Терапія антипсихотичними препаратами та ймовірні ризики у пацієнток із шизофренією

Стан фізичного здоров’я пацієнтів із шизофренією є важливою темою досліджень у сфері ­менеджменту охорони здоров’я. Ці пацієнти можуть мати нездоровий спосіб життя, що нерідко призводить до порушень обміну речовин, цукрового діабету, серцево-судин­них захворювань тощо. Однак ризик розвитку раку в ­пацієнтів із шизофренією донедавна ­лишався невизначеним. За даними останніх ­досліджень, рак молочної залози частіше фіксують у жінок із шизо­френією, ніж у загальній попу­ля­ції. Судячи з накопичених даних, однією з причин ­цього може бути вплив ­антипсихотичних препаратів, які призво­дять до підвищення вмісту ­гормону пролактину в сиро­ватці крові (Zhuo et al., 2018).

Шизофренія і рак молочної залози

C. Zhuo та P. T. Triplett (2018) вивчали ­зв’язок шизо­френії та ризик розвитку раку молочної залози. ­Вчені провели систематичний пошук результатів когорт­них досліджень у базах даних PubMed і EMBASE за ­термінами: «шизофренія», «шизофренічний», «психоз» у поєд­нанні з «рак молочної залози», «пухлина», «новоутворення», «карцинома». Дослідники оцінювали стандартизований коефіцієнт захворюваності для ризику раку молочної залози у жінок із шизофренією порівняно з ­особами ­жіночої статі в загальній популяції. За даними метааналізу, шизо­френія пов’язана зі значущим підвищен­ням ризику захво­рюваності на рак молочної залози у жінок (стандартизований коефіцієнт захворюваності 1,31; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 1,14-1,50; p < 0,001). Проте автори зазначили, що невідомо, чи має вплив на ймовірність раку молоч­ної залози лікування ­антипсихотичними засобами, які підвищують рівень пролактину (Zhuo et al., 2018).

Зв’язок терапії антипсихотиками та ризику раку молочної залози

Загальною біохімічною властивістю всіх антипсихо­ти­ків є здатність блокувати постсинаптичні ­дофамінергічні рецептори. Виразні нейроендокринні побічні ефекти пов’язані, зокрема, зі збільшенням вироблення гормону пролактину, зниженням вмісту гормону росту, функціо­нальними порушеннями в гіпоталамо-гіпофізарно-тирео­їдній та гіпоталамо-гіпофізарно-гонадній системах, впли­вом на дофамінові D2-рецептори в туберо-інфундибулярній системі (гіпоталамус, гіпофіз) ­головного мозку. Різний ступінь блокування антипсихотиками ­дофамінових D2-рецепторів дає змогу певною мірою перед­бачити розвиток гіперпролактинемії. Так, риспери­дон, галопери­дол, сульпірид та оланзапін, які мають ­більшу здатність до блокади дофамінових рецепторів, можуть призводити до розвитку гіперпролактинемії, тоді як кветіапін та клозапін не викликають ­значущого підвищення вмісту пролактину (Кapur et al., 2001). Такі ­антипсихотики, як арипіпразол, зипразидон і сертиндол позиціонуються як препарати з мінімальною здатністю до пролакто­генного ефекту (Горобец, 2007).

Відповідь на питання, чи призводить застосування анти­психотиків, які підвищують рівень пролактину, до підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок із шизо­френією, шукали автори низки досліджень. За даними популяційного дослідження A. I. Wu Chou (2017), жінки з шизофренією мають майже вдвічі більший ризик розвитку раку молочної залози ­порівняно з жіночою популя­цією без шизофренії. Автори ­зазначали, що отримані дані акцентують на важливості ­адекватного скринінгу раку в цій популяції.

Дослідження, яке проводили на Тайвані, охоплювало жінок, у яких упродовж 1998-2008 рр. діагностували шизо­френію і приймали антипсихотики (n = 29  641), а також тих, які не мали серйозних психічних захворювань і не отри­мували антипсихотичні засоби (n = 59  282). ­Після кори­гу­вання таких чинників, як вік, професія, застосовувані ліки та різні супутні хвороби, з’ясовано, що в жінок із шизо­френією загальний ризик раку молочної залози був вищим, аніж у тих, які не мали цього захворювання (скоригований коефіцієнт відношення ризиків [ВР] 1,94; 95 % ДІ 1,43-2,63). Вчені встановили значно вищий ­ризик розвитку раку молочної залози серед жінок, які приймали комбінацію антипсихотичних засобів ­першого та другого поколінь (скоригований ВР 2,17; 95 % ДІ 1,51-3,14). Хоча не виявлено значного підвищення ­ризику при застосуванні окремо антипсихотичних ­засобів першого або другого поколінь. Поширеність ­комбінованої терапії коливалася від 10 до 45 %. Деякі анти­психотики, зокрема препарати першого покоління, призводили до підвищення рівня пролактину в сироватці крові, оскільки блокували рецептори дофаміну-2. Тому автори розділили пацієнток на підгрупи відповідно до здатності антипсихотиків підвищувати рівень пролактину. Жінки з шизофренією, які приймали рисперидон, палі­перидон або амісульприд, що призводили до ­підвищення рівня пролактину, мали більший ризик розвитку раку молочної залози порівняно з жіночою популяцією без шизо­френії (ВР 1,96; 95 % ДІ 1,36-2,82). Однак ризик захворіти на цей вид раку не був значуще вищим серед жінок, які отримували будь-які інші антипсихотики другого покоління. Крім того, ризик розвитку раку молочної ­залози не був вищим у жінок, які приймали антипсихотики другого покоління, ніж у тих, які застосовували антипсихотики першого покоління. Вік також був чинником, пов’язаним із підвищеним ризиком раку молочної ­залози у жінок із шизофренією. Наприклад, ризик був у 2,14 раза більшим у жінок із шизофренією віком до 50 років, ніж в осіб жіночої статі тієї самої вікової групи, які не ­хворіли на шизофренію. Проте дослідники не виявили різниці щодо ризику раку молочної залози ­серед жінок із шизо­френією або без неї віком від 50 років. Вчені зазначили, що хоча використання анксіо­літичних та/або снодійних засобів безпосередньо не пов’язане з ризиком розвитку раку молочної залози, воно асоціювалося зі збільшенням ризику смертності, а також могло вказувати на інші чинники ризику раку молочної залози, як-от зло­вживання психоактивними речовинами або серйоз­ніші психічні захворювання. ­Автори висловили припущення, що антипсихотичні засоби можуть відігравати певну роль у розвитку раку молочної залози, проте їх вплив, ­імовірно, є незначним порівняно з іншими важливими чинниками ризику, наявними в жінок, які страждають на ­шизофренію (Wu Chou et al., 2017).

H. Taipale et al. (2021) на підставі даних загальнонаціо­нальних реєстрів Фінляндії з лікування в стаціонарі, закупівлі рецептурних препаратів та встановлення ­діагнозів раку провели масштабне когортне дослідження на кшталт «випадок–контроль». Серед жінок із шизофренією ті, хто страждали на рак молочної залози («випадки»), були зіставними за віком і тривалістю хвороби з жінками без раку («контроль»). Віковий діапазон пацієнток, яким діагностували шизофренію впродовж 1972-2014 рр., становив 18-85 років, середній вік учасниць обох груп — 62 ± 10 років, середній час із моменту первинної діагностики шизо­френії — 24 ± 10 років. Критерії виключення: будь-які попередні діагнози раку, трансплантація органів, мастектомія або ­інфікування ВІЛ. Основний аналізований параметр — зв’язок між кумулятивною дією препаратів, що ­підвищують ­рівень пролактину, і раком молочної залози. Аналіз проводили за допомогою методу умовної логістичної регресії з поправкою на коморбідні стани та супутні ліки. Дані щодо етнічної належності не брали до уваги. Із 30 тис. 785 жінок із діагностованою шизофренією у 1 069 було також встановлено діагноз інвазивного раку молочної залози із 1 січня 2000 р. до 31 грудня 2017 р. Контрольна ­група налічувала 5 тис. 339 пацієнток без раку молочної залози. Тривалість використання антипсихотичних засобів ­умовно ­поділили на три періоди: ≥ 1 року, 1-4 роки і ≥ 5 років. Антипсихо­тичні засоби також поділили на такі, що підвищували ­рівень пролактину, та ті, що не чинили вплив на рівень цього гормону (як-от клозапін, кветіапін або ­ари­піпразол). У пацієнток рак молочної залози ­фіксували двох типів: лобулярну або протокову аденокарциному.

Порівнюючи з контрольною групою, ­кумулятивний вплив антипсихотиків, що не підвищують рівень пролактину (клозапін, ­кветіапін або арипіпразол), протягом як 1-4 ­років (скориговане відношення шансів [ВШ] 0,95; 95 % ДІ 0,73-1,25, так і ≥ 5 років (скориговане ВШ 1,19; 95 % ДІ 0,90-1,58) не пов’язаний зі збільшенням ризику раку молочної залози порівняно з мінімальним впливом (< 1 року) (Тaipale et al., 2021). У статистичному аналізі дослідники ­брали до уваги ­низку коваріат, а саме: ­попередні діагнози інших захворювань; застосування препаратів, які можуть мати вплив на ризик розвитку раку молочної ­залози (β-адрено­блокатори, блокатори кальцієвих каналів, спіро­нолактон, петльові діуретики та статини); зловживання психоактивними речо­винами; спроби суїциду; ­кількість пологів в ­анамнезі; використання замісної гормональної терапії. ­Порівняння впливу засобів, які підвищують рівень пролактину (всі інші антипсихотики, ­окрім клозапіну, кветіапіну або арипіпразолу), упродовж року або 1-4 років застосування не мало різниці щодо ­ризику розвитку раку молочної залози. Натомість тривалість такого впливу впродовж ≥ 5 років асоціювалася з підвищеним ризиком захворіти на цей вид раку (скориговане ВШ 1,56; 95 % ДІ 1,27-1,92; p < 0,001). Як зазначають дослідники, ­серед різновидностей раку молочної залози аденокарциному проток фіксували частіше, ніж лобулярну адено­карциному (із частотою 73 % проти 20 %). Більша частка пацієнток із раком молочної залози ­застосовувала ­препарати для лікування серцево-судинних захворювань та ­замісну гормональну терапію порівняно з учасниками контрольної групи. Пацієнтки цієї групи частіше приймали антипсихотичні засоби, які підвищують рівень ­пролактину (≥ 5 років), ніж зазнавали їх мінімального впливу (< 1 року), порівняно з учасниками групи конт­ролю (71,4 проти 64,3 %; скориговане ВШ, 1,56; 95 % ДІ 1,27-1,92; p < 0,0001). ­Частки пацієнток обох груп (­жінки із шизофренією, які ­страждали на рак молочної залози, та жінки з шизофренією без цієї онкопатології), які ­застосовували антипсихотики, що не мають впливу на ­рівень пролактину, упродовж ≥ 5 років, були ­практично ­однаковими (8,3 проти 8,2 %; скориговане ВШ 1,19; 95 % ДІ 0,90-1,58) (Taipale et al., 2021).

Хоча вплив антипсихотичних засобів, які підвищують рівень пролактину, протягом ≥ 5 років пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку обох типів аденокарциноми, зокрема, вищий ризик вчені виявили для лобулярного, ніж для протокового раку (скориговане ВШ 2,36; 95 % ДІ 1,46-3,82 проти 1,42; 95 % ДІ 1,12-1,80).

Отже, дослідники дійшли висновку, що ­довгостроковий вплив антипсихотиків, які підвищують рівень ­пролактину (але не тих, які не позначаються на його вмісті), ­значуще асоціюється з підвищенням імовірності раку молочної залози — на 56 % порівняно з короткотривалим застосуванням. Виразного зв’язку з кумулятивним впливом анти­психотиків, які не мають впливу на рівень пролактину, вчені не виявили (Taipale et al., 2021).

Дослідники також зазначають, що моніторинг ­рівня пролактину та відповідне лікування для запобігання гіпер­пролактинемії є необхідними для жінок із шизофренією, які приймають антипсихотичні засоби, що підвищу­ють вміст цього гормону. За їхніми розрахунками, якщо відняти 19 % (неістотно підвищений ризик розвитку раку молочної залози в разі застосування антипсихотиків, що не позначаються на рівні пролактину) від 56 % (значуще підвищений ризик розвитку раку молочної залози у пацієнток, які вживають препарати, що призводять до підвищення рівня пролактину), відносне збільшення ризику становитиме 37 %. Рівень захворюваності на рак молочної залози ­протягом життя в жінок у загальній популяції становить ­близько 12 %, у пацієнток із шизофренією він дещо вищий. Власне, різниця між ризиками для тих, хто приймає анти­психотики, які підвищують вміст пролактину, та препаратами, що не змінюють рівень цього гормону, упродовж ≥ 5 років становить приблизно 4 % (37 % × 12 %). Таке збільшення ­абсолютного ризику захворіти на рак молочної залози при лікуванні антипсихотиками, які підвищують вміст пролактину, автори називають клінічно значущим.

C. Correll, д.мед.н., професор психіатрії та ­молекулярної медицини Медичної школи Дональда і Барбари Цукерів у Хофстра / Нортвелл, Хемпстед, Нью-Йорк, у комента­рях щодо отриманих результатів для онлайн-видання Medscape Medical News зазначив: «У разі планування довго­строкової антипсихотичної терапії слід віддавати перевагу антипсихо­тикам, які не призводять до підвищення рівня ­пролактину в жінок, та інформувати пацієнток щодо ­потенційного ­ризику, щоб мати можливість приймати спільні ­рішення» (Yasgur, 2021). Він наголосив, що рак молочної залози на 25 % ­частіше виникає у жінок із шизофренією, ніж у жіночій ­загальній популяції. Довгий час науковці ­підозрювали, що потенцій­ними «винуватцями» цього є антипсихотики, але результати досліджень були суперечливими.

Так, високі концентрації пролактину пов’язані з вищим ризиком роз­витку раку молочної залози, але в більшості поперед­ніх досліджень не брали до уваги відмінності між впливом антипсихотиків, які призводять до підвищення ­рівня пролактину, і тих, які не позначаються на рівні цього­­ ­гормону. C. Correll повідомив, що він та його колеги ­бажали доповнити ці дані, використовуючи загальнонаціо­нальну вибірку з належною кількістю пацієнток і ­достатньо тривалим спостереженням, щоб вирішити актуальне клінічне ­питання: чи може застосування антипсихотичних засобів призводити до підвищення ризику раку молочної залози. На його думку, хоча дослідження проводили для фінської популяції, отримані результати можна узагальнити для інших груп населення (Yasgur, 2021).

Результати щодо зростання ризику раку молочної залози при застосуванні антипсихотичних засобів, які підвищують рівень пролактину, підтверджують дані обсерваційного дослідження, проведеного в США. T. Rahman et al. (2022) ­використали базу даних IBM MarketScan Commercial and Medicaid для створення великої когорти жінок, які ­приймали антипсихотичні препарати або отриму­­­вали терапію протисудомними засобами / літієм. ­Багатофакторні моделі пропорційних ризиків Кокса використали для оцінювання ­ризику раку молочної залози, зважаючи на вплив антипсихо­тичних препаратів, вік та інші чинники ризику (Rahman et  al., 2022).

Було виявлено 914 випадків інвазивного раку молочної залози серед 540 тис. 737 жінок (частота 0,16 %). Вплив усіх антипсихотичних засобів (незалежно від їх дії на рівень пролактину) пов’язували з підвищенням ­ризику раку молочної залози на 35 % (скориговане ВР 1,35; 95 % ДІ 1,14-1,61). ­

Дослідники проаналізували вплив антипсихотиків залежно від їх ­здатності підвищувати рівень пролактину в ­сироватці крові: препарати категорії 1 (значне ­підвищення вмісту пролактину) — пов’язані з ­підвищенням ризику на 62 % (скориговане ВР 1,62; 95 % ДІ 1,30-2,03); категорії 2 (помірне підвищення вмісту пролак­тину) — із підвищенням ­ризику на 54 % (­скориговане ВР 1,54; 95 % ДІ 1,19-1,99); категорії 3 (не мали впливу на рівень пролактину) — не пов’язані з підвищеним ризиком раку молочної залози. Вищий ­ризик раку молочної залози фіксували при застосуванні анти­психотиків, який, зокрема, залежав від категорії антипсихотичних засобів щодо впливу на підвищення рівня пролактину (Rahman et al., 2022).

Можливість застосування отриманих даних у клінічній практиці

Оцінюючи результати дослідження H. Taipale et al. (2021) для онлайн-видання Medscape Medical News, Anton Pottegаrd, професор фармакоепідеміології Департаменту ­громадського здоров’я Університету Південної Данії, зазначив, що треба брати до уваги ризик ­гіперпролактинемії, оскільки вона, «ймовірно, пов’язана з розвитком раку молочної залози, хоча не всі дані підтверджують такий висновок, а отже, і його застосування в клінічній практиці» (Yasgur, 2021).

M. Seeman, докторка медичних наук, Університет ­Торонто, Канада, коментуючи дані цього дослідження для Medscape Medical News, зауважила, що питання про підвищений ризик раку молочної залози при застосуванні антипсихотиків, які збільшують рівень пролактину, «дуже складне, оскільки така захворюваність вища у жінок із ­шизо­френією, ніж у тих, хто не страждає на це психічне захворювання». Вона ­згадала і про інші можливі ­причини підвищення ­цього ризику, ­як-от високий ступінь ожиріння, зловживання психоактивними речовинами, тютюнокуріння, стрес і недостатня фізична ­активність, що теж підвищують рівень пролактину. Такі «­захисні ­чинники», як вагітність та грудне вигодовування, ­рідше спостерігають у жінок із шизофренією, ніж у їхніх ровесниць. ­Пацієнтки з шизо­френією, як правило, не ­проходять скринінг на рак грудей, рідше відвідують лікарів, менш суворо виконують призначення та рідше отримують ­лікування.

Отже, призначаючи лікування ­жінкам із шизофре­нією, необхідно ­віддавати перевагу ­антипсихотикам, які не мають ­впливу на рівень пролактину (Rahman et al., 2022).

Висновки

За даними досліджень, рак молочної ­залози час­тіше ­виникає у жінок із шизофренією, ніж у загальній жіночій популяції. Однією з причин цього може бути вживання анти­психотиків, які підвищують рівень пролактину в сироватці крові і асоційовані із вищим рівнем ризику розвитку раку молочної залози. У разі планування тривалої антипсихотичної терапії слід віддавати перевагу антипсихотикам, які не підвищують рівень пролактину, та інформувати ­пацієнток щодо потенційного ризику. ­

Результати низки досліджень продемонстрували, що при тривалому застосуванні арипіпразол мав найменшу ймовірність розвитку гіперпролактинемії. Профіль переносимості вказаного лікарського засобу є одним із найсприятливіших серед ати­пових антипсихотиків.

Один із препаратів арипіпразолу, що представлений сьогодні на фармацевтичному ринку України, зареєстрований під торговельною назвою ­Мінтегра (ПрАТ «­Фармацевтична фірма «Дарниця»). Цей пероральний засіб із доведеною біо­еквівалентністю доступний у дозуваннях 10, 15 і 30 мг. ­Економічна привабливість і висока якість препарату, а ­також ­сприятливий профіль ­переносимості роблять його одним із варіантів вибору при веденні пацієнтів із шизофренією.

Підготувала Наталія Купко