Фармакотерапія пацієнтів з уніполярною депресією

Уніполярна депресія є поширеним захворюванням із тяжкими клінічними ознаками (як-от ангедонія, порушення сну, постійне почуття провини, сильна втома, думки про самогубство тощо), яке супроводжується частими рецидивами та нерідко призводить до інвалідизації. Належна фармакотерапія насамперед дає змогу надавати ефективну допомогу пацієнтам із цією недугою. До вашої уваги представлено огляд оновлених настанов щодо медикаментозного лікування пацієнтів з уніполярною депресією, які були розроблені фахівцями Національної служби охорони здоров’я Великої Британії (NHS, 2022).

Метою представлених рекомендацій є сприяння призначенню медикаментозного лікування паці­єнтам з уніполярною депресією на ­підставі даних доказової медицини, його економічної ефективності та дотримання таких настанов, як:

• Рекомендації Національного інституту здоров’я та клінічного вдосконалення Великої Британії (NICE, 2022) щодо діагностування та лікування ­депресії у дорослих (NICE CG90).
• Рекомендації (NICE, 2022) щодо лікування та ведення дорослих пацієнтів із депресією, які мають хронічні проблеми з фізичним здоров’ям (NICE CG91).
• Рекомендації щодо лікування депресії Британської асоціації фармакологів (BAP, 2015).

Варто також додати, що ці настанови не є заміною ­інформації про призначення, яка міститься в Британському національному формулярі (BNF) або ­інструкціях для застосування лікарських засобів.

Медикаментозне лікування

Як зазначають автори, після встановлення діагнозу депресії вибір лікування має ґрунтуватися на тяжкості та тривалості симптомів.

Антидепресанти не слід призначати в плановому порядку за стійких симптомів субклінічної депресії або за депресії легкого ступеня, проте слід розглянути їх застосування для осіб із:

1) депресією середньої тяжкості / тяжкою в анамнезі;

2) початковими ознаками симптомів субклінічної депресії протягом тривалого періоду (зазвичай принаймні впродовж двох років);

3) симптомами субклінічної депресії або депресії легкого ступеня, які зберігаються після інших втручань.

Особам із депресією середнього або тяжкого ступеня розробники настанов радять призначати комбінацію анти­депресивної терапії та високоінтенсивного психологічного втручання.

Психологічна терапія (зокрема, когнітивно-поведін­кова) та соціальні інтервенції є надзвичайно важливими для успішного лікування депресії, і, можливо, доцільнішими, але в межах цих настанов фахівці не розглядали їх, зосередившись саме на фармакотерапевтичних під­ходах.

Вибір антидепресантів та аспекти, які слід враховувати до призначення лікування

Насамперед розглянути, чи траплявся у пацієнта ­раніше епізод(и) депресії? Якщо це так, то слід:

1) призначити антидепресант, на який пацієнт ­раніше мав належну клінічну відповідь;

2) уникати антидепресантів, на які не було ­від­повідної клінічної відповіді або пацієнт не переносив їх.

За можливості вибір ліків має бути частиною процесу прийняття спільних рішень клініциста та пацієнта.

Варто також з’ясувати такі моменти:

• Суб’єктивне сприйняття пацієнтом ефективності та переносимості терапії, якщо він раніше приймав анти­депресанти.
• Будь-які індивідуальні уподобання та пріоритети, пацієнта, зважаючи на можливі побічні реакції та симптоми припинення лікування.
• Потенційні побічні ефекти / взаємодія з ліками, які пацієнт уже приймає.
• Наявність супутніх захворювань (табл. 1);
• Для жінок — актуальне питання про те, чи вагітні / чи ­планують вагітніти / чи годують грудьми.

Таблиця 1. Супутні стани та захворювання, які слід брати до уваги при виборі антидепресантів

У таблиці 2 наведено стислий перелік варіантів спеціа­лізованого лікування, які можуть бути доречними для конкретних пацієнтів.

Таблиця 2. Стратегії лікування пацієнтів із уніполярною депресією

Наявність суїцидальних ідей або ризиків самоушкодження

Автори настанов наголошують, що завжди слід безпосередньо розпитувати осіб із депресією щодо ­суїцидальних ідей і намірів.

Відповідно до рекомендацій NICE (2022), стан ­пацієнта із депресією, який почав приймати антидепресанти, у разі наявності підвищеного ризику суїциду або за віку до 30 років має бути повторно оцінений через тиждень (­зокрема, через потенційну підвищену поширеність ­суїцидальних думок на ранніх стадіях лікування анти­депресантами саме для цієї групи); надалі потрібно ­часто повторно оціню­вати його доти, доки такий ризик не ­вважатиметься клінічно значущим.

Автори настанов роблять акцент на тому, що ­особи із зафіксованими впродовж останніх трьох місяців ­спробами самоушкодження мають отримувати ­антидепресанти в кількості, необхідній для приймання протягом 14 днів і не більше.

Таку саму кількість препарату не слід перевищувати й у разі призначення нового лікування паці­єнтам із ризи­ком самогубства.

За можливості необхідно уникати призначення антидепресантів, які є токсичними при передозуванні, або зменшувати ризик, обмежуючи кількість відпущених ліків / доступ до них.

Як зазначають автори настанов, також необхідно дотримуватися рекомендацій NICE (2022) щодо лікарських засобів, які можуть зумовити залежність або симптоми ­абстиненції, у разі призначення бензодіазепінів, габа­пен­тиноїдів, ­небензодіазепінових гіпнотиків (z-препаратів) або антидепресантів та/або лікування спричиненого ними синд­рому відміни (NICE NG215):

• Переконайтеся, що рішення про початок ­приймання ліків ґрунтується на спільному рішенні медпрацівника та пацієнта і прийняте після інфор­мованого обговорення ризиків і переваг препа­рату.
• Приймання таких ліків не варто різко припиняти, якщо немає виняткових медичних обставин.
• Схема скасування подібних препаратів має бути інди­відуалізованою та гнучкою, її необхідно переглядати та адаптувати за потреби.

На рисунку наведено алгоритм фармакотерапії пацієнтів з уніполярною депресією.

Рисунок. Алгоритм фармакотерапії пацієнтів із уніполярною депресією

Подальше спостереження та оцінювання стану пацієнта

Відповідно до рекомендацій NICE (2022), після ­початку лікування слід запланувати первинне оцінювання стану пацієнта:

1) через тиждень — для осіб віком до 30 років, які ­почали застосовувати антидепресант або для тих, хто має високий ризик самогубства / самоушкодження;

2) через два тижні — для решти пацієнтів.

Подальші огляди слід проводьте що 2–4 тижні впродовж перших трьох місяців, і якщо відповідь на ­лікування хороша, розгляньте триваліші інтервали між огля­дами.

Неоптимальна відповідь на лікування

Якщо ознаки депресії не зменшуються через 2–4 ­тижні лікування першим антидепресантом, перевірте, чи приймав пацієнт ліки регулярно та у призначе­ній дозі.

Якщо відповіді бракує або вона є мінімальною через 3–4 тижні лікування антидепресантом у терапевтичній дозі, збільшіть рівень підтримки пацієнта (наприклад, проводьте зустрічі або телефонні контакти щотижня) і розгляньте можливість:

• збільшення дози відповідно до інструкції, якщо ­немає суттєвих побічних ефектів, або
• переходу на інший антидепресант, якщо лікування погано переноситься.

Якщо симптоми депресії дещо зменшуються протягом 4 тижнів, слід продовжувати лікування ще 2–4 тижні.

Розгляньте можливість переходу на інший антидепресант за:

• недостатньої відповіді на терапію;
• наявності побічних ефектів;
• бажання пацієнта змінити лікування.

За даними оцінювання стану пацієнтів, які не ­відповіли на терапію антидепресантами через 4 тижні, ймовірність відповіді становить близько 22 % між 5 і 8-м тижнями порівняно з 13 % у разі приймання плацебо. Між 8 і 12-м тижнями ймовірність поліпшення стану при ­продовженні лікування сягала 10 % порівняно з 2,4 % у ­групі плацебо (Henssler et al., 2018).

Систематичний огляд підтвердив оптимальну сприйнятливість для СІЗЗС за нижчих меж затвердженого дозу­вання — від 20 до 40 мг еквівалентів флуоксетину (наприклад, для сертраліну — 50–100 мг).

Для венлафаксину, як зазначають дослідники, співвідношення ефективність / доза спочатку зростала приблизно до 75–150 мг, ­після чого спостерігалося помірніше зростання, тоді як для ­міртазапіну ефективність зростала до дозування близько 30 мг, а потім зменшувалася (Furukawa et al., 2018).

Інформування про лікарський засіб

На початку лікування інформуйте пацієнта в письмовій формі про особливості терапії антидепресантами, ­зокрема щодо:

1) поступового розвитку повного антидепресивного ефекту;

2) важливості приймання ліків згідно з призначенням та необхідності продовження лікування після ­досягнення ремісії;

3) потенційних побічних ефектів;

4) можливої взаємодії з іншими ліками;

5) ризику синдрому відміни та характеру симптомів у разі припинення лікування, а також щодо того, як міні­мізувати ці симптоми;

6) факту про те, що при лікуванні антидепресантами не розвивається залежність.

Моніторинг стану пацієнта

Гіпонатріємія може виникати при лікуванні будь-яким антидепресантом, але вважається, що вона частіше ­зустрічається в разі приймання СІЗЗС, особливо у ­жінок літнього віку, тому слід активно контролювати наявність гіпонатріємії у літніх осіб.

У разі розвитку гіпонатріємії припиніть терапію антидепресантом і розгляньте альтернативний варіант лікування.

Інформацію щодо моніторингу, необхідного при призначенні літію, можна знайти в клінічному протоколі CP05 (NHS, 2020).

Автори зауважують, що слід також здійснювати моніторинг інших чинників, які, як відомо, призводять до зниження настрою (функції щитоподібної залози, рівень фола­тів, глікемія).

Побічні ефекти

За наявності в пацієнта побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням антидепресантом:

• ретельно відстежуйте симптоми, якщо побічні ­ефекти є незначними та прийнятними, або
• розгляньте можливість зменшення дози, або
• припиніть лікування антидепресантом / переведіть на інший антидепресант, якщо пацієнт віддає йому перевагу, або
• за наявності тривоги, збудження та/або безсоння розгляньте можливість короткочасного (упродовж щонайбільше двох тижнів) лікування бензодіазепіном (наприклад, діазепамом).

У разі безсоння ­варто ­наголосити пацієнту на дотриманні ­гігієни сну; за наявності показань призначити короткострокове лікування гіпнотиком.

Переведення з одного антидепресанту на інший

Укладачі настанов наголошують, що слід з обереж­ністю переводити пацієнта з одного антидепресанту на інший, зважаючи на ризик розвитку серотонінового синдрому в разі, якщо це серотонінергічні препарати.

Втім, у деяких випадках перехресне титрування може не знадобитися, наприклад, коли ефекти настільки подібні, що введення другого лікарського засобу, ймовірно, пом’якшить дію скасування першого, як-от при переведенні з одного СІЗЗС на інший.

Різке припинення лікування може також бути прийнятним при переході на препарат із подібним, але не ідентичним механізмом дії.

Зокрема, слід дотримуватися особливої обережності при переве­денні:

1. Із флуоксетину (або пароксетину) на трициклічний антидепресант (ТЦА), оскільки обидва ці препарати пригнічують метаболізм ТЦА. Потрібна буде нижча початкова доза ТЦА, особливо при переході з флуоксетину, ­через тривалий період напіввиведення. Рекомендовано спочатку зупинити приймання флуоксетину на 4–7 днів.

2. Із незворотного інгібітора моноаміноксидази (ІМАО) — необхідний двотижневий період «вимивання» (упродовж цього періоду не слід призначати інші антидепресанти в плановому порядку).

3. Із флуоксетину на незворотний ІМАО — слід зачекати протягом 5 тижнів після припинення лікування.

У таблиці 3 наведено мінімальні ефективні дози антидепресантів при лікуванні уніполярної депресії.

Таблиця 3. Мінімальні ефективні дози антидепресантів при лікуванні уніполярної депресії

Рекомендації щодо призначення циталопраму / есциталопраму

Як відомо, агентство з регулювання обігу лікарських засобів та виробів медичного призначення Великої Британії (MHRA, 2011) опублікувало відповідні рекомендації щодо змін у призначенні лікування циталопрамом та есциталопрамом через дозо­залежний ризик подовження інтервалу QT, зокрема:

• Не призначайте понад 40 мг/добу циталопраму і понад 20 мг/добу есциталопраму дорослим пацієнтам.
• Не призначайте циталопрам у дозуванні ­понад 20 мг/добу та есциталопрам — понад 10 мг/добу ­особам похилого віку та зі зниженою печінко­вою функцією.
• Циталопрам та есциталопрам протипоказано особам із відомим подовженням інтервалу QT або ­вродженим синдромом подовженого QT, а також тим, хто приймає інші ліки, що подовжують інтервал QT.
• Циталопрам та есциталопрам необхідно призначати з обережністю пацієнтам із підвищеним ­ризиком розвитку піруетної шлуночкової тахікардії (­наприклад, з ішемічною хворобою серця, нещо­давно перенесеним інфарктом міокарда, брадиаритмією або схильністю до гіпокаліємії чи гіпомагніє­мії) ­через супутні захворювання / приймання інших ліків.

Якщо клініцист ­вважає, що ризик при переведенні пацієнта з терапії цита­лопрамом / есциталопрамом на інший препарат є вищим, ніж за продовження ­призначеного ліку­вання (наприклад, за наявності протипоказань чи застосування незатвердженого дозування препарату), і пацієнт бажає продовжувати поточну терапію, ­необхідно:

1. Обговорити ризики, пов’язані з продовженням приймання есциталопраму та переконатися, що пацієнт їх ­добре усвідомлює.
2. Провести електрокардіографічне дослідження та повторювати його принаймні раз на рік і після будь-яких змін у терапії, які можуть чинити вплив на подовження інтервалу QT та/або мета­болізм, або за будь-яких симптомів аномальної ­частоти серцевих скорочень / ­ритму.
3. Фіксувати всі обговорення в медичній докумен­тації та чітко зазначати причину, через яку слід ­продовжувати (поза затвердженими показаннями) тера­пію циталопрамом / есциталопрамом, а також частоту переглядів для оцінювання необхідності продов­ження призначення.
4. Передавати вищезазначену інформацію та рекомендації щодо призначення лікарям загальної ­практики та іншим медпрацівникам (наприклад, тим, хто ­надає психіат­ричну допомогу).

Спричинений антидепресантами епізод манії

Укладачі настанов також зауважують, що терапія анти­депресантами може бути пов’язана зі змінами настрою навіть в осіб без біполярного афективного розладу (БАР). Це трапляється приблизно у 6–8 % пацієнтів з уніполярним депресивним розладом, які отримують лікування анти­депресантом, і найчастіше — у неповнолітніх (імовірно, тому, що в дорослих БАР легше діагностувати). ­Ризик є найбільшим саме за приймання венлафаксину й ТЦА.

У посібнику з діагностики та статистики психічних розладів 5-го перегляду (DSM-5) також ідеться про те, що поліпшення настрою за допомогою антидепресантів свідчить на користь діагнозу БАР, тоді як у попередніх виданнях зазначалося, що це медикаментозно ­індукована реакція.

Тривалість лікування та профілактика рецидивів

На думку авторів настанов, у разі позитивної ­відповіді на лікування антидепресантами слід продовжувати ­терапію принаймні протягом 6 місяців після досягнення повної ремісії (це сприяє значущому зменшенню ризику рецидиву).

Слід продовжувати дотримуватися дозування анти­депресантів, необхідного для досягнення зникнення ­ознак хвороби.

Після досягнення ремісії потрібно продовжувати щонайменше протягом двох років лікування пацієнтів із підвищеним ризиком рецидиву, у яких:

1) у недавньому минулому спостерігалося два або ­більше епізодів депресії зі значними функціональними порушеннями;

2) наявні інші чинники ризику рецидиву, як-от залишкові симптоми, декілька попередніх епізодів, тяжкі або тривалі епізоди в анамнезі або неадекватна відповідь на терапію;

3) наявні потенційно тяжкі наслідки рецидиву (наприклад, спроби вчинення самогубства, втрата функціонування, серйозні порушення життєдіяльності та непраце­здатність).

Вирішуючи питання, чи варто продовжувати підтримувальну терапію понад 2 роки, як зазначають автори, необхідно повторно оцінити стан пацієнта з депресією, зважаючи на його вік, супутні ­захворювання та інші чинники ­ризику.

Припинення терапії антидепресантами або зменшення їх дозування

Припинення приймання антидепресантів слід здійсню­вати з повільним зменшенням їх дозування, зокрема, для зниження ризику тяжких симптомів, які можуть виникати протягом декількох міся­ців. Швидкість зменшення дозування ліків має бути прийнятною для пацієнта.

Препарати з меншим періодом напіввиведення ­частіше зумовлюють симптоми абстиненції.

У разі застосування флуоксетину, як правило, не потрібно поступово зменшувати дозування через його тривалий період напіввиведення.

Хоча симптоми абстиненції, що виникають під час припинення лікування антидепресантами та після нього, ­часто бувають м’якими та купіруються без втручання, досвід для різних осіб може мати значущі відмінності, при цьому в деяких пацієнтів симптоми тривають набагато довше і є відчутно тяжчими.

Серед загальних ознак варто зазначити:

1) грипоподібні симптоми;

2) від­чуття, схожі на проходження електричного ­струму по тілу;

3) безсоння, дратівливість, запаморочення.

Також є потреба в постійному моніторингу стану пацієнта, щоб відрізнити особливості, спричинені скасуванням терапії антидепресан­тами, від нових симптомів, які можуть свідчити про ­рецидив депресії.

Для осіб, які повідомляють про симптоми, що є нестерпними або спричиняють дистрес, варто розглянути можливість повторного призначення того ­самого анти­депресанту в ефективному дозуванні (або іншого препарату того ж самого класу з тривалішим періодом напів­виведення, наприклад, флуоксетину в разі застосування СІЗЗС) та поступово зменшувати його дозування на тлі постій­ного моніторингу симптомів.

Крім того, автори настанов пропонують ­користуватися рекомендаціями Королівської колегії психіатрів Великої ­Британії щодо:

• Режимів припинення терапії ­антидепресантами.
• Виявлення симптомів відміни.
• Застосування тактики безпечного скасування приймання антидепре­сантів.
• Відносного ризику симптомів відміни при застосуванні деяких препаратів, визначених як антидепресанти, припинення лікування якими ­пов’язане з найвищим ризиком синдрому відміни (рекоменда­ції доступні за посиланням https://www.rcpsych.ac.uk/mental-health/treatments-and-wellbeing/stopping-anti­depressants).

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.dpt.nhs.uk

Довідка. * На фармацевтичному ринку України єдина капсульована форма венлафаксину пролонгованого вивільнення зареєстрована під торговельною назвою ВЕЛАКСИН® (ЗАТ «Фармацевтичний ­завод ЕГІС», Угорщина). Одна капсула пролонгованої дії містить 37,5 мг; 75 мг або 150 мг венлафаксину. Антидепресантний ефект венлафаксину пов’язаний із посиленням нейротрансмітерної активності центральної нервової системи. Венлафаксин та його основний метаболіт O-десметилвенлафаксин (ОДВ) є аспартатними потужними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, вони також пригнічують зворотне захоплення дофаміну нейронами. Препарат застосовують для лікування великих депресивних епізодів / профілактики великих депресивних епізодів / генералізованих тривожних розладів / соціальних тривожних розладів (соціальної фобії).