лікування зосереджено на зменшенні психотичних симптомів. Новий підхід може змінити наше розуміння шизофренії, забезпечуючи ранню діагностику (стадії 1 або 2) із лікуванням, зосередженим на ­когнітивному дефі­циті цього розладу.

Кінцевою метою, однак, є лікування та профілактика на основі розуміння індивідуального ризику та розвитку індивідуальної допомоги. Отже, на практиці це означає не лише визначення ризику та превентивні втручання, але й забезпечення доступу до них, інтеграцію догляду та забезпечення повної соціальної інтеграції для пацієнтів на будь-якому етапі траєкторії шизофренії.

Варто зауважити, що вже поза межами МКХ-11 ­сучасні зміни щодо шизофренії стосуються не лише її концептуалізації, але й назви. Нині медичні працівники, пацієнти та їхні родини закликають змінити назву розладу, стверджуючи, що термін «шизофренія» є дуже ­стигматизуючим та асоціюється з безнадією, насильством і дискриміна­цією [10].

Як вони зазначають, ця назва хвороби ­чинить негативний вплив на пацієнтів не тільки через наявність симптомів, але й через стигматизацію та соціальний тиск [11].

Зокрема, запропоновано альтернативні назви, як-от «хвороба Крепеліна-Блейлера», «синдром схильності до психозу» та «хвороба Блейлера» [12-14].

Так, у деяких азійських країнах шизофренію вже змінили на назву «розлад інтеграції» (Японія), «розлад ­налаштувань» та «дисфункцію мислення та сприйняття» (Гонконг і Тайвань) [15]. Ці зміни у підході до вивчення та найменування шизофренії є на порядку денному для майбутніх версій МКХ та Керівництв із діагностики та статистики психічних розладів (DSM).

Отже, у плані діагностики сутнісне визначення шизо­френії МКХ-10 зберігається в МКХ-11, але його опис суттєво змінено [16]. Втім, діагноз шизофренії ­продовжує ґрунтуватися на даних, отриманих під час ­клінічного спостереження, а не на біологічних маркерах, пов’язаних із дисфункцією мозку чи самим захворюванням.

Терапія

Цілі персоналізованої медицини в психіатрії — передбачити сприйнятливість індивіда до хвороб, досягти ­точного діагнозу та привести до ефективного та сприятливого реагування на лікування (рис. 3) [17]. Це стає можливим за умови урахування багатьох чинників, зокрема спадковості, епігенетичних змін, впливу навколишнього сере­довища тощо, що формують унікальний фенотиповий профіль пацієнта.

Рисунок 3. Фенотиповий профіль пацієнта

Персоналізована медицина в психіатрії потребує ­подальшого розвитку в напрямку пошуку біомаркерів, але вже зараз особливості клінічних чинників ризику та фено­менології хворобливого стану дають змогу індивідуалізувати вибір терапії, спрогнозувати можливу тера­певтичну відповідь та ймовірні побічні ефекти, а також кроки з предикації подальшого розвитку хвороби та ­появи її рецидивів (рис. 4) [18].

Рисунок 4. Персоналізована медицина

Сім років тому науковцями було зроблено спробу ­визначити тенденції терапії шизофренії до 2020 року, які лишаються актуальними й надалі [19].

Було зауважено на потребі дотримання трикутника ­терапії, а саме поєднання:

• Біологічних методів — антипсихотиків, що діють ­через блокаду рецепторів дофаміну мозку та модулюючий вплив на інші системи нейромедіаторів мозку.
• Психотерапевтичних підходів, орієнтованих на конкретні психологічні аспекти патофізіології шизофренії (на кшталт когнітивних тренінгів для подолання когнітивних порушень).
• Психосоціальних методів, що стосуються аспектів реабілітації на робочому місці (наприклад, підтримувані програми зайнятості).

Сучасні тенденції в розробці нових методів лікування, на думку авторів, полягали у розробці нових фармако­логічних засобів і методів на кшталт транскраніальної магнітної стимуляції або глибокої стимуляції ­мозку; подальшому розвитку психотерапії при шизофренії; підвищення якості охорони психічного здоров’я ­завдяки ефективнішим моделям допомоги, особливо ранніх персоналізованих втручань на основі потреб пацієнта.

Проблеми ефективності та безпеки типових та атипових антипсихотиків при шизофренії, пошук «золотого стандарту» призначень обговорюють протягом десятиліть у міру отримання нових доказових даних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) та метааналізів.

Так, у метааналізах, опублікованих 2010 р. та 2013, не виявлено відмінностей між пероральними антипсихо­тиками першого та другого поколінь у зменшенні симп­томів у пацієнтів із першим епізодом психозу, тобто ефективності, але зауважено на різному спектрі побічної дії, тобто безпеці, що набуває особливого значення у соматично обтяжених пацієнтів [20, 21].

Загалом існує багато міжнародних та національних клінічних рекомендацій щодо терапії шизофренії, але вони часто не беруть до уваги різні варіанти клінічних ситуацій у реальних пацієнтів із шизофренією.

Клінічні рекомендації щодо лікування шизофренії

Зазвичай клінічні рекомендації щодо лікування шизофренії широко використовують для покращення якості догляду та результатів такого втручання. Вони описують усереднений план лікування, користь і побічні реакції різних антипсихотичних препаратів, а також нефармакологічні підходи, отримані на підставі доказів, які здебільшого базуються на РКД та метааналізах РКД.

Однак суворі критерії включення / виключення РКД відображають «ідеального пацієнта» та вважаються серйозною проблемою з погляду можливості ­узагальнення, оскільки отримані доказові дані не охоплюють різноманіття клінічних ситуацій, що виникають у щоденній рутинній практиці. Крім того, у настановах переважно не представлено чітких рекомендацій щодо лікування для клінічних ситуацій, які не розглядалися попередньо в літературі [22].

Японське товариство клінічної нейропсихофармакології (JSCNP, 2021) опублікувало консенсус експертів щодо фармакологічного лікування шизофренії, а саме щодо клінічно складних сценаріїв, які натепер не були достатньо досліджені в РКД. Ці рекомендації акцентують на потребах кожного пацієнта та симптоматики для індивідуального розроблення фармакотерапії шизофренії [22].

Відповідно до цих експертних консенсусних рекомендацій, усі пероральні атипові антипсихотики (ААП) можуть бути класифіковані як терапія першої або другої лінії у восьми клінічних сценаріях (тобто ­позитивні симптоми, що переважають; домінуючі негативні ­симптоми; переважаюча депресія та тривога; ­переважне ­збудження та агресія; літні пацієнти; ­профілактика реци­дивів; ­соціальна інтеграція та високий ризик екстра­пірамідних симптомів (ЕПС), за винятком відсутності ­консенсусу щодо клозапіну для ­профілактики рецидивів і соціальної інтеграції, а також пероспірону та ­блонансерину (суто японських антипсихотичних засобів) щодо ­високого ­ризику ЕПС.

З іншого боку, пероральні типові антипсихотики (ТА) віднесено до категорії третьої лінії терапії в усіх ­сценаріях, за винятком лікування другої лінії галоперидолом для позитивних симптомів, сульпіридом — для депресії та три­воги і зотепіном, левомепромазином, галоперидолом і хлорпромазином — для терапії збудження та агресії [3].

Саме чітке формулювання рекомендації щодо ­вибору ­ліків для конкретних клінічних ознак або симптомів ­можна вважати однією з унікальних особливостей ­цього експертного консенсусу, причому сутнісно у своїй ­більшості вони узгоджуються зі змістом попередніх рекомен­дацій щодо ­лікування або результатами метааналізів, за винятком оновлених підходів до терапії арипіпразолом.

Препарати першої, другої та третьої лінії лікування

Наприклад, у цьому консенсусі рисперидон, оланзапін та арипіпразол класифіковані як препарати першої лінії для лікування позитивних симптомів (табл. 4).

Таблиця 4. Консенсус щодо вибору антипсихотичних засобів залежно від симптомів, що переважають

Щодо перших двох — це очікувана рекомендація, тому що ­згідно з нещодавнім мережевим метааналізом 402 РКД ефективності та безпеки 32 антипсихотичних препаратів для кількох симптомів під час ­гострого ­лікування дорослих із кількома епізодами шизофренії рисперидон та оланзапін, а також клозапін зменшували позитивні симптоми більшою мірою, ніж багато інших препаратів. Але арипіпразол у цьому метааналізі в рейтингу ­здатності до редукції позитивних симптомів посів приблизно сере­динну позицію, тому його лідерська ­пози­ція в ­консенсусі була дещо несподіваною, але вона узгоджу­ється з ­багатьма іншими даними досліджень ефективності арипіпразолу при шизофренії [23].

Відповідно до консенсусу арипіпразол є єдиним препа­ратом першої лінії для лікування негативних ­симптомів, хоча в мережевому метааналізі він також посідає при­близно серединну позицію (табл. 4) [23].

Натомість у тому самому мережевому метааналізі ­клозапін, амісульприд і оланзапін зменшували ­негативні симптоми ефективніше за багато інших ­антипсихотичних препаратів.

Щодо симптомів депресії та тривоги при шизофренії терапією першої лінії є арипіпразол, оланзапін та кветіа­пін завдяки їхньої виразної антидепресивної дії, під­тверджену в численних РКД (табл. 4) [24].

Дійсно, мережевий метааналіз надав вищий рейтинг оланзапіну та арипіпразолу щодо лікування ­депресивних ­симптомів, наступні сходинки — сульпірид, клозапін та амісульприд; рекомендації Всесвітньої федерації ­товариств біологічної психіатрії (WFSBP, 2015) посила­лися на ефек­тивність кветіапіну в зниженні ­депресивних симптомів [23, 25].

Терапією першої лінії щодо збудження та ­агресії консенсусом визначено оланзапін та рисперидон, що узгоджу­ється з настановою Шотландської між­університетської мережі з розроблення настанов (SIGN), яка пропо­нувала амісульприд, оланзапін та рисперидон для ліку­вання ­гострої екзацербації шизофренічного процесу (табл. 4) [26].

Для порівняння, рекомендації Британської асоціації психофармакології (BAP, 2020) та Гарвардської про­грами Південного узбережжя (2013) рекомендували клозапін при стійкій ворожості та насильницькій пове­дінці, навіть якщо пацієнт не був резистентним до тера­пії [27, 28].

Окремі клінічні ситуації також були розглянуті в консенсусі експертів щодо переважного вибору антипсихотика. Так, арипіпразол був класифікований як препарат першої лінії для пацієнтів літнього віку, навіть попри те, що немає РКД стосовно застосування арипіпразолу саме для пацієнтів із геріатричною шизофренією [29].

Втім, у метааналізі 18 РКД оланзапін виявився ефективнішим в антипсихотичній терапії літніх пацієнтів із шизофренією щодо загальних симптомів порівняно з галоперидолом [29].

Арипіпразол вважався препаратом вибору для запобігання рецидиву та найкращим вибором для соціальної ­інтеграції у пацієнтів без помітних симптомів, тоді як реко­мендації Шотландської міжуніверситетської ­мережі з розроблення настанов (SIGN, 2013) пропонували амісульприд, оланзапін і рисперидон для підтриму­вального лікування [22, 26].

Причому арипіпразол та брекспіпразол, що були ­схвалені консенсусом експертів для соціальної інтеграції, у мережевому метааналізі оцінені приблизно ­посередньо за покращенням соціального функціонування [23].

З іншого боку, за даними цього метааналізу, тіоридазин, оланзапін і паліперидон покращили соціальне функціону­вання більше, ніж інші антипсихо­тики [23].

Кветіапін та арипіпразол були класифіковані як препарати першої лінії для тих, хто мав високий ризик розвитку ЕПС [22]. Відповідно до мережевого метааналізу, кветіапін був менш вірогідно пов’язаний з акатизією та потребою в антипаркінсонічних препаратах, у той час як арипіпразол мав дещо нижчу оцінку за цими пара­мет­рами [23].

Щодо препаратів швидкої допомоги для тимчасового збудження або тривалого збудження, лише рисперидон віднесено до категорії терапії першої лінії, можливо, ­через його швидку дію та седативний ефект [30]. Авжеж, проаналізований консенсус експертів не є ­«істи­ною в останній інстанції», тому що ­розцінюється як нижчий рівень доказів порівняно з клінічними ­настановами. Втім, за відсутності усталеної клінічної ­настанови для курації ­нестандартних клінічних ­ситуацій у ­пацієнтів із шизо­френією консенсус експертів може бути ­керівни­цтвом до клінічних дій.

Отже, антипсихотичні препарати дійсно є наріжним ­каменем лікування шизофренії. Так, останнім часом в окре­мих галузях психофармакології шизофренії досяг­нуто певного прогресу, а саме:

1) запроваджується лікування, орієнтоване на оду­жання пацієнта;

2) розвивається прецизійна медицина;

3) розроблено методи корекції недотримання режиму лікування;

4) покращено профілактику рецидивів шизофренії;

5) вивчено нові потенційно ефективні механізми дії анти­психотичних препаратів.

Сьогодні можна виокремити низку основних розробок у ­лікуванні шизо­френії [31-33].

Фармакологія в контексті лікування, орієнтованого на одужання

Контроль симптомів необхідний, але недостатній для одужання, яке все частіше визнається як результат, який цікавить лікаря та пацієнта. Психофармакологічні втручання мають бути включені до комплексної терапії, яка охоплює всі сфери симптомів шизофренії, а також психосоціальні наслідки та супутні соматичні захворювання, відповідно до цілей одужання кожного пацієнта. Для досяг­нення цих цілей варто задіяти мотиваційні інтерв’ю та спільне з пацієнтом прийняття рішень щодо лікування.

Підходи прецизійної медицини

Персоніфіковані підходи до лікування шизофренії ­дійсно існують, але залишаються недостатньо використаним ресурсом. Зокрема, прогностичні біомаркери відповіді на лікування для персоналізованої медицини роз­роб­ляються та є багатообіцяючими, у деяких випадках із підтвердженням результатів у незалежних зразках, але ще не набули значення в реальній клінічній практиці.

Прихильність до лікування

Недотримання режиму приймання ліків є поширеним явищем, і його складно виявити надійним і масштабо­ваним способом. Ін’єкційні антипсихотики тривалої дії є найефективнішим підходом до зменшення впливу недо­тримання прихильності до лікування. Іншим ­варіантом можуть бути таблетки, що швидко диспергуються в ­рото­вій порожнині.

Рекомендації щодо підтримувального лікування

Підтримуюча терапія антипсихотичними засобами є високоефективною для запобігання рецидивам. ­Зокрема, поточні настанови рекомендують використовувати повні дози для фази стабілізації.

Натепер немає прямих даних, які б рекомендували тривалість лікування понад 2 роки після стабілізації, але ­непрямі дані свідчать про те, що здебільшого пацієнтам із шизофренією може знадобитися продовження ­лікування впродовж тривалого часу.

Нові механізми дії антипсихотичних препаратів

Через 60 років після винайдення антипсихотичних ­ліків є багатообіцяючі розробки препаратів із механіз­мами дії, альтернативними взаємодії з рецепторами дофа­міну 2-го типу.

Висновки

Отже, майбутній шлях ефективної курації пацієнтів із шизофренією має залучати як інновації у розробці ­ліків, так і таргетне призначення вже наявних антипсихо­тиків відповідно до клінічних потреб конкретного паці­єнта. Тому дуже важливо розробити стратегії для подолання бар’єрів на шляху використання тих втручань, які вже продемонстрували вищу ефективність у реальній клініч­ній практиці.

Література

1. Insel T. R. Rethinking schizophrenia. Natur. 2010. Vol. 468, № 7321. Р. 187-193.

2. World Health Organization. ICD-11 International Classification of Diseases-Mortality and morbidity statistics. Eleventh Revision. World Health Organization, 2018.

3. Ihara K., Morgan C., Fearon P. et al. The prevalence, diagnostic significance and demographic charac­teristics of Schneiderian first-rank symptoms in an epidemiological sample of first-episode psychoses. Psychopathology. 2009. Vol. 42. Р. 81-91.

4. RosenC., Grossman L. S., M. Harrow, Bonner-JacksonA., Faull R.. Diagnostic and prognostic significance of Schneiderian first-rank symptoms: a 20-year longitudinal study of schizophrenia and bipolar disorder. Compr Psychiatry. 2011. Vol. 52. Р. 126-131.

5. McGorry P. D. Early intervention in psychosis: obvious, effective, overdue. J Nerv Ment Dis. 2015. Vol. 203. Р. 310-318.

6. Keller W. R., Fischer B. A., Carpenter W. T. Revisiting the diag­nosis of schizophrenia: where have we been and where are we going? CNS Neurosci Ther. 2011. Vol. 17. Р. 83-88.

7. Tandon R., Bruijnzeel D. The evolving nosology of schizophrenia: relevance for treatment. Schizophrenia Recent advances in diagnosis and treatment, Springer. 2014. DOI:10.1007/978-1-4939-0656-7_2.

8. Bucci P. ICD-11 draft diagnostic guidelines open to input by mental health professionals.World Psychiatry Off J World Psychiatr Assoc WPА. 2017. Vol. 16. Р. 115-116

9. Kendell R., Jablensky A. Distinguishing between the validity and utility of psychiatric diagnoses. Am J Psychiatry. 2003. Vol. 160. P. 4-12.

10. LasalviaA., RuggeriM. Renaming schizophrenia: benefits, challenges and barriers. Epidemiol Psychiatr Sci. 2018. Р. 1-3.

11. LasalviaA., Tansella M. What is in a name? Renaming schizophrenia as a starting point for moving ahead with its re-conceptualization. Epidemiol Psychiatr Sci. 2013. Vol. 22. Р. 285-287.

12. Kim Y., Berrios G. E. Impact of the term schizophrenia on the culture of ideograph: the Japanese experience. Schizophr Bull. 2001. Vol. 27. Р. 181-185.

13. George B., Klijn A. A modern name for schizophrenia (PSS) would diminish self-stigma. Psychol Med. 2013. Vol. 43. Р. 1555-1557.

14. Henderson S., Malhi G. S. Swan song for schizophrenia? Aust NZJ Psychiatry. 2014. Vol. 48. Р. 302-305.

15. Sartorius N., Chiu H., Heok K. E., Lee M.-S., Ouyang W.-C., Sato M. et al. Name change for schizophrenia. Schizophr Bull. 2014. Vol. 40. Р. 255-258.

16. Valle R. Schizophrenia in ICD-11: Comparison of ICD-10 and DSM-5. Revista de Psiquiatría y Salud Mental (English Edition). 2020. Vol. 13, № 2. Р. 95-104.

17. Ozomaro U., Wahlestedt C., Nemeroff C.B. Personalized medicine in psychiatry: problems and promises. BMC medicine. 2013 Dec. Vol. 11, № 1. Р. 132.

18. Wium-Andersen I.K., Vinberg M., Kessing L.V., McIntyre R.S. Personalized medicine in psychiatry. Nordic journal of psychiatry. 2017 Jan 2. Vol. 71, № 1. Р. 12-9

19. Gaebel W., Zielasek J. Schizophrenia in 2020: Trends in diagnosis and therapy. Psychiatry and clinical neurosciences. 2015 Nov. Vol. 69, № 11. Р. 661-73.

20. Crossley N.A., Constante M., McGuire P. et al. Efficacy of atypical v. typical antipsychotics in the treatment of early psychosis: Meta-analysis. Br J Psychiatry. J Ment Sci. 2010. Vol. 196. Р. 434-439.

21. Zhang J.-P., Gallego J.A., Robinson D.G. et al. Efficacy and safety of individual second-generation vs. first-generation antipsychotics in first-episode psychosis: A systematic review and meta-analysis. Int J Neuropsychopharmacol. 2013. Vol. 16. Р. 1205-1218.

22. Hitoshi Sakurai, Norio Yasui-Furukori, Takefumi Suzuki et al. Pharmacological Treatment of Schizophrenia: Japanese Expert Consensus. Pharmacopsychiatry. 2021. Vol. 54, № 02. Р. 60-67.

23. Huhn M., Nikolakopoulou A., Schneider-Thoma J. et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: A systematic review and network meta-analysis. Lancet Lond Engl. 2019. Vol. 394. Р. 939-951.

24. Wang S.-M., Han C., Lee S.-J. et al. Second generation antipsychotics in the treatment of major depressive disorder: an update. Chonnam Med J. 2016. Vol. 52. Р. 159-172.

25. Hasan A., Falkai P., Wobrock T. et al. World Federation of Socie­ties of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 3: update 2015 management of special circum- stances: depression, suicidality, substance use disor­ders and pregnancy and lactation. World J Biol Psychiatry. 2015. Vol. 16. Р. 142-170.

26. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of  schizophrenia. 2013. SIGN131. URL: https://www.sign.ac.uk.

27. Barnes T.R., Drake R., Paton C. et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: updated recommenda-tions from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol Oxf Engl. 2020. Vol. 34. Р. 3-78.

28. Osser D.N., Roudsari M.J., Manschreck T. The psychopharmaco­logy algorithm project at the Harvard South Shore Program: An ­update on schizophrenia. Harv Rev Psychiatry. 2013. Vol. 21. Р. 18-40

29. Krause M., Huhn M., Schneider-Thoma J. et al. Antipsychotic drugs for elderly patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2018. Vol. 28. Р. 1360-1370.

30. Kelleher J.P., Centorrino F., Albert M.J. et al. Advances in atypical antipsychotics for the treatment of schizophrenia: New formulations and new agents. CNS Drugs. 2002. Vol. 16. Р. 249-261.

31. Rubio J. M., Kane J. M. The pharmacological treatment of schizophrenia: How far have we come? Psychiatry and Clinical Neurosciences Reports. 2022. Vol. 1, № 2: e13.

32. Хаустова О. О., Ассонов Д. О. Комбінована терапія анти психо­тиками: pro et contra. НейроNews. 2021. Вип. 1, № 122. С. 28-33.

33. Хаустова Е. А. Шизоаффективное расстройство: ­современные подходы к диагностике и терапии. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2020. Вып. 11, № 1. С. 177-188.