Комбінована терапія у пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією першого типу

Спінальна м’язова атрофія — спадкова хвороба, для якої характерна дегенерація спінальних мотонейронів, що призводить до прогресуючої втрати сили м’язів. Тяжкість її проявів варіює від малосимптомних форм у дорослих пацієнтів до захворювань немовлят із летальним прогнозом, що донедавна був неминучим. До вашої уваги представлено огляд публікації K. F. Oechsel і M. S. Cartwright «Combination therapy with onasemnogene and risdiplam in spinal muscular atrophy type 1» видання Muscle Nerve (2021 Oct; 64 (4): 487–490), присвяченої аналізу ефективності комбінованої терапії у пацієнтів зі спінальною м’язовою атрофією.

Причиною розвитку спінальної м’язової атрофії (СМА) вважають гомозиготну делецію 7-го та/або 8-го екзонів гена SMN1 (локус 5q13 п’ятої хромосоми), що призводить до порушення процесу сплайсингу фрагментів матричної РНК протеїну з однойменною ­назвою SMN (survival of motor neuron — білок виживання мото­нейрона). Результатом є синтез нестійкого і менш ­активного білка, який не забезпечує виконання своєї функції, призводячи до загибелі спінальних мотонейронів. Класифікація СМА відображає функціональний стан пацієнтів, тобто ­тяжкість хвороби: прояви СМА 1-го типу є найтяжчими, 2-го типу — проміжної тяжкості, 3-го типу — найлегшими.

Натепер Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) для лікування СМА схвалило три препарати: нусінерсен, онасемноген абепарвовек і рисдиплам.

Як відомо, нусінерсен не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, тому єдиним ефективним способом його ­введення є інтратекальна ін’єкція. Це антисмисловий олігонуклео­тид, що специфічно зв’язується з репресором у 7-му ­екзоні гена SMN2, модулює механізм дефектного сплайсингу РНК і забезпечує завдяки цьому ­продукування більшої кількості повнорозмірних функціональних моле­кул білка SMN2 (Finkel etal., 2016, 2017). На початку тера­пії пацієнти зі СМА отримують чотири навантажувальні дози нусінерсену, надалі вводять підтримувальну дозу препарату що чотири місяці пожиттєво.

Онасемноген абепарвовек — це препарат замісної генної терапії, створений на основі нереплікованого рекомбінантного аденоасоційованого вірусу (AAV9), який містить комплементарну ДНК (молекулу ДНК, синте­зовану на матриці РНК за участю ферменту РНК-залеж­ної ДНК-полімерази) гена SMN людини та достав­ляє її до моторних нейронів (Mendell etal., 2017; ZOLGENSMA, FDA, 2021). Застосовують онасемноген абепарвовек для одноразового внутрішньовенного введення, яке рекомендоване дітям віком до двох років.

Рисдиплам — це невелика молекула, яка є модифікатором cплайсингу попередника матричної РНК (прe-мРНК). Завдяки зв’язуванню з пре-мРНК SMN2 вона сприяє збільшенню кількості функціональних молекул білка SMN, що синтезується в клітинах центральної нервової системи, м’язів та інших периферичних тканин (Ratni etal., 2018; Poirier etal., 2018). Крім того, рисдиплам є першим препаратом для щоденного перорального приймання, схваленим FDA для лікування пацієнтів зі СМА (RISDIPLAM, FDA, 2021). Даних про подвійну терапію — онасемногеном абепарвовеку із подальшим щоденним прийманням рисдипламу — поки бракує. K. F. Oechsel і M. S. Cartwright представили у своїй статті результати застосування зазначеної схеми ­лікування у чотирьох дітей зі СМА та ­оцінили ефективність і переносимість цієї подвійної терапії.

Матеріали та методи дослід­жен­ня

Автори здійснили ретроспективний огляд електронних медичних протоколів лікування чотирьох дітей, які отримували терапію онасемногеном абепарвовеком, а потім рисдипламом, у клініці Асоціації дитячої м’язової дистрофії ­Інституту регенеративної медицини в місті Уейк Форест (Північна Кароліна, США). Зібрані дані містять відомості: вік на момент встановлення діагнозу; інформацію про гене­тичні тести, зокрема кількість копій гена SMN2; тип СМА; застосовувані препарати; методи лікування, наприклад способи респіраторної та нутритивної підтримки; ­оцінку моторики та пов’язаної історії хвороби. Експертна рада ­Медичної школи в Уейк Форест відмовилася від вимоги щодо ­надання інформованої згоди для цієї серії випадків.

Результати дослід­жен­ня

Четверо дітей зі СМА першого типу — всі з нульовими копіями SMN1, троє з двома копіями SMN2 та одна з ­трьома копіями SMN2, отримували комбіновану терапію онасемногеном абепарвовеком та рисдипламом. Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів наведено в таблиці.

Таблиця. Демографічні та клінічні характеристики пацієнтів зі СМА 1-го типу

Випадок 1-й

Пацієнтка 1 отримала лікування препаратом онасемноген абепарвовек через місяць після встановлення діаг­нозу СМА, і згодом їй призначили терапію ­нусінерсеном. Вважалося, що поліпшення її стану за приймання ­нусінерсену досягло плато, і через чотири місяці після отримання останньої дози ­нусінерсену пацієнтку перевели на терапію рисдип­ламом­. Після початку приймання рисдипламу пацієнтка відчувала легку втомлюваність і слабкість верхніх кінцівок, які зникли впродовж двох тижнів. Більше про проблеми під час лікування не повідомлялося.

Випадок 2-й

Пацієнт 2 отримав терапію препаратом ­онасемноген абепарвовек після проведення діагностики СМА. У ­нього спостерігалися незначні поліпшення протягом ­місяця ­після проведення інфузії, зокрема збільшення сили ­нижніх кінцівок і досягнення конт­ролю голови / ­тулуба. Як відомо, у пацієнта була проблема недостатнього збільшення маси тіла після приймання онасемногену абепарвовеку, яка посилилась у віці 14 місяців, через п’ять місяців ­після отримання інфузії онасемногену абепарвовеку, коли було діагностовано кампілобактерний ентерит. На той момент пацієнт почав приймати терапію азитроміцином, і симптоми зникли. Через затримку ­збільшення маси тіла та брак постійних рухових досягнень було розпочато терапію рисдипламом. А через два місяці після початку приймання рисдипламу в ­пацієнта ­поліпшилася рухова активність і збільшилася сила ­верхніх і нижніх кінцівок; він міг рухатися та сидіти без сторонньої допомоги, що було неможливо місяцями раніше. За ці два місяці маса його тіла збільшилася на 10 %.

Випадок 3-й

Пацієнтка 3 отримала лікування препаратом онасем­но­ген абепарвовек після встановлення діагнозу СМА. ­Через сім місяців після проведення інфузії ­онасемногену абепарвовеку була госпіталізована з приводу гострої хронічної дихальної недостатності, вторинної щодо СМА, яка потребувала постійної неінвазивної вентиляції легень. Через дихальну декомпенсацію та брак поліпшення рухової функції під час госпіталізації було розпочато терапію рисдипламом. У пацієнтки не виявлено побічних ­ефектів на тлі цього лікування. А вже через шість місяців після початку приймання рисдипламу вона могла сидіти без сторонньої допомоги та ковтати невелику кількість рідини, зокрема власну слину, чого не здатна була робити до проведення терапії рисдипламом.

Випадок 4-й

Пацієнт 4 почав отримувати лікування нусінерсеном ­через два місяці після встановлення діагнозу СМА. Попри терапію нусінерсеном, у нього спостерігалося зниження дихальної функції, тому було проведено інфузію онасемногену абепарвовеку через чотири місяці після отримання останньої дози нусінерсену. Хоча у ­пацієнта ­спостерігалося значуще поліпшення стану після ­інфузії онасемногену абепарвовеку, лікарі дійшли висновку, що воно досягло ­плато і початок додаткової терапії рисдипламом був виправданим. Упродовж двох тижнів ­після початку приймання рисдипламу пацієнт відчував утомлюваність, зниження сили в кінцівках і ­посилення ­секреції з органів дихання. Симптоми втомлюваності та зниження м’язо­вої ­активності зникли протягом наступного місяця, проте застійні ­явища зберігалися. Через 14 тижнів після початку приймання рисдипламу пацієнта госпіталізували з приводу ­інфекції SARS-CoV-2. А ще через два тижні після одужання його знову госпіталізували з пост­вірусною пневмонією. ­Після госпіталізації він переніс терапію рисдипламом без ­явних побічних ефектів. Як відомо, під час свого останнього ­візиту пацієнт був здатний відштовхуватися ­ногами, сидячи в інвалідному візку, чого не міг робити до початку приймання рисдипламу.

Як зазначають автори, після лікування онасемногеном абепарвовеком у всіх чотирьох пацієнтів ­спостерігалося плато терапев­тичної користі та було розпочато ­щоденне застосування рисдипламу. Минущу втомлюва­ність і ­слабкість зафіксували у двох пацієнтів після ­початку приймання рисдипламу, які зникли впродовж місяця. ­Одного пацієнта госпіталізували з тяжким гострим респіраторним синдромом, спричиненим інфекцією корона­вірусу-2 (SARS-CoV-2) і поствірусною пневмонією, яка розвину­лася через кілька тижнів після початку приймання рисдип­ламу. Інших побічних ефектів, пов’язаних із ­застосуванням комбінованої терапії онасемногеном абепарвовеком та рисдипламом, не виявлено. Усі пацієнти демонстрували об’єктивне та суб’єктивне поліпшення стану.

Обговорення

Оскільки у розробленні підходів до лікування ­пацієнтів зі СМА відбувається постійний прогрес, прогноз щодо ­цього тяжкого захворювання продовжує ставати сприятливішим. Як відомо, СМА 1-го типу, за якої застосовують лише підтримувальну терапію, через дихальну недостатність майже завжди призводить до летального результату до досягнення дитиною дворічного віку (Farrar etal., 2013). У разі використання всіх трьох схвалених FDA методів лікування СМА було підтверджено поліпшення рухової функції та часу виживання (Finkel etal., 2017; Mendell etal., 2017; Lowes etal., 2017; Baranello etal., 2021). Хоча про найефективнішу комбінацію із трьох схвалених FDA методів лікування СМА ще не повідомлялося, K. F. Oechsel і M. S. Cartwright зазначають, як вони виявили в дослідженій когорті пацієнтів зі СМА, що послідовна терапія онасемногеном абепарвовеком і рисдипламом добре пере­носиться і може бути корисною.

Усі четверо дітей із цієї серії розпочали лікування СМА після появи симптомів, отримували інфузії препаратом онасемноген абепарвовек та подальшу щоденну ­пероральну терапію рисдипламом. Коли було помічено поліпшення ­стану після терапії онасемногеном абепарвовеком, лікування рисдипламом розпочинали після досягнення ­плато терапев­тичного ефекту. Зокрема, у двох пацієнтів після приймання рисдипламу спостерігалася минуща втомлюваність і незначна м’язова слабкість, проте у всіх чотирьох ­пацієнтів підтверджено суб’єктивне та об’єктивне поліпшення ­стану протягом місяця від початку терапії цим препаратом.

Науковці наголошують, що одним з обмежень цієї серії випадків є короткий період спостережень після початку терапії рисдипламом, оскільки її було розпочато нещодавно. Початкове випробування третьої фази, ­присвячене оцінюванню ефективності рисдипламу (дослід­жен­ня безпеки, переносимості, фармакокінетики, ­фармакодинаміки та ефективності застосування рисдипламу в немовлят зі спінальною м’язовою атрофією 1-го типу — FIREFISH), продемонструвало значуще поліпшення стану дітей лише за два місяці отримання терапії, а через 23 місяці 81 % ­дітей були живими й не потребували штучної ­вентиляції легень (Baranello etal., 2021).

K. F. Oechsel і M. S. Cartwright також виявили значуще поліпшення стану пацієнтів упродовж кількох місяців після лікування рисдипламом, розпочатого після отримання інфузії онасемногену абепарвовеку. Автори зазначають, що представлене дослід­жен­ня обмежене з огляду на невелику когорту пацієнтів і мінливість у часі використання комбінованої терапії. Показники тесту дитячої лікарні Філадельфії для оцінювання рухових функцій при нейром’язових захворюваннях у новонароджених (CHOP-INTEND) або інших об’єктивних шкал не аналізували систематично в пацієнтів цієї групи, що обмежує можливість відстежування темпів поліпшення їхнього стану за допомогою комбінованої терапії.

Висновки

Підсумовуючи, K. F. Oechsel і M. S. Cartwright зазначають, що комбінована терапія препаратами онасемноген абепарвовек та рисдиплам у пацієнтів зі СМА 1-го типу є ефективною і добре переноситься. У всіх пацієнтів засто­сування такої схеми лікування сприяло об’єктивному та суб’єктивному поліпшенню стану. На думку авторів, потрібні подальші масштабні проспективні дослід­жен­ня, які допоможуть визначити, чи є комбіноване лікування ефективнішим за моно­терапію, а також виявити рідкісні побічні реакції, що можуть виникнути в разі комбінованої терапії.

Підготувала Наталія Купко