Рекомендації щодо діагностики та лікування хвороби Паркінсона

Хвороба ­Паркінсона — неухильно прогресуюче нейродегенеративне захворювання, в осно­­ві якого лежать нейромедіаторні розлади, спричинені апоптозом нігростріарних нейронів, які синтезують дофамін. За 200 років, що минули з часу клінічного опису захворювання лікарем загальної практики Джеймсом Паркінсоном, досягнуто колосальних успіхів у розумінні причин і механізмів розвитку патологічного процесу. Отримано нові можливості для його лікування (які й надалі розширюються), а також покращення якості та тривалості життя хворих. Ідеальний засіб для лікування хвороби Паркінсона має вповільнювати прогресування захворювання, запобігати розвитку дегенеративних змін, сприяти відновленню функціональної активності частково пошкоджених популяцій дофамінергічних нейронів (нейропротективний або нейрорепаративний ефекти).

До сьогодні немає такого універ­сального способу, який би доказово призупиняв або хоч уповільнював прогресування захворювання. Втім, за раціонального застосування сучасних підходів для лікування цієї хвороби (як фармакологічних, так і нейро­хірургічних) маємо змогу протягом багатьох років підтримувати праце­здатність та адекватну фізичну активність таких хворих.

Завдяки досягненням молекулярної біології, значного прогресу в галузі нейрофізіології та нейро­візуалізації, неухильного розширення експериментальних досліджень, ідентифікації складного патобіо­хімічного каскаду згаданого захворювання, у центрі якого лежать порушення конформації («укладки») білка альфа-синуклеїну — основ­ного компонента тілець Леві, фундаментальні уявлення про хворобу Паркінсона зазнали суттєвих змін. Упровадження в практику надійних методів імунохімічного визначення захворювання в тканинах мозку та нейронах периферичної нерво­вої системи, а також концепції немоторних його проявів — основні передумови для тривалої, ­багаторічної премоторної (латентної) стадії нейро­дегенеративного процесу.

Зменшення кількості дофамінергічних нейронів і дофаміну, що ними виділяються, обумовлює клінічне ядро захворювання — поєднання акінезії, ригідності, тремору спокою і постуральної нестійкості. Очевидно, що досягнення симптоматичного покращення є необхідною, але недостатньою умовою для успішного лікування хвороби Паркінсона, оскільки багаторічне застосування протипаркінсонічних засобів призводить до тяжких ускладнень, які важко коригувати. Поява лише одного з них — дискінезій — збільшує прямі ­й непрямі витрати, пов’язані з їхнім ­лікуванням, на 1122 євро за рік на одного хворого — у разі легких дис­кінезій і до 4488 євро — при тяжких формах. Це потребує розробки додаткових терапевтичних стратегій, спрямованих насамперед на зменшення ймовірності розвитку хвороби Паркінсона, адже її лікування стає як усе ефективнішим, так і більш складним і дороговартісним.

Наразі постає нагальна потреба у стандартизації ­інтервенцій, що має передбачати індивідуальний підхід до планування тактики ведення кожного пацієнта з дотриманням персоніфікованих особливостей фенотипу перебігу захворювання.

Під час підготовки керівництва враховано сучасні міжнародні рекомендації, відображені в клінічних настановах — третинних джерелах медичної інформації, а саме:

1. Summary оf the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on the therapeutic management of Parkinson’s Disease, EFNS/MDS–ES Guidelines // European Journal of Neurology, 2013.

2. Pharmacological Treatment of Parkinson’s Disease. A. Review, B. S. Connoly, A. E. Lang // JAMA, 2014.

3. Parkinson’s disease in adults: diagnosis and management. Full guideline / NICE guideline NG 71 methods, evidence and recommendations, National Institute of Health and Care Excellence, 2017.

4. Canadian Guidelines on Parkinson’s disease // Canadian Journal of Neurological Sciences, 2012.

5. The recommendations of Chinese Parkinson’s disease and movement disorder society consensus on therapeutic management of Parkinson’s disease, Transnational Neurodegeneration, 2016.

6. Diagnosis and pharmacological management of Parkinson’s disease. A national clinical // Scottish Intercollegiate, SIGN Guidelines Network, 2010.

7. American Academy of Neurology. The Scientific and Clinical Basis for the Treatment of Parkinson’s Disease, 2009.

8. Болезнь Паркинсона. Диагностические критерии и стратегия лечения / Ю. И. Головченко, И. Н. Карабань, Т. Н. Калищук­-Слободин и др., 2008.

Класифікація досліджень

Наведені дослідження класифіковані з використанням схем, запропонованих Американською академією неврології (ААN) і розподілені за рівнем доказовості:

• клас I і клас II — рандомізовані клінічні дослід­ження;
• клас III — інші контрольовані дослідження;
• клас IV — решта досліджень.

Перелік скорочень, що використовуються в рекомендаціях

ААН	— Американська академія неврології
АДР	— агоністи дофамінових рецепторів
АТ	— артеріальний тиск
ВШ	— відношення шансів
ДАТ	— діастолічний артеріальний тиск
ДДК	— ДОФА­-декарбоксилаза
ДІ	— довірчий інтервал
ДТЛ	— деменція з тільцями Леві
ЕЕГ	— електроенцефалограма
ІДД	— інгібітор ДОФА­­-декарбоксилази
КБД	— кортико-­базальна дегенерація
КТ	— комп’ютерна томографія
КОМТ	— катехол­-О­-метилтрансфераза
МАО-В	— моноаміноксидаза В
МПТП	— нейротоксин (MFTP)
МРТ	— магнітно-­резонансна томографія
МСА	— мультисистемна атрофія
НПЗЗ	— нестероїдні протизапальні засоби
ОФЕКТ	— однофотонна емісійна комп’ютерна томографія
ПЕТ	— позитронно­-емісійна томографія
ПНП	— прогресуючий над’ядерний параліч
ПСП	— прогресуючий супрануклеарний параліч
РКД	— рандомізоване клінічне дослідження
САТ	— систолічний артеріальний тиск
СВ	— стандартне відхилення
СЗВ	— середні зважені відмінності
СІЗЗС	— селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
ТКМС	— транскраніальна магнітна стимуляція
ТЦА	— трициклічні антидепресанти
ХП	— хвороба Паркінсона
ЦНС	— центральна нервова система
ШРО	— швидкі рухи очей
ШКТ	— шлунково­-кишковий тракт

Для позначення ступеня рекомендації щодо кожного препарату застосовували керівництво ААN із класифікації рекомендацій:

• A — встановлена ефективність;
• B — ймовірна ефективність;
• C — можлива ефективність;
• U — немає даних або вони суперечливі;
• GPP — відсутні чіткі наукові докази, інформація ґрунтується на думці експертів.

Список та контактна інформація осіб, які брали участь у розробці

Богданова Ірина В’ячеславівна, д.мед.н., провідний науковий співробітник ДУ «Інститут нев­ро­логії, психіатрії та наркології НАМН України», м. Харків.

Дзяк Людмила Антонівна, чл.-кор. НАМН України, д.мед.н., професор, завідувач кафедри нерво­вих хвороб та нейрохірургії ФПО ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», м. Дніпро.

Карабань Ірина Миколаївна, д.мед.н., професор, заві­ду­вач відділу клінічної фізіології та патології екстрапірамідної нервової системи з центром паркінсонізму ДУ «Інсти­тут геронтології ім. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ.

Карасевич Ніна Василівна, к.мед.н., провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіо­логії та патології екстрапірамідної нервової системи ДУ «Інститут геронтології ім. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ.

Костюк Костянтин Романович,д.мед.н., професор, завідувач відділу функціональної нейро­хірургії та нейромодуляції ДУ «Інститут нейрохірургії ім. А. П. Ромоданова НАМН України», м. Київ.

Міщенко Тамара Сергіївна, д.мед.н., професор, завідувач відділу судинної патології мозку ДУ «Інститут невро­логії, психіатрії та наркології НАМН України», м. Харків.

Московко Сергій Петрович, д.мед.н., професор, завідувач кафедри нервових хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, м. Він­­ни­ця.

Саноцький Янош Євгенович, к.мед.н., завідувач неврологічного відділення Львівської обласної лікарні, м. Львів.

Слободін Тетяна Миколаївна, д.мед.н., професор кафед­ри неврології № 1 Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, м. Київ.

Литвиненко Наталія Володимирівна,д.мед.н., професор, завідувач кафедри нервових хвороб із нейрохірур­гією та медичною генетикою ВДНЗУ «Українська медична стоматологічна академія», м. Полтава.

Загальні відомості про хворобу Паркінсона

вверх

Хвороба Паркінсона (ХП) — хронічно прогресуюче захворювання головного мозку, яке пере­важно пов’язане з дегенерацією дофамінергічних нейронів чорної субстанції з накопиченнях у них білка альфа-синуклеїну та утворенням особливих внутрішньоклітинних включень (тілець Леві), що проявляється поєднанням гіпокінезії з ригідністю, тремором спокою і постуральною нестійкіс­тю, а також широким спектром немоторних проявів (психічних, ­вегетативних, сенсорних та ін.).

У світі поширеність ХП істотно варіює — від 31,4 (у Лівії) до 328 (в Індії) на 100 тис. населення. За даними досліджень із найсуворішою методологією («door-to-door»), розходження більш вузькі — від 120 до 180 випадків на 100 тис. осіб. Показник захворюваності при ХП коливається від 5 до 25 випадків за рік на 100 тис. населення (з віком його числові значення неухильно зростають). Серед осіб, які старші 60 років, поширення ХП досягає 1 %, а серед тих, кому за 80 років, — 4 %, що пов’язують зі «старінням» популяції і покращенням виживаності пацієнтів із ХП. Припускають, що вказана тенденція може призвес­­ти до того, що кількість хворих на ХП до 2030 року збільшиться, порівняно з теперішнім рівнем, у 2 рази і може досягти 9 млн.

Захворюваність на ХП у чоловіків дещо вища, ніж у жінок, а їхнє співвідношення серед згаданих осіб становить 1,46 відповідно.

Рівень смертності пацієнтів із ХП в 1,6–2,5 раза вищий, ніж у тій самій віковій групі населення. При ХП показник смертності є відносно низьким на початку захворювання до 60 років, проте різко зростає в більш пізньому початку. До введення леводопи в клінічну практику (50–60-ті рр.) середня виживаність пацієнтів із ХП становила 10,8 року. За останні 50 років завдяки застосуванню леводопи, а також покращенню соціальних умов ­тривалість життя зросла більш ніж на 5 років. Так, у пацієнтів із дебютом ХП у віці 60–65 років тривалість життя, що залишилась, у середньому становить приблизно 20 років. Сприятливий вплив леводопи на виживаність позначається лише на перших 8–9 років хвороби, якщо лікування починається до втрати постуральних рефлексів, тобто в кінці другої — на початку третьої ­стадії хвороби. Наявність ­деменції, галюцинацій, ­пе­ре­важання акінетико-ригідної форми з раннім порушенням рівноваги і ходіння, а також дисфагії підвищують рівень смертності.

Вкрай рідко ХП є безпосередньою причиною смерті, найчастіше до фатальних наслідків вказаного захворювання призводять пневмонія, серцево-судинна патологія, онкологічні хвороби. Серед факторів ризику розвитку ХП: літній вік, чоловіча стать, наявність родичів, які страждають на паркінсонізм, контакт із гербіцидами та пестицидами. Менш чітко встановлено дію таких факторів, як черепно-мозкова травма, контакт із токсичними сполуками (наприклад, із важкими металами), низька фізична активність та надмірна маса тіла.

До захисних чинників, що зменшують ризик розвитку ХП, належать паління, вживання кави, помірно високий рівень уратів у крові. Є менш переконливі дані щодо ­фізичної активності, прийому нестероїдних протизапальних засобів, статинів та антагоністів кальцію. Вживання алкоголю і такі традиційні фактори ризику, як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, очевидно, не впливають на ймовірність розвитку ХП.

Оскільки паркінсонізм — це синдром, який може бути наслідком різних захворювань, то нині виділяють три його основні види (табл. 1):

• Первинний паркінсонізм включає дегенеративні захворювання ідіопатичного або спадкового характеру, при яких синдром паркінсонізму є єдиним проявом. До них належать ХП та юнацький паркін­сонізм.
• Вторинний (симптоматичний) паркінсонізм є результатом набутих захворювань певної етіо­логії, ­інтоксикацій або побічної дії медичних препаратів — медикаментозний або ­судинний паркінсонізм.
• Паркінсонізм при мультисистемних дегенераціях ЦНС, що супроводжується іншими неврологічними синдромами (пірамідним, мозочковим, вегетативною недостатністю, деменцією), що визначається терміном «паркінсонізм-плюс». Частина з цих захворювань має спадковий характер — спіноцеребелярні дегенерації; інші — переважно спорадичні, наприк­лад, МСА або ПНП.

До цієї групи належать і спадкові метаболічні захворювання ЦНС (наприклад, гепатолентикулярна дегенерація), при яких, на відміну від вищевказаних хвороб, відомий метаболічний субстрат.

За даними як патоморфологічних, так і епідеміологічних досліджень, ХП — найчастіша нозологічна форма паркінсонізму, на її частку припадає від 50 до 80 % випадків. Частка судинного паркінсонізму становить від 0,3 до 12 % — настільки широкі розход­ження зумовлені браком ­загальноприйнятих критеріїв його діагностики. Від 4 до 22 % усіх випадків паркінсонізму можна пов’язати з прийомом фармокологічних засобів, проте до цього показника входять не лише прояви істинного медикаментозного паркінсонізму, але й ті, коли фармацевтичні препарати лише «демаскують» нейродегенеративні захворювання, перебіг яких відбувається приховано, зокрема ХП. На частку МСА припадає від 1,7 до 12,5 % випадків паркінсоніз­­му, на частку НПЗЗ — від 0,5 до 4,4 %.

Патогенез

Ключовим процесом, що призводить до загибелі нейронів при ХП, є надмірне накопичення в них білка альфа-­синуклеїну, який і в нормі наявний у пресинаптичних закінченнях нейронів ­головного мозку. Отже, ХП, як і ДТЛ, МСА та деякі інші захворювання, належить до групи ­синуклеїнопатій.

Альфа-синуклеїн являє собою синаптичний гідрофобний білок, що налічує близько 140 аміно­кислот, який втрачає у воді впорядковану структуру, але зв’язуючись із клітинними мембранами, набуває альфа-спіральної конформації. В разі високої концентрації або мутації в гені альфа-­синуклеїн може набути складчастої бета-­структури, яка легко піддається полімеризації через зміну складу, спричинену утворенням агрегатів і фібрил. Спадкові форми ХП можуть бути пов’язані з мутацією гена альфа-синуклеїну. В сімейних випадках ХП описано дуплікацію і триплікацію гена альфа-синуклеїну, на підставі чого можна припустити, що збільшення продукції аномального або нативного альфа-синуклеїну може призвести до розвитку ХП.

Альфа-синуклеїн також задіяний у спорадичних випадках ХП, оскільки він є основним компонентом тілець Леві. Підвищений його рівень може бути наслідком порушення внут­рішньо­клітинної системи кліренсу білків, що здійснюється лізосомами і протеосомами. У хворих на ХП виявлено порушення функціонування вказаної системи, яке може пояснюватися старінням, окислювальним стресом, впливом запалення, токсинів довкілля.

Важливу патогенетичну роль у процесі дегенерації віді­грають також:

• порушення функціонування мітохондрій і надмірне утворення активних форм кисню (окислювальний стрес);
• збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію внаслідок впливу надмірної кількос­ті збуд­жувальних амінокислот (феномен ексайтотоксичності);
• запальна реакція мікроглії.

Припускають, що загибель клітин відбувається через активацію генетично запрограмованого механізму (апоптоз).

Зменшення кількості дофамінергічних нейронів у компактній частині чорної субстанції призводить до зниження вмісту дофаміну в смугастому тілі, що, своєю чергою, зумовлює дисфункцію нейронів інших базальних гангліїв, передусім, розгальмування та надмірну активність нейронів внутрішнього сегмента блідої кулі та ретикулярної частини чорної субстанції. Це спричинює гальму­вання таламокортикальних нейронів і дефіцит активації нейронів додаткової моторної кори, з яким по­в’язують розвиток основних рухових проявів ХП. Гіпер­активні глутаматергічні нейрони субталамічного ядра, що іннервують компактну час­тину чорної субстанції, можуть прискорювати дегенеративний процес у ній, замикаючи хибне коло.

Дані клініко-патоморфологічних співставлень і нейровізуалізаційних досліджень свідчать про те, що перші симптоми хвороби з’являються, коли кількість нейронів компактної частини чорної субстанції зменшується більш ніж на 50 %, а вміст дофаміну в смугастому тілі знижується більш ніж на 80 %.

Окрім дофамінергічних нейронів чорної субстанції, при ХП дегенерації піддаються й інші групи нейронів, зокрема нейрони дорсального ядра блукаючого нерва, нейрони нюхової цибулини, нор­адренергічні нейрони бла­китної плями, серотонінергічні нейрони ядер шва, холі­нергічні нейрони ядра Мейнерта, а також нейрони кори великих півкуль і деякі вегетативні сплетіння. Тому, крім дефіциту дофаміну, виникає дисфункція серотонінергічних, норадренергічних і холінергічних систем. З ураженням екстранігральних структур пов’язані такі прояви хвороби, як аносмія, вегетативна недостатність, депресія, де­менція.

Отже, ХП можна розглядати як мультисистемну дегенерацію.

Стадії нейродегенеративного процесу при ХП

Відповідно до гіпотези H. Braak (2002), що ґрунтується на даних оцінювання локалізації альфа-синуклеїн-­вмісних змін у хворих із різною тяжкістю ХП та осіб, які не мали за життя клінічних ознак паркінсонізму, нейро­дегенеративний процес при ХП послідовно проходить шість стадій.

Стадія 1 характеризується ураженням дорсального ­моторного ядра блукаючого нерва, а також нюхової ­ци­булини та прилягаючої частини переднього нюхового ядра. Отже, клінічно на цій стадії можуть виявлятися анос­мія та дисфункція ШКТ (наприклад, послаблення моторики кишечника і закрепи).

Стадія 2 — подальше зростання дегенеративних змін у дорсальному моторному ядрі та розповсюдженням ­дегенеративного процесу на ядра шва і магноцелюлярні частини ретикулярної формації, особливо гігантоклітинне ретикулярне ядро. На цій стадії тільця Леві вперше з’являються в ділянці блакитної плями. Клінічно в цей період можуть спостерігатися сенсор­­ні зміни, зокрема больові відчуття, а також емоційні розлади.

Стадія 3 — залучення компактної частини чорної субстанції (при цьому не відбувається зниження кількості нейронів) і мигдалини, а також педункулопонтинного ядра, орального ядра шва, холінергічних магноцелюлярних ядер базальних відділів переднього мозку, туберо­мамілярного ядра гіпоталамуса. Клінічно на цій стадії можуть розвиватися порушення сну та афективні розлади.

Стадія 4 — зниження кількості нейронів у компактній частині чорної субстанції, що призводить до розвитку класичних моторних проявів ХП. Крім того, до патологічного процесу залучається перехідна зона між стародавньою і новою корою — скроневий мезо­кортекс, що розташований у передньомедіальних відділах скроневої частки, а також гіпокамп. Через цю зону проходять проекції первинних зон кори до префронтальної кори, тому в цей період може розвиватися когнітивний дефіцит, зокрема послаблення пам’яті, а також втрата особистісної ініціативи та прояви вторинної лобної дисфункції.

Стадія 5— критична загибель нейронів у компактній частині чорної субстанції. Відповідно на цій стадії розвиваються моторні флюктуації. Одночасно залучаються структури неокортекса, насамперед асоціативні зони в префронтальній, скроневій і тім’яній корі, що супровод­жується зростанням когнітивних порушень і розвитком психотичних розладів.

Стадія 6 — посилення змін у раніше уражених структурах із залученням первинних моторних і сенсорних зон кори.

На думку H. Braak, дегенеративний процес при ХП може розпочинатися з периферичних вегетативних (найперше мезентеріальних) сплетінь і розповсюджуватися далі центри­петально, згідно з логікою міжнейрональних зв’язків. Хоча його гіпотеза не враховує деякі клінічні нейровізуалізаційні та патоморфологічні дані, вона доб­ре пояснює особливості еволюції клініч­ної картини захворювання, зокрема ранній розвиток таких немоторних проявів, як анос­мія, закрепи, порушення сну, афективні розлади, і пізнє розвинення виражених когнітивних ­порушень.

Клінічна картина хвороби Паркінсона

вверх

Ядром клінічної картини ХП є класична тріада рухових розладів: акінезія, ригідність, тремор спокою, до якої протягом хвороби додається четверта кардинальна ознака — постуральні порушення. Однак реальний спектр клінічних проявів ХП істотно ширший, оскільки поряд із руховими порушеннями включає різного роду немоторні симптоми, до яких належать різно­манітні ­вегетативні, сенсорні, психічні порушення, а також розлади сну і бадьорості (табл. 2).

Акінезія

Акінезія — основний симптом ХП, що проявляється порушенням ініціації та сповільненістю рухів, зниженням амплітуди і швидкості повторюваних рухів, причому м’язова сила залишається незмінною. До інших ознак акінезії належать:

• гіпомімія, рідке кліпання очима;
• уповільнення мови (браділалія);
• монотонна гіпофонічна мова (диспросодія);
• дисфагія і пов’язана з нею слинотеча через утруднення ковтання слини;
• дихальні порушення;
• втрата співдружніх рухів (ахейрокінез);
• човгаюча, маленькими кроками, хода;
• застигання;
• дрібний почерк зі зменшенням літер у кінці рядка (мікрографія);
• утруднення при поворотах у ліжку;
• сповільненість у повсякденній активності.

При виявленні ключового симптому ХП — акінезії — не можна забувати про характерну для людей літнього віку загальну рухову сповільненість, сутулість постави, що слід розцінювати як ­вікову екстрапірамідну недостатність.

Рухова сповільненість може спостерігатися в разі таких захворювань, як депресія і деменція.

Брадикінезія половини тулуба помилково сприймається як геміпарез, який пов’язаний із ­порушенням мозкового кровообігу.

Гіпофонію і дисфагію можуть вважати за патологію ЛОР-органів або бульбарні порушення.

Ригідність

Пацієнт сприймає ригідність як скутість або відчуття стягування. М’язовий тонус, на відміну від пірамідного, у хворих на ХП — в’язкий, пластичний, монотонний, посилюється при кожному повторному пасивному русі в процесі перевірки (феномен «воскової ляльки») або поштовхо­подібно змінюється (феномен «зубчастого колеса»). Ригідності при ХП притаманна обов’язкова асиметрія, яка зберігається протягом усього перебігу захворювання, навіть у вираженій стадії. Причому тонус у кінцівках переважає над аксіальним тонусом (його пере­віряють у м’язах шиї ­пасивними рухами голови хворого вбік або по колу).

Поява м’язового тонусу може бути причиною болю, особливо в ділянці плеча, що на ранніх етапах захворювання часто діагностують як артрит, бурсит. Ригідність здебільшого спричиняє сколіо­тичні зміни постави з нахилом у бік підвищеного тонусу, а також флексію в ліктьо­вому та колінному суглобах.

Тремор

Тремор — найвпізнаваніший симптомом ХП, проте тільки в половини пацієнтів воно спостерігається лише на початку захворювання, а у 15 % може не з’явитися взагалі ніколи.

Для ХП характерний тремор спокою, який зникає або зменшується в положенні витягнутих рук (постуральний тремор) і в процесі руху. У частини пацієнтів із цим захворюванням можливе посилення постурального тремору, який, на відміну від істинного інтенційного тремору (в разі ураження мозочка), відбувається у вертикальній, а не в горизонтальній площині. Інтенційний тремор у горизонтальній площині виключає ХП.

Сприйняття есенціального тремору за паркінсонічний — найчастіша діагностична помилка. На противагу паркінсонічному тремору спокою, есенціальний має кінетичну природу, тобто з’являється в процесі рухового акту, що спочатку утруднює, а надалі робить неможливим само­обслуговування хворого — при піднесенні їжі до рота тремор посилюється, а це призводить до розливання і розсипання їжі, травмування столовими приладами та ін.

Слід пам’ятати, що есенціальний тремор переважно виявляється в родичів пацієнтів із ХП. При багаторічному перебігу він може доповнюватися окремими симптомами паркінсонізму, тому при тривалому спостереженні найчастішими є випадки правомірного виявлення ХП із первинно визначеним діагнозом есенціального тремору. В таких осіб встановлення додаткового діагнозу ХП допустиме лише в разі наявності всіх трьох симптомів паркінсонізму.

Постуральна нестійкість

Постуральна нестійкість не має бути зумовлена первинним порушенням зору, вес­ти­булярною, мозочковою або пропріоцептивною дисфункцією. При ХП будь-яке зміщення цент­ра ваги в разі зміни пози або при невдалому кроці не спричиняє компенсаторний рух тулуба і кінцівок, що призводить до падінь, які частіше відбуваються вперед, рідше — назад. Такі рухи можуть виникати під час ходіння, поворотів на місці, нахилів уперед, особливо в транспорті.

Визначення наявності постуральної нестійкості в пацієнтів із ХП є обов’язковим, оскільки саме цей паркінсонічний симптом визначає ступінь тяжкості захворювання, а його рання поява дає змогу запідозрити один із варіантів атипового паркінсонізму.

Для перевірки постуральної нестійкості проводять пробу на стійкість (тест штовхання Тевенара), коли лікар, стоячи позаду пацієнта і попередивши його, штовхає хворого за плечі на себе з такою силою, щоб пацієнт зробив крок назад. У нормі для підтримання рівноваги він рефлекторно нахиляє тулуб уперед і робить 1–2 кроки назад. За наявності постуральної нестійкості пацієнт повільно падає або ж робить багато дрібних кроків назад (ретропульсія).

Серед постуральних порушень виділяють камптоцефалію (синдром «звисання голови»), синд­ром «Пізанської вежі» (тонічне латеральне згинання тулуба) і камптокормію (синдром «зігнутою спини»). Ці симптоми значно інвалідизують пацієнтів, призводячи до порушення пересування і самообслуговування. Дві перші форми характерніші для багатосистемної атрофії, натомість кампто­кормія (КК) виникає поки при хворобі Паркінсона. КК часто супроводжується больовим синдромом, що змушує пацієнтів звертатися до ортопеда зі скар­гами на «радикуліт», а призначене лікування, як правило, не дає результатів. Попри складність терапії КК, в її основі завжди лежить лікування основного захворювання.

Діагностика хвороби Паркінсона

вверх

Діагностику ХП проводять двома послідовними етапами.

На першому — встановлюють синдромальний діагноз паркінсонізму, диференціюючи його з зовнішньо схожими станами, зокрема есенціальним або дистонічним тремором, афективними порушеннями (апатія, депресія, ­абулія), паратонією, істерією, апраксією ходіння (лобовою дисбазією) при судинних ураженнях головного мозку або гідроцефалії, гіпо­тиреозом;

На другому — передбачено встановлення нозологічного діагнозу паркінсонізму і проведення диференціальної діагностики ХП з іншими захворюваннями, які можуть спричинити цей синдром.

Паркінсонізм належить до тих розладів, які можуть бути діагностовані на відстані. Розгорнута картина паркінсонізму з гіпомімією, човгаючою ходою, згорбленою позою, ахейрокінезом, тремором у руках за типом «згортання пігулок» настільки характерна, що її розпізнавання рідко призводить до хибних висновків. Проте на початковій стадії навіть досвідчені спеціалісти можуть відчувати діаг­ностичні труднощі.

Багатьом хворим із початковими проявами паркінсонізму помилково визначають діагноз плече­лопаткового періартриту, шийного або поперекового остеохондрозу, депресії. З іншого боку, паркінсонізм часом виявляють у хворих з есенціальним тремором, лобовою дисбазією (апраксією ­ходіння), гіпотиреозом, депресією або деменцією. Ключем до правильної діагностики паркінсоніз­­му є розпізнавання його облігатного прояву — гіпокінезії — за допомогою спеціальних клінічних так званих сенсибілізованих проб.

В додатку 1 наведено клінічні діагностичні критерії для хвороби Паркінсона Міжнародного товариства рухових розладів [№ 10 (93), 2017].

Класифікація хвороби Паркінсона

вверх

Хворобу Паркінсона класифікують за формою, відповідно до стадії та темпу перебігу захворювання.

Форми захворювання

Залежно від переважання в клінічній картині того або іншого симптому виділяють такі форми ХП:

1. Змішана (акінетико-ригідно-тремтлива) — характеризується наявністю всіх трьох основних симптомів у варіа­бельному співвідношенні. На її частку припадає 60–70 % випадків ХП.

2. Акінетико-ригідна — притаманні виражені ознаки гіпокінезії та ригідності, до яких зазвичай рано додаються порушення ходіння та постуральна нестійкість. Тремор спокою не спосте­рігають або виражений мінімально, але може проявлятися постуральний тремор. Вона становить 15–20 % випадків ХП.

3. Тремтлива — визначається домінуванням у клінічній картині тремтливого гіперкінезу, який зазвичай ­буває представлений як тремором спокою, так і постурально-­кінетичним. При цьому наявні ознаки гіпокінезії та ригідності, але здебільшого вони відходять на другий план. Така форма спостерігається у 5–10 % випадків ХП. Особ­ливостями її є відносна резистентність до препаратів лево­допи, повільний (порівняно доброякісний) перебіг, частіший позитивний сімейний анамнез.

У міру прогресування ХП її форма може змінюватися. Скажімо, через редукцію тремору в процесі посилення захворювання відбувається трансформація змішаної форми в акінетико-­ригідну.

Стадії захворювання

Для клінічної практики рекомендовано послуговуватися оригінальною класифікацією стадій (ступінь тяжкості) ХП, запропонованою Хен і Яром [Hoehn and Yarh, 1967] (таб­л. 3).

В наукових дослідженнях переважно використо­вують модифіковану версію шкали, яка передба­чає проміжні стадії (1,5 та 2,5). В межах розгорнутої стадії ХП, врахо­вуючи потреби планування терапії, а саме відповідні втручання (нейрохірургічне, інтра­дуоденальне введення леводопи/кар­бідопи), ­доцільно виділити такі варіанти:

• без флюктуацій і дискінезій;
• із легкими флюктуаціями та дискінезіями, що конт­ролюються оптимальною консервативною терапією;
• із помірними флюктуаціями та дискінезіями, що частково контролюються оптимальною консервативною терапією;
• із тяжкими флюктуаціями та дискінезіями, які не контролюються оптимальною консервативною терапією (в разі прийому леводопи більш ніж 5 разів на день тривалість епізодів «виключення» — більш ніж 2 години; тривалість епізодів дезадаптуючої дискінезії —­­ понад ­годину).

Темп прогресування

Виділяють три варіанти темпу прогресування ХП (за умови адекватного лікування):

• швидкий — зміна стадій захворювання (перша → друга або друга → третя) відбувається протягом 2 років або менше;
• помірний — зміна стадій відбувається понад 2 роки, але не більше п’яти;
• повільний — зміна стадій відбувається через більш ніж 5 років.

Результати дослідження останнього десятиліття свідчать, що тривалість перебування в одній стадії є варіабельною величиною (наприклад, у другій стадії — не перевищує 3 роки, а у третій — може досягати 10 років), що ускладнює застосування вказаної методики.

Альтернативним підходом до визначення темпу прогресування за часом досягнення третьої ­стадії може бути: при швидкому темпі прогресування ознаки третьої стадії з’являються менш ніж через 5 років від дебюту захворювання; при помірному — в межах від 5 до 10 років; при повільному — не раніше ніж за 10 років.

Слід також враховувати, що темп прогресування моторних і немоторних порушень може не збігатися.

Диференціальна діагностика хвороби Паркінсона

вверх

На другому етапі постановки діагнозу треба визначити, чи паркінсонічні симптоми є проявом ХП, симптоматичного чи атипового паркінсонізму. Для встановлення діагнозу ХП найчастіше застосовують клінічні діагностичні критерії банку мозку Британського товариства хвороби Паркінсона (табл. 4).

Вказані критерії мали надвисоку специфічність (приблизно 98 %), тобто у 2 % випадків діаг­ноз ХП, установлений за їхньою допомогою, потім не підтверджувався. Проте чутливість критеріїв була нижчою — приблизно 90 % (у 10 % випадків діагноз ХП помилково не виставлявся).

Однак із моменту розробки цих критеріїв минуло майже 30 років. За цей час уявлення про ХП суттєво змінились: більше уваги стали приділяти немоторним симптомам захворювання; у практику ввійшли нові методи нейровізуалізації. До того ж деякі пункти у традиційних критеріях потребували значної корекції. Так, наприклад, сімейний характер захворювання не може виключати наявності ХП, а попереднє лікування нейролептиками потребує уточнення дозування препарату та тривалості інтервенцій, інакше можна очікувати на дебют ХП, «демаскований» прийомом блокаторів дофамінових рецепторів. Деякі із додаткових критеріїв, що підтверджують діагноз (асимет­рія симптомів, яка зберігається, тривала реакція на препарати леводопи), можуть розвиватися у межах атипового паркінсонізму. Все це потребує відповідних змін або виправлень у тактиці лікувальних заходів.

Рада експертів Міжнародного товариства з вивчення розладів рухів (MDS) розробила нові критерії, які були опубліковані наприкінці 2015 року (MDS Clinical Diagnostic Crіteria for Parkinson’s disease). На їх підставі діагностичні ознаки ХП були розподілені на ­чотири групи:

І. Критерії діагностики паркінсонізму

Брадикінезія в поєднанні щонайменше з однією з двох ознак:

• тремор спокою;
• ригідність.

ІІ. Підтримуючі критерії:

1) явна і виражена відповідь на дофамінергічну терапію;

2) дискінезії піка дози;

3) тремор спокою у кінцівці;

4) гіпосмія, підтверджена тестом Пенсільванського університету (UPSIT), та/або симпатична денервація міокарда, підтверджена сцинтиграфією міокарда з 123І-мета­йодбензилгуанідином (MIBG).

ІІІ. Абсолютні критерії виключення:

1) мозочкові знаки;

2) парез погляду вниз або вповільнення вертикальних саккад;

3) поведінковий варіант лобово-скроневої деменції або первинна прогресуюча афазія за перші 5 років захворювання;

4) «паркінсонізм нижньої половини тіла» більш ніж 3 роки;

5) лікування нейролептиками достатньої тривалості в дозуванні, яке може спричинити ­медикаментозний паркінсонізм;

6) немає явної відповіді на терапію леводопою у високих дозах (більш ніж 600 мг/добу);

7) випадіння вищих видів чутливості (графестезія, стерео­гноз), апраксія або прогресуюча ­афазія;

8) збереженість пресинаптичних дофамінергічних структур за даними однофотонної емісійної (ОФЕКТ) або позитронно-емісійної (ПЕТ) томографії;

9) наявність іншого захворювання, здатного зумовити синдром паркінсонізму.

IV. «Червоні прапорці»:

1) швидке прогресування порушень ходи, що потребує регулярного застосування інвалідного візка за перші 5 років захворювання;

2) немає прогресування моторних симптомів протягом 5 років або більше, якщо це не зумовлено адекватно ­підібраною терапією;

3) тяжкі бульбарні розлади за перші 5 років хвороби;

4) інспіраторні дихальні розлади: денний або нічний стридор;

5) тяжка вегетативна недостатність за перші 5 років, а саме: виражена ортостатична гіпо­тензія (ОГ) — зни­­же­ння систолічного артеріального тиску (САТ) на 30 мм рт. ст. або діас­толічного артеріального тиску (ДАТ) на 15 мм рт. ст. протягом 3 хв після пере­ходу із го­ри­­­зонтального положення у вертикальне або затримка, або нетримання сечі за перші 5 років захворювання (у чоло­віків затримка сечі може бути зумовлена наявністю гіпер­плазії простати та асоційована з еректильною дисфункцією);
часті ­падіння (більш ніж раз на рік), що зумовлені порушенням рівноваги, за перші 3 роки хвороби;

6) асиметричний антероколіс або контрактури верхніх або нижніх кінцівок за перші 10 років захворювання;

7) немає типових немоторних проявів за перші 5 років, включаючи порушення сну, веге­тативну дисфункцію, гіпо­смію, нейропсихіатричні розлади (депресія, тривога, галюцинації);

8) незрозумілі пірамідні ознаки;

9) симетричність симптомів паркінсонізму.

Перша група критеріїв потрібна для синдромальної ­діагностики паркінсонізму, який визначається як гіпокінезія в поєднанні з тремором спокою і/або м’язовою ригідністю. У нових критеріях серед ознак, що дають змогу діагностувати синдром паркінсонізму, виключено постуральну нестійкість, оскільки при ХП вона виникає тільки на пізній стадії захворювання.

Друга, третя і четверта групи — відповідно підтримуючі, абсолютні критерії виключення та «червоні прапорці» — слугують для диференціальної діагностики ХП з інши­ми нозологічними формами паркінсонізму. Згадана діагностика можлива лише, коли немає абсолютних критеріїв виключення, наявність останніх свідчить про інше захворювання. Відповідно до зазначених критеріїв можливі два рівні діагностики ХП — клінічно встановлена та клінічно ймовірна ХП. За наявнос­­ті двох і більше підтримуючих критеріїв і за відсутності «червоних прапорців» може бути діаг­ностована клінічно встановлена ХП; натомість за наявності одного або двох «червоних прапорців» і однакової або більшої кількості підтримуючих критеріїв — клінічно ймовірна ХП. У разі виявлення трьох і більше «червоних прапорців» діагноз ХП не можливо встановити.

Для підтвердження встановленого діагнозу ХП мають бути дані патоморфологічного дослід­ження, які свідчать про:

• зниження кількості нейронів і гліоз компактної частки чорної субстанції;
• наявність внутрішньоклітинних включень (тілець Леві) в нейронах, які збереглися.

Класичний підхід до патоморфологічної діагностики ХП потребує виявлення тілець Леві хоча б в одній клітині чорної субстанції або блакитної плями за відсутнос­ті патоморфологічних ­маркерів інших захворювань.

Усім пацієнтам із паркінсонізмом рекомендовано проведення нейропсихологічного дослід­ження, зокрема збір анамнезу в особи, яка здійснює догляд за пацієнтом, коротку оцінку когнітивного статусу, скринінгове дослід­ження задля виявлення порушення поведінки уві сні зі швидким ­рухом очей (ШРО), психотичних розладів, тяжкої депресії.

Оцінювання когнітивних і нейропсихіатричних симптомів у пацієнтів із підозрою на ХП ­пере­дусім спрямоване на виключення інших нейродегенеративних захворювань, ніж на підтверд­ження вказаного діагнозу.

Слід враховувати й наявні нейродегенеративні захворювання, які супроводжуються симптомами паркінсоніз­му (табл. 5).

Діагноз ХП буде ймовірним, якщо у хворого наявні:

• симетричність симптоматики (крім КБД, у разі якої часто спостерігають асиметричну ­ригідність і брадикінезію);
• немає тремору;
• рання поява постуральної нестійкості;
• переважання порушення ходи над брадикінезією в руках;
• переважання аксіальної ригідності над ригідністю кінцівок (високий тонус м’язів шиї ­порівняно з тонусом у руках);
• погана відповідь на препарати леводопи або її немає взагалі (хоча на цей симптом не можна від­разу орієнтуватися, оскільки перша відповідь може бути не зовсім адекватною).

Зазначені особливості початку паркінсонічного синд­рому характерні для таких нейродегенерацій, як ДТЛ, МСА, ПСП, КБД, що мають свою специфіку (табл. 6).

Немоторні прояви хвороби Паркінсона

Для диференціальної діагностики ХП та інших захворювань із синдромом паркінсонізму ­помилковим є уявлення про ХП як хворобу з винятково руховими порушеннями. У клінічній ­картині згаданого захворювання, окрім чотирьох рухових феноменів — акінезії, ригід­ності, тремору спокою та постуральної нестійкості, виділяють і немоторні прояви ХП, які свідчать про залучення до патологічного процесу практично всіх функціональних систем організму (табл. 7).

Одним із найнадійніших критеріїв прижиттєвої діаг­ностики ХП є стійка висока ефективність препаратів ­леводопи й АДР. Для визначення реакції на дофамінергічні засоби може стати в нагоді кількісне оцінювання за ІІ та ІІІ частинами шкали UPDRS, яке проводять з ­інтервалом 3 місяці (додаток 2) [№ 10 (93), 2017]. Якщо навіть після призначення середньої дози лево­допи (300–400 мг/добу) залишаються сумніви, рекомендовано збільшити дозування в 1,5–2 рази, і знову оцінити стан пацієнта через місяць.

Якщо немає видимого покращення під час прийому леводопи в дозі 600–750 мг/добу або якщо оцінка за UPDRS знижується менш ніж на 2 бали, потрібна так звана гостра фармакологічна проба з леводопою: хворий приймає 200–250 мг леводопи в розчиненому вигляді, після чого через 1 і 2 години проводять формалізоване оцінювання ефекту за допомогою тепінгу або визначення часу проходження відстані завдовжки 10 метрів. Перед проведенням такої проби всі проти­паркінсонічні засоби мають бути тимчасово відмінені. Для уникнення нудоти призначають домперидон по 20 мг 3 рази на добу протягом 24 годин.

Зважаючи на те, що гостра фармакологічна проба з леводопою часто дає як псевдопозитивні, так і псевдонегативні результати, її корисність обмежена, тому натепер вона не рекомендована для рутинної клінічної діагностики ХП.

Певне діагностичне значення може мати дослідження нюху, що виявляється порушеним уже на ранній стадії захворювання приблизно в 90 % пацієнтів із ХП. Проте нюх нерідко знижується також у хворих на ДТЛ, МСА, хворобу Альцгеймера, але, як правило, помічається збереженим при ПНП, кортикобазальній дегенерації, судинному паркінсонізмі, аутосомно-рецесивному ювенільному паркінсонізмі, що може мати диферен­ці­ально-­діагностичну вагу (табл. 8). Втім, для ­виявлення зниження нюху при ХП може знадобитися формалізоване оцінювання (наприклад, за допомогою Нюхового тесту Пенсільванського університету — UPSIT).

Здебільшого діагноз ХП встановлюють на підставі клінічних даних. Так, у разі класичної клінічної картини ХП потреба в проведенні нейровізуалізації не виникає. Однак за наявності атипових ознак (скажімо, за відсутності реакції на дофамінергічні засоби), незвичайного перебігу хвороби (наприклад, раннього розвитку порушень ходіння, деменції і т. д.) ­необхідне проведення КТ або МРТ голови для виключення інших причин синдрому паркінсонізму.

Для виключення гідроцефалії, пухлини мозку, внут­рішньо­мозкової кальцифікації достатньо проведення КТ голови, але для виявлення більш тонких структурних змін, що допомагають встановити діаг­ноз мультисистемної дегенерації або цереброваскулярної патології, потрібна МРТ. У хворих із мультисистемними дегенераціями під час такого дослідження нерідко вдається виявити деякі відносно специфічні ознаки (табл. 9).

Наразі перспективним діагностичним методом є транс­краніальне ультразвукове сканування ­головного мозку, при якому у 80–90 % хворих на ХП виявляють зону патологічного гіперехогенного сигналу в проекції чорної субстанції, що, очевидно, спричинене підвищеним вмістом заліза. Така ознака залишається стабільною при наступному перебігу захворювання, а отже, не дає змогу відслідкувати його прогресування. Зважаючи на відносну доступність методу, його можливо ­застосовувати для ранньої діагностики ХП, навіть у продромальній стадії захворювання, проте отримані результати треба підтвердити клінічними даними. Приблизно 10 % клінічно здорових осіб мають гіперехогенний сигнал від чорної субстанції. Чи означає це підвищений ризик розвитку ХП, залишається нез’ясованим.

У разі початку захворювання у віці до 50 років важливо виключити гепатоцеребральну дегенерацію, яка потребує щонайменше обстеження рогівки за допомогою щілинної лампи, аналізу крові на церулоплазмін і МРТ.

Сучасні методи функціональної нейровізуалізації (ОФЕКТ, ПЕТ) із введенням різноманітних радіофармпрепаратів дає змогу з високою точністю оцінити стан пресинаптичних (нігростріарних закінчень) і постсинаптичних структур (табл. 10).

Судинний паркінсонізм

Судинне ураження базальних гангліїв та їхніх зв’язків є причиною до 6–8 % випадків паркінсонізму. Діагностика судинного паркінсонізму значно полегшується за допомогою методів нейровізуалізації. Виявлення у хворого на паркінсонізм при КТ і МРТ судинного ураження мозку є необхідною, але недостатньою умовою для діаг­ностики судинного паркінсонізму (табл. 11). Установлення діагнозу потребує наявності анамнестичних, клінічних або пара­клінічних ознак цереброваскулярного захворювання в поєднанні щонайменше з двома ознаками з наступ­них трьох: атипова клінічна картина, атиповий перебіг, зміни головного мозку ішемічного чи геморогічного ­характеру на КТ чи МРТ у стратегічних для паркінсо­нізму зонах.

Деменція з тільцями Леві

Порівнюючи з ХП, ДТЛ характеризується більш розповсюдженим дегенеративним процесом, який рано залучає не лише стовбурові структури і чорну субстанцію, але й інші відділи головного мозку, передусім, лімбічну систему і кору (особливо передню поясну звивину та ме­ді­альні відділи скроневої частки), а також базальне ядро Мейнерта. Крім патологічних змін, пов’язаних із накопиченням і агрегацією альфа-синуклеїну, під час патоморфологічного дослід­ження в головному мозку виявляють також накопичення бета-амілоїда у вигляді сенільних або невротичних бляшок, рідше — інші зміни, які властиві хворобі Альцгеймера (нейро­фібрилярні ­клубочки).

Морфологічна і клінічна схожість ДТЛ із ХП, під час якої також нерідко розвивається ­деменція, дає змогу стверджувати, що вказані захворювання утворюють єдиний спектр (хвороба тілець Леві) і вирізняються лише просторово-часовою послідовністю залучення до деге­неративного процесу тих або інших структур мозку (табл. 12). ДТЛ частіше розвивається в осіб літнього віку і проявляється двома основними синдромами: деменцією та паркінсонізмом. Паркінсонізм нерідко має акінетико-ригідний характер, поєднується зі швидким прогресуванням постуральної нестійкості, часто буває резис­тентним до препаратів леводопи та іноді супровод­жується кампто­кормією, фокальною дистонією або міокло­нією, але в деяких випадках має всі характерні ­ознаки, які притаманні ХП.

Приблизно в третини пацієнтів препарати леводопи та інші протипаркінсонічні засоби не є ефективними, в інших — вони нерідко чинять лише помірну дію, але в частини хворих леводопа не менш ефективна, ніж при ХП. Для клінічної діагностики ДТЛ найчастіше застосовують критерії McKeith et al., відповідно до яких вважають, що якщо деменція розвивається не пізніше ніж через рік після появи ознак паркінсонізму («правило одного року»), то діагностують ДТЛ, у проти­лежному ­випадку — ХП із деменцією. Проте ця межа є досить умовною.

Мультисистемна атрофія

Мультисистемна атрофія (МСА) — спорадична мульти­системна дегенерація, що переважно уражає базальні ганглії, оливи, міст, мозочок, бокові роги спинного мозку, ядро Онуфа в крижовому відділі спинного мозку, яка клінічно проявляється поєднанням паркінсонізму з вегетативною недо­статністю, мозочковим і пірамідним синд­ромами. Захворювання є причиною 2–6 % випадків паркінсонізму і найчастіше розвивається на шостому десятилітті життя. В основі МСА лежить накопичення і патологічна агрегація альфа-синуклеїну, але, на відміну від ХП, найперше відбувається в олігодендроцитах із формуванням особливих гліальних включень. Однак МСА (поряд із ХП та ДТЛ) належить до групи синуклеїнопатій (табл. 13).

Як повідомити діагноз пацієнту?

вверх

Інформування про діагноз — вкрай відповідальний ­момент, який неодмінно поєднаний із психо­логічною травмою для пацієнта. Лікар має відшукати спокійні та переконливі аргументи, які максимально зможуть «пом’як­шити» надану інформацію та не посилити страхи пацієнта, але при цьому є правдивими і не відхиленими від реальності, що допоможе йому психологічно ­виважено сприйняти захворювання. Слід окреслити можливості тривалої терапії за умов пожиттєвого диспан­серного спостереження в лікаря-невролога, зауваживши, що хвороба буде вносити певні зміни до звичного устрою життя пацієнта, але вона не впливатиме на його тривалість. Питання щодо збереження якості життя є результатом гармонійних взаємостосунків хворого і лікаря. Втім, важливо наголосити на активній ролі самого пацієнта, який у міру своїх можливостей має брати участь в обговоренні пріоритету лікування, розуміти логіку вибраної фахівцем лікувальної тактики.

Необхідною умовою є особистісний підхід і належне лікування осіб, які страждають на ХП. Цей тандем насамперед залежить від відвертого спілкування з медичними працівниками. Пацієнтам із ХП варто надати можливість приймати виважене рішення, що ґрунтується на доступності відповідної інформації щодо фахової підтримки на підставі доступної доказової бази, яка відповідає галузевим стандартам.

Під час спілкування з пацієнтами, які страждають на ХП, особам, які їх доглядають, слід проявляти співчуття та повагу, надавати хворим вільний доступ до відпо­відної правдивої та ґрунтовної інформації в разі прогре­сування хвороби. Заохочувати таких пацієнтів до само­­контролю для розуміння індивідуальних потреб і вподобань, а також дослухатися до тих, хто здійснює ­догляд, оскільки вони можуть відстежувати вплив захворю­вання на стан і поведінку хворого, а тому потребують відповідної інформації та підтримки.

Зазначене спілкування має бути спрямоване на заохочення хворого до участі в обговоренні ­вибору та оцінюва­нні наданої допомоги. До того ж потрібно забезпечити баланс між наданням правдивої, реалістичної ін­­формації про стан пацієнта і підтримкою почуття оптимізму.

Оскільки в осіб із ХП можуть погіршуватись когнітивні здібності та розвинутися депресія, їм варто подавати інформацію як усно, так і в письмовому вигляді, за необхідності індивідуально­­ ­підібрану, адаптовану і погоджену із залученням галузевих спеціалістів. Також родичів та осіб, які здійснюють догляд за хворим, необхідно поінформувати про його стан та право на оцінювання допомоги, яку вони надають, із зазначенням доступних служб підтримки.

Пацієнти з ХП мають отримати детальний план здійснення відповідної допомоги, погод­жений із ними, членами їхніх сімей, особами, які здійснюють догляд, і всіма ­суміжними спеціалістами (NICE, рівень D). Крім того, їм слід створити умови для відвідування медичного пункту, щоб забезпечити належне отримання спеціалізованих ­медичних послуг (NICE, рівень D). Можливість надання паліативної допомоги особам, які страждають на ХП, ­варто розглядати на всіх стадіях ­захворювання (NICE, ­рівень D).

Загальні підходи до лікування. Основні класи протипаркінсонічних препаратів

вверх

Агоністи дофаміну

Із 10 агоністів дофаміну, що застосовують для лікування ХП і які представлені на ринку, п’ять є похідними ріжків (рос. производные спорыньи) (бромкриптин, каберголін, дигідроергокриптин, лізурид, перголід), а п’ять до них не належать (апоморфін, пірибедил, праміпексол, ропінірол, ротиготин).

За винятком апоморфіну та ротиготину, які вводять підшкірно і трансдермально відповідно, всі інші препарати використовують перорально. Натепер доступні форми праміпексолу та ропініролу з контрольованим вивільненням.

Монотерапія. Дигідроергокриптин, перголід, праміпексол, ропінірол і ротиготин — ефективні на ранніх стадіях ХП (клас I), бромкриптин і каберголін — вірогідно ефективні (клас ІІ і ІІІ), ­лізурид — імовірно ефективний (клас IV).
Дані рандомізованого дослідження, присвяченого праміпексолу з тривалим вивільненням, під час якого порівнювали препарат зі стандартною його формою і плацебо, продемонстрували схожу ефективність і переносимість в обох групах прийому препарату.

Леводопа є ефективнішою, ніж будь-який з агоністів дофаміну для перорального прийому. Через 5 років відсоток пацієнтів, які могли продовжувати монотерапію агоністами дофаміну (бромкриптин, каберголін, перголід, праміпексол і ропінірол), прогресивно знижувався до 20 % (клас І).

Наразі відсутні дослідження, у яких оцінювали ­пере­вагу стратегій початку лікування з агоністів ­дофаміну (бромкриптину і лізуриду) з наступним доповне­нням леводопою (клас IІ) або комбінації агоніста ­дофаміну з леводопою за перші місяці терапії. До того ж сум­нівними є відомості щодо будь-яких клінічно значущих відмінностей між агоністами дофаміну. Ропінірол із тривалим вивільненням не засвідчив перевагу цього препарату із негайним вивільненням. Також не були продемонстровані відмінності між ротиготином і ропініролом (клас I).

Зокрема, немає порівняльних досліджень ефективності агоністів дофаміну з іншими протипаркінсонічними засобами.

Комбіноване лікування. Більшість агоністів дофаміну ефективні в лікуванні паркінсонізму в пацієнтів, які раніше ­приймали леводопу (клас I). Доступними є докази ІІ класу для дигідро­ергокриптину і лізуриду.

У декількох дослідженнях І та ІІ класу порівнювали симптоматичну дію при паркінсонізмі двох різних агоністів дофаміну (як порівняння слугував бромкриптин), які додавали до лікування леводопою. Проте фактори ­методологічного характеру не дають змогу зробити необхідні висновки.

В клінічній практиці розглядали зміну агоністів дофаміну через день (клас IV). Форми ропініролу і праміпексолу з негайним вивільненням на наступний день можуть бути замінені цими препаратами з тривалим вивільненням (клас I).

Бромкриптин і перголід порівнювали з толкапоном (клас IІ), суттєвих покращень моторних функцій виявлено не було.

Профілактика моторних ускладнень. Результати дослідження І класу засвідчили, що раннє застосування агоністів дофаміну, ­порівняно з леводопою, може знижувати виникнення моторних ускладнень. Про схожі вис­новки повідомляли і для бромкриптину (клас IІ). Дані тривалого катамнестичного спостереження вказують на невеликі відмінності результатів лікування між пацієнтами, які первинно були рандомізовані для прийому агоніста ­дофаміну (бромкриптин, праміпексол, ропінірол) або ­леводопи.

У рандомізованому дослідженні для оцінювання часу появи дискінезії порівнювали додавання ропініролу тривалого вивільнення до леводопи у хворих, симптоми яких недостатньо контрольовані прийомом леводопи (клас I). Дискінезія розвивалась у 3 % пацієнтів, які приймали ­ропінірол із тривалим вивільненням, і у 17 % хворих групи леводопи. Час до виникнення дискінезії був значущо більшим у групі ропініролу.

Відсутні дані того, що одні агоністи дофаміну можуть бути ефективнішими, ніж інші щодо збільшення часу ­появи моторних ускладнень. Наразі опубліковано результати лише одного порівняльного дослідження ІІ класу (ропініролу з бромкриптином), у якому не було зазначено жодних відмінностей у дискінезіях протягом 3 років. Також відсутні порівняльні дослідження щодо ефективності агоністів дофаміну з іншими протипаркінсонічними засобами.

Безпечність. Галюцинації, сонливість та набряки нижніх кінцівок набагато частіше виникають під час прийому агоністів дофаміну, ніж леводопи (клас I). ­Ризик плевропульмонального, ретроперитонеального фіброзу та фіброзу серцевого клапана здебільшого має місце при прийомі похідних ріжків, ніж інших агоністів дофаміну. Недавно було встановлено, що розлади контро­лю над імпульсами є побічною дією агоністів дофаміну (5–15 %). Фактори ризику включають особис­тісні риси і молодий вік.

Леводопа

Дофа-вмісні засоби найефективніші при ХП і розглядаються як базова терапія. Наразі застосовують препарати, які містять леводопу, з одним із інгібіторів периферичної Дофа-декарбоксилази — карбідопою або бенсеразидом.

Леводопа проникає через гематоенцефалічний бар’єр, перетворюючись потім на нейротрансмітер дофамін, відновлює його резерв у головному мозку. Адекватне призначення цього фармацевтичного препарату дає змогу підтримувати стабільну ефективність лікування протягом 7 років і більше, одночасно зберігаючи якість життя і подовжуючи його тривалість.

Водночас тривалий прогресуючий перебіг захворювання призводить до змін типової клінічної картини ХП, оскільки можуть з’являтися рухові флюктуації (застигання, феномен «зношування» одноразової та добової дози, феномен «включення–виключення») і медикаментозні дискінезії. Розвитку таких феноменів сприяють прогресуюча дегенерація нігростріарних нейронів, денервація стріатуму, зміна функції дофамінових рецепторів, а також порушення здатності нейронів до захоплення леводопи, синтезу дофаміну з леводопи, зберігання дофаміну і вивільнення його у синаптичну щілину.

Отже, незважаючи на значний симптоматичний ефект, протягом декількох років від початку проведення терапії леводопою в багатьох пацієнтів розвиваються побічні ефекти у вигляді рухових флюктуацій та різноманітні за своєю феноменологією медикаментозні дискінезії (хореїформні дискінезії піку дози, дистонія кінця дози, двофазна дискінезія та ін.). Механізм їхнього розвитку пов’язують із погіршенням функції та зменшенням кількості пресинаптичних D2-рецепторів ­дофаміну в чорній субстанції, а також розвитком денерваційної десенситизації та гіперчутливос­ті постсинаптичних дофамінових рецепторів стріарної ділянки. Така «мозаїчність» функціонального стану ­D2-рецепторів (і частково D3) призводить до клінічно протилежних ускладнень: від феномену «заморожування» до різноманітних гіперкінезів — хореїчних, міо­клонічних, торсійно-­дистонічних.

Стандартні форми леводопи

Монотерапія. Ефективність леводопи вважається оптимальною. У дослідженні І класу підтверджено значуще, дозозалежне зниження показників за уніфікованою рейтинговою шкалою хвороби Паркінсона (UPDRS), порівнюючи з плацебо. Вказаний препарат забезпечує кращий симптоматичний ефект, ніж ропінірол (клас I), праміпексол (клас I), перголід (клас I), лізурид (клас IІІ) і каберголін (клас I).

Комбіноване лікування. В клінічній практиці широко застосовують додавання леводопи до інших протипаркінсонічних засобів у пацієнтів зі стабільною ХП для покращення контролю симптомів (GPP).

Профілактика моторних ускладнень. Скорочення інтервалу між дозами і зменшення дозування може відтермінувати появу моторних ускладнень.

Безпечність. Побічні ефекти включають моторні ускладнення, факторами ризику яких є молодий вік, більша тривалість захворювання і доза леводопи. Нейропсихіатричні ускладнення рідко виникають на ранніх стадіях захво­рювання. Можуть спостерігатися шлунково-кишкові та серцево-­судинні дисфункції.

Леводопа CR (контрольоване вивільнення)

Монотерапія. Стандартні форми леводопи і леводопа CR забезпечують схожий контроль симптомів в осіб з уперше діагностованою ХП (клас I), а також у пацієнтів із тривалим захворюванням без моторних флюк­туацій (клас I).

Профілактика моторних ускладнень. Леводопа CR не затримує розвиток моторних ускладнень, порівняно зі стандартною її формою (клас I). У цих випадках рекомендовано застосування 3-компонентного препарату леводопа/карбідопа/ентакапон (Сталево).

Амантадин

Механізм дії амантадину пов’язують зі здатністю підвищувати синтез дофаміну в пресинаптичних терміналях і його вивільнення в синаптичну щілину, а також із гальмуванням зворотного захоплення дофаміну пресинаптичною мембраною. Показано, що при ХП порушується баланс не лише між дофаміном і ацетилхоліном, але й між дофаміном і глутаматом. У результаті настає відносне або абсолютне переважання дії збуджуючого нейротрансмітера глутамату. При цьому збільшується надходження іонів Са²⁺ у нейрони, підвищується рівень ацетилхоліну в нейронах смугастого тіла, активуються холінергічні системи і з’являються або посилюються тремор, ­ригідність та акінезія. Підвищення концентрації іонів Са²⁺ у нігростріарних нейронах сприяє дегенерації цих нейронів. Збуджувальна дія ­глутамату опосередковується через рецептори N-метил-D-аспартата (NMDA). Амантадин є антагоністом NMDA-рецепторів. Використання амантадину знижує патологічне переважання глутаматергічної системи: знижується рівень ацетилхоліну в смугастому тілі, зменшується тремор, ригідність, акінезія. Зокрема, зменшення концентрації іонів Са²⁺ у нігростріарних нейронах скорочує потенціал дегенеративного процесу (нейро­протекторна дія).

Монотерапія. У дослідженнях ІІ класу і систематичних оглядах підсумували, що внаслідок застосування ­монотерапії амантадином при паркінсонізмі відзначається покращення.

Комбіноване лікування. Комбінація амантадину з анти­холінергічними препаратами продемонструвала кращі результати, порівняно з плацебо (клас IІ). Крім того, спостерігався позитивний ефект у разі додавання амантадину до леводопи (клас IІ) та антидискінезійний ефект при дискінезіях, ­викликаних прийомом леводопи. Немає досліджень, присвячених ефективності амантадину щодо профілактики моторних ускладнень.

Безпечність. Із побічними реакціями при прийомі амантадину стикаються рідко, вони проявляються ортостатичною гіпотензією, тривогою, безсонням, сухістю в роті, «мраморністю» шкіри, набряками ­гомілок, зоровими ілюзіями та епізодами збудження. Зазначені симптоми проходять при зниженні дозування або відміні препарату.

Інгібітори МАО-В

Селегілін і разагілін інгібують активність моноаміноксидази типу В, перешкоджаючи розпаду дофаміну. На відміну від селегіліну для перорального прийому, ­букальні форми селегіліну та разагіліну не метаболізуються до амфетаміну.

Монотерапія. У п’ятьох із шести досліджень (клас І та ІІ) та в метааналізі зроблено висновок про незначну симптоматичну дію селегіліну.

Так, у двох великих контрольованих плацебо дослід­женнях у пацієнтів із ХП на ранніх стадіях (клас I) продемонстровано помірну користь разагіліну.

Комбіноване лікування. Суперечливими є дані про доцільність додавання селегіліну до інших антипаркінсонічних засобів у пацієнтів без моторних флюктуацій (клас I). Підтверджено ефективність разагіліну при моторних флюктуаціях і ранковій дистонії.

Профілактика моторних ускладнень. Селегілін не чинив впливу на профілактику моторних ускладнень (клас І та ІІ). Наразі відсутні дослід­ження, присвячені дієвості разагіліну.

Безпечність. Можуть бути наявні дофамінергічні побічні ефекти. Ризик розвитку гіпертензії, що зумовлена тираміном («ефект сиру»), є низьким. Інгібітори МАО-В пов’язані з ризиком розвитку серотонінового синдрому, зокрема, при поєднанні з іншими серотонінергічними препаратами.

Інгібітори КОМТ

Інгібітори КОМТ зменшують метаболізм леводопи, збільшуючи період напіввиведення із плазми крові та тривалість дії препарату.

Монотерапія. Як монотерапію інгібітори КОМТ не застосовують. Їх завжди призначають у поєднанні з леводопою.

Комбіноване лікування. Дані дослідження (клас І та ІІ) толкапону та ентакапону продемонстрували ­невелику перевагу препаратів, головним чином, щодо ­повсякденної активності за шкалою UPDRS, але ці ­результати не були сталими.

Леводопа/карбідопа/ентакапон (Сталево) підтвердили пограничну значущість дії,­­ порівняно з леводопою/карбідопою за оцінками частин ІІ і ІІІ шкали UPDRS і відсутність або­­ мінімальний вплив на флюктуації. У дослідженні FIRST-STEP леводопу/карбідопу/ентакапон порівнювали з леводопою/карбідопою в пацієнтів з уперше діагностованою ХП. Суттєві відмінності виявилися в показниках частин ІІ і ІІІ шкали UPDRS (клас I).

Профілактика моторних ускладнень. У дослідженні STRIDE-PD (клас I) порівнювали ­леводопу/карбідопу/ентакапон та леводопу/карбідопу; в обох групах застосовували однакова цільову дозу леводопи (100 мг чотири рази на день). Час до появи дискінезії був значущо меншим у групі пацієнтів, які приймали ­леводопу/карбідопу/ентакапон (Сталево).

Безпечність. Інгібітори КОМТ спричинюють дофамінергічні реакції. Так, у 3–5 % пацієнтів спостерігали діа­рею протягом 2–3 місяців після початку лікування, що може зумовити відміну препарату. Толкапон іноді пов’язаний із підвищенням активності ферментів печінки, і в декількох пост­маркетингових дослідженнях виживаності повідомляли про летальну гепатотоксичність. ­Євро­пейське медичне агентство не призупинило дозволу на застосування толкапону в пацієнтів, у яких була відсутньою терапевтична відповідь на лікування іншими інгібіторами КОМТ, але вимагало здійснювати суворий моніторинг функції печінки.

Антихолінергічні засоби

Антихолінергічні препарати були першими засобами, які стали застосовувати для лікування ХП.

Монотерапія. У трьох дослідженнях ІІ класу встановлено, що монотерапія борнаприном і бензгексолом є ефективнішою, порівнюючи з плацебо, щодо покращення моторних функцій. При паркінсонічному треморі біпериден був так само ефективний, як і апоморфін (клас IІ). Так, у двох ­систематичних оглядах дійшли висновку, що антихолінергічні препарати чинять незначний вплив на рухові функції, але дані про їхній позитивний ефект на тремор не є переконливими.

Комбіноване лікування. Ефективність тригексифе­нідилу, бензотропіну та борнаприну вивчали у дослідженнях ІІ класу в пацієнтів, які їх приймали. Дані двох ­систематичних оглядів свідчать про мінімальний вплив на симптоми ХП, але результати, що стосуються дії на тремор, не є переконливими.

Немає досліджень, у яких би вивчали ефективність анти­холінергічних препаратів у профілактиці моторних ускладнень.

Безпечність. Клінічне застосування антихолінергічних препаратів має бути суворо диференційованим­­ через частий розвиток таких побічних реакцій, як послаб­лення когнітивних функцій, деменція, ­галюцинації, тазові розлади. Вважають, що це може бути пов’язане зі специфічним ефектом впливу зазначеного класу препаратів на холінергічні нейрони кори, особливо у хворих на ХП із підвищеним ризиком розвитку деменції (клас IV).

Стратегія і тактика комплексної патогенетичної терапії хвороби Паркінсона

вверх

Згідно з загальними принципами симптоматичного ­лікування ХП, враховують стадії та ­ступені тяжкості паркінсонізму. На ранній стадії хвороби в разі відсутності функціональних розладів, що негативно впливають на повсяк­денну життєдіяльність (можливість працю­вати, здатність до само­обслуговування, самостійного пересу­вання, особистісного спілкування), можна­­ обмежитися призначенням препаратів із передбачуваною нейро­протекторною дією.

Наявність порушень, які призводять до погіршення функціонування та якості життя хворого, визначає потребу застосування дофамінергічних препаратів. Так, на початку захворювання призначають монотерапію, а на етапі зниження ефективності при прогресуванні патології переходять до комбінованої форми, яке є базисною основою комплексного патогенетичного лікування ХП.

Стратегічна мета лікування, яка багато в чому окреслює його тактику, полягає у забезпеченні оптимального рівня повсякденної активності хворого протягом якомога тривалішого ­періоду часу.

Лікар, який діагностував у пацієнта ХП, має з’ясувати: чи потрібно йому негайно розпочати ­терапію, чи відкласти її до розвитку більш істотного рухового дефекту; якщо починати лікування, то який препарат слід призначити.

Відповідне рішення приймається, зважаючи на:

• медичні фактори (тяжкість захворювання та ступінь інвалідизації, психічний статус, ­супутні хвороби);
• соціально-психологічні чинники (соціальний статус хворого, специфічність його трудової діяльності, очікування від медикаментозного лікування);
• особливості дії протипаркінсонічних препаратів (зокре­ма, їхня здатність зменшувати симптоми паркін­сонізму, віддаляти розвиток моторних ускладнень і ризики побічного ефекту).

Лікування хвороби Паркінсона на ранній стадії

вверх

Лікування ХП переважно має симптоматичний характер, а оскільки воно чинить вплив на ­деякі ланки патогенезу ХП (наприклад, дефіцит дофаміну в стріату­мі), тому деякі спеціалісти розглядають його і як пато­генетичне. Однак натепер препаратів або інших ­методів лікування, нейро­протекторна активність яких була б до­ведена в адекватних контрольованих плацебо клінічних випробуваннях, немає. Результати досліджень TEMPO та ADAGIO з відтермінованим призначенням разагіліну підтверджують можливість модифікуючої дії вказаного препарату в дозі 1 мг/добу, проте, чи пов’яза­ний цей ефект із нейропротекторною дією або особ­ли­вос­тями симптоматичного ефекту препарату, залишається нез’ясованим. Немає також переконливих даних і про модифікуючий вплив леводопи або АДР на перебіг хвороби.

Традиційно лікування протипаркінсонічними засобами розпочинають тоді, коли руховий ­дефект істотно стримує функціональні можливості хворого: утруднює продовження трудової діяль­ності або обмежує побутову незалежність хворого. На практиці в пацієнта, який уперше звернувся до лікаря, вже відзначається той або інший ступінь функціонального дефекту, що позначається на трудовій, побутовій або соціальній сферах, тому здебільшого лікування протипаркінсонічними препаратами ­доцільно розпочинати відразу ж після того, як лікар упевнився в правильності діаг­нозу.

Дані досліджень останніх років, такі як ADAGIO або ELLDOPA, засвідчили, що ранній початок дофамінергічної терапії може забезпечувати тривалий стабілізуючий ефект понад звичної ­короткочасної симптоматичної дії, що пояснюється підтримкою компенсаційних процесів. Крім того, рання підтримка мобільності може чинити тривалий сприятливий ефект. У зв’язку з цим більшість спеціалістів вважають, що необхідно втілювати активнішу тактику з максимально ранньою дофамінергічною терапією негайно після постановки діагнозу.

Незважаючи на це, вибір препарату для початкового лікування наразі залишається складною проблемою. Леводопа — один із найефективніших засобів, який дає найбільш гарантований ефект, проте її терапевтичний ресурс обмежений, передусім через можливий розвиток моторних флюктуацій і дискінезій.

У декількох багаторічних контрольованих дослідженнях було доведено, що при початку лікування з монотерапії АДР і наступному долученні за необхідності леводопи, частота флюктуацій і дискінезій через 5–10 років була достовірно нижчою, ніж у разі початку лікування відразу ­з леводопи.

Водночас відкладання моменту появи флюктуацій під час прийому АДР досягається ціною нижчої ефективності лікування і частіших побічних ефектів (таких як периферичні набряки, сонливість, галюцинації або обсесивно-­компульсивний синдром). Через 2 роки від моменту початку ­лікування АДР не менш ніж 2/3 хворих для підтримки рухових функцій доводилось додатково призначати препарати леводопи, а через 5 років на монотерапії АДР залишалось не більш ніж ­10–20 %.

Можливо припустити, що поява АДР нового покоління з тривалим вивільненням дасть змогу більшою мірою запобігати розвитку флюктуацій і дискінезій.

Лікування ХП можна розпочати з інгібітору МАО-В разагіліну або селегіліну. Переваги разагіліну визначаються найнижчим рівнем побічних ефектів, зокрема при тривалому його застосуванні. Разагілін сприяє відтермінуванню призначення леводопи на декілька місяців або років. Як монотерапію разагілін можна застосовувати в разі легкого/помірного рухового дефекту. При вираженішиих рухових порушеннях його можна комбінувати з АДР, амантадином або леводопою. В таблиці 14 наведено порівняльну характеристику препаратів, які можливо ­застосовувати на початковому етапі лікування ХП.

Зокрема, рекомендації експертів Європейської асо­ціації неврологів (EFNS) і Європейської секції MDS ­(MDS-ES) щодо вибору препаратів для лікування ранніх стадій ХП представлено в таб­лиці 15.

У кожному конкретному випадку слід вибрати, що важливіше для конкретного хворого: вища рухова активність у найближчій перспективі чи зниження ризику розвитку флюктуацій у подальшому. В ідеалі це рішення треба приймати разом із хворим. Звідси випливає вагомість роз’яснення пацієнту мети лікування та формування в нього адекватних очікувань і раціонального ставлення до хвороби.

Вкрай важливу роль у процесі визначення початкової терапії відіграють вік хворого та стан психічних функцій. Імовірність розвитку флюктуації та дискінезії істотно вища в молодих пацієнтів (до 50 років) завдяки особливостям перебігу захворювання і більшої тривалості передбачуваного життя, тому лікування леводопою варто максимально відтермінувати. В цій віковій групі можна розпочати з інгібітору МАО-В, найоптимальніше з разагіліну (в разі помірного рухового дефекту) або АДР (при вираженіших рухових порушеннях); надалі до одного зі згаданих засобів або комбінації можна додати амантадин. Якщо в пацієнта, незважаючи на застосування комбінації всіх вищевказаних препаратів в адекватному дозуванні, зберігається виражений тремор спокою, що значно обмежує його життєдіяльність, можливе приєднання холіно­літика в ­мінімальній ефективній дозі. І лише тоді, коли комбінація інгібітору МАО-В, АДР, амантадину та­ холінолітика не забезпечує оптимальний рівень функціонування хворого, до лікування додають малі дози леводопи (у вигляді стандартного препарату або пролонгованої дії).

Після 70 років на початку захворювання проблема флюктуацій і дискінезій постає не так гос­тро, адже в літніх людей флюктуації розвиваються і в середньому бувають не такими вираженими, як у молодому віці (хоча і тут бувають винятки), до того ж у них коротшим є період передбачуваного життя. Слід також ураховувати, що літні люди гірше переносять комбінації препаратів, а через когнітивні порушення вони більш схильні до психічних ускладнень під час застосування АДР. Іноді вибір засобу обмежують і супутні захворювання. Лікування доцільно розпочинати в цій віковій категорії з леводопи. В разі легкого рухового дефекту може бути рекомендований разагілін. Холінолітики, що погіршують когнітивні функції та здатні спричинити сплутаність свідомості, зазвичай не призначають, а АДР та амантидин з обережністю приєднують на наступному етапі (наприклад, при розвитку флюктуацій і дискінезій).

У пацієнтів віком 50–70 років у разі малої та помірної вираженості рухового дефекту та за відсутності виражених когнітивних порушень приступають до лікування з інгібітору МАО-В або АДР відповідно. При виникненні більш тяжких рухових порушень терапію починають із препаратів леводопи і тільки тоді, коли порівняно ­невеликі її дози (300–400 мг/добу) не забезпечують достатнього ефекту, можна додати інгібітор МАО-В (разагілін), АДР або амантадин, щоб уникнути подальшого підвищення дозування леводопи. Наприклад, додавання інгібітору МАО-В і/або АДР до препарату леводопи дає змогу знизити його дозу на 15–30 % без втрати ефективності, тим самим відтермінувати розвиток моторних флюктуацій (табл. 16).

Звичайно, вказані вікові межі відносні, а загальний принцип дії швидше полягає в тому, що чим молодший хворий, тим пізніше слід вводити препарати леводопи. Крім того, вирішальне значення має не стільки хронологічний, скільки біологічний вік хворого.

При істотному послабленні когні­тивних функцій і розвитку деменції, незалежно від віку, препаратом вибору є леводопа, яка в цієї категорії хворих викликає менше психічних побічних явищ.

До того ж надмірне відкладення моменту призначення леводопи може обмежувати період часу, протягом якого пацієнт може мати максимальну користь від препарату.

В разі призначення леводопи на пізній стадії захворювання флюктуації розвиваються майже у 2 рази швидше, ніж на ранній. Це пояснюється тим, що головним фактором розвитку моторних флюктуацій і дискінезій є не прийом леводопи, а саме неухильна дегенерація нейронів чорної субстанції.

При надто пізньому призначенні препаратів леводопи період оптимальної дії («медовий ­місяць») може скорочуватися як завдяки швидшому розвитку флюктуацій, так і зростання симптомів, які є відносно резистентними до препаратів леводопи (порушень рівноваги і ходіння, ­деменції, вегетативної дисфункції і т. д.). Уперше призначаючи препарат леводопи хворому з пізньою стадією захворювання, для отримання необхідного ефекту доводиться, імовірніше, переходити від менших доз, що ефективно на ранніх стадіях захворюван­ня (150–400 мг на добу), до більш високих, які наближені до верхньої межі для хворих на ХП (600–800 мг/добу).

Можна вважати, що існує обмежене в часі «терапевтичне вікно» для початку лікування леводопою, призначаючи згаданий препарат у межах цього «вікна», ми можемо розраховувати на отри­мання оптимального ефекту препарату протягом максимально тривалого часу. Натомість надмірно раннє або надто пізнє призначення леводопи нераціональне.

Зважаючи на виявлений зв’язок флюктуацій із дозуванням препарату, більшість фахівців ­рекомендують призначати його в мінімальній ефективній дозі, що забезпечує достатній у конкретному випадку рівень рухової активності, а не в максимально переносимій.

Монотерапія стандартними препаратами леводопи з контрольованим вивільненням забезпечує схожий рівень контролю рухових функцій як у пацієнтів з уперше діагностованою ХП, так і з розгорнутою стадією захворювання без моторних ускладнень. Препарати леводопи з контрольованим вивільненням, порівняно зі стандартними засобами, не відтерміновують розвиток рухових ускладнень.

Комбінований трикомпонентний препарат леводопа/карбідопа/ентакапон (Сталево) продемонстрував вищу ефективність проти леводопи/карбідопи в пацієнтів із ХП без флюктуацій. У дослідженні STRIDE-PD час до появи дискінезій у групі пацієнтів, які приймали ­леводопу/карбідопу/ентакапон, був достовірно меншим, ніж у тих, хто застосовували леводопу/карбідопу; причому відмінностей щодо розвитку феномену «виснаження» кінця дози зазначено не було.

Якщо терапію пацієнта розпочато з АДР, то за потреби в подальшому можливе збільшення його дозування, перехід на інший вид АДР, додавання інгібітору МАО-В, препарату леводопи. В разі, коли хворий приймає леводопу, то надалі допустиме збільшення її дозування, ­додавання інгібітору МАО-В, АДР або трикомпонентного препарату (Сталево). У пацієнтів із вираженим тремором можна додавати бета-блокатор (пропранолол), холінолітик, клозапін, а також можлива стиму­ляція глибинних структур головного мозку.

Застосування холінолітиків обмежене негативною дією на когнітивні функції та ймовірним розвитком нейропсихіатричних розладів. Протипоказаннями для призначення холінолітиків є закритокутова глаукома, тахікардія, гіпертрофія передміхурової залози. До того ж раптове припинення прийому холінолітиків може супроводжуватись рикошетним феноменом, тому відміна вказаних препаратів має відбуватись поступово.

Практичні рекомендації з лікування ранньої стадії раніше нелікованої хвороби Паркінсона

вверх

Вибір фармацевтичного препарату залежить від впливу на відновлення моторних функцій (краще з леводопою), з погляду на ризик розвитку рухових (частіше серед пацієнтів молодого віку, відтерміновуються при лікуванні агоністами) та нейропсихіатричних ускладнень (переважно у хворих літнього віку, при когнітивних порушеннях, більш виражені в разі прийому агоністів).

Варіанти лікування:

1. Інгібітор моноаміноксидази В (iМАО-В: селегілін, разагілін) (рівень А).

2. Пероральні або трансдермальні агоністи дофаміну. Ефективні праміпексол, ропінірол і ротиготин (рівень А). Початкове лікування агоністами може бути рекомендоване молодим пацієнтам (GPP). Похідні ріжків не варто застосовувати як терапію 1-ї лінії через ризик фіброзних реакцій.

3. Леводопа є найефективнішим симптоматичним засобом (рівень А). Форми препарату з контро­льованим вивільненням або доповнення лікування ентакапоном неефективні у затримці розвитку моторних ускладнень (рівень А).

4. Амантадин або антихолінергічні препарати (рівень В).

Практичні рекомендації з початкової терапії в пацієнтів із хворобою Паркінсона без моторних ускладнень

вверх

Пацієнт не приймає дофамінергічні засоби: якщо лікування хворого розпочато з МАО-В, антихолінергічними препаратами, амантадином або комбінацією цих препаратів, то в подальшому може знадобитися доповнення терапії леводопою або агоністами дофаміну (GPP).

Пацієнт приймає дофамнергічні засоби:

• збільшення дозування (GPP)
• заміна одного агоніста на інший (рівень С)
• додавання леводопи (GPP)

Пацієнт приймає леводопу:

• збільшення дозування (GPP)
• додавання агоніста (GPP)
• додавання інгібітору КОМТ (GPP)

Пацієнти з вираженим тремором:

• антихолінергічні препарати (GPP)
• клозапін (рівень В)
• бета-блокатори (пропранолол)
• глибока стимуляція мозку

Агоністи дофаміну

Питання щодо ефективності агоністів дофаміну на ранній стадії ХП розглядали в одному ­метааналізі, двох систематичних оглядах і численних рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД). Загалом агоністи дофаміну покращують моторні симптоми на ранній стадії ХП (значущі покращення загального бала, оцінки моторної та повсякденної активності за шкалою UPDRS).

У рандомізованих дослідженнях ефективність агоністів дофаміну порівнювали з плацебо в осіб із ХП ранньої стадії, де було продемонстровано суттєве покращення ­результатів за шкалою UPDRS, зокрема, у її третій час­тині — оцінок моторного обстеження.

Метааналіз, присвячений терапії агоністами дофаміну в пацієнтів із ХП ранньої стадії, включав 29 РКД і 5247 учасників. Прийом дофаміну асоціювався з меншою ­частотою рухових ускладнень, порівняно з леводопою, але інші значущі побічні ефекти розвивались частіше, і учасни­ки з більшою вірогідністю припиняли через це лікування (відношення шансів (ВШ) 2,49; 95 % довірчий ­інтервал (ДІ) 2,08–2,98; р < 0,00001). В осіб, які були рандомізовані для прийому агоністів дофаміну, з меншою достовірністю розвивалась дискінезія (ВШ 0,51; 95 % ­ДІ 0,43–0,59; p < 0,00001), дистонія (ВШ 0,64; 95 % ДІ ­0,51–0,81; р = 0,0002) і моторні флюктуації, порівнюючи з пацієнтами групи прийому леводопи. Результати дослід­ження засвідчили, що початковий контроль моторних симптомів краще досягався на фоні терапії леводопою, ніж при лікуванні лише агоністами дофаміну, але ­порівняння симптоматичного впливу на ХП ускладнювалось через несталі та неповні дані.

Було виявлено два систематичні огляди, в одному з яких бромкриптин порівнювали з леводопою в пацієнтів із ХП ранньої стадії, а в другому — комбінацію бромкриптину з леводопою, причому на ранній стадії хворі приймали лише леводопу. Обидва РКД значно вирізнялись щодо ­втілених методик оцінювання результатів; у багатьох дослідженнях методологія була недосконалою, і неможливо зробити жодних висновків із великої кількості доказових даних.

Під час дослідження PDRG-UK, у якому катамнестично протягом 14 років (медіана) спостерігали 166 пацієнтів (вижили 21 % від відібраних на початку), виявлено, що первинне лікування агоністами дофаміну не впливало на модифікацію захворювання, порівняно з леводопою, а зменшення частоти моторних ускладнень на ранніх етапах терапії не підтримувалось.

Ротиготин доступний у вигляді пластиру, причому його трансдермальний шлях доставки створює можливість для застосування в осіб, які з тих або інших причин не можуть приймати препарат перорально. В одному рандомізованому контрольованому дослідженні вивчали ефективність терапії вказаним засобом у чотирьох лікувальних дозуваннях (діапазон — 4,5–18 мг) і порівнювали його з плацебо в 242 осіб із ХП ранньої стадії. За оцінками шкали UPDRS значущі покращення моторної та повсякденної активності, що залежали від дози, спостерігали на початку дослідження і до 11-го тижня в групах лікування в дозуванні 13,5 мг (р = 0,001) і 18 мг (p < 0,001). При такому способі введення препарату повідомляли про небажані локальні шкірні реакції (р = 0,03).

Рекомендація. Стосовно пацієнтів із ХП ранньої ­стадії та моторними симптомами можна розглядати ­лі­кування пероральними/трансдермальними агоністами дофаміну (рівень А).

Побічні ефекти, пов’язані з лікуванням агоністами дофаміну

Агоністи дофаміну можна класифікувати як похідні ріжків (бромкриптин, перголід і каберголін) та інші препарати, які не є похідними ріжків (апоморфін, праміпексол, ропінірол і ротиготин).

З агоністами дофаміну, похідними ріжків, пов’язаний ризик помірної та тяжкої кардіовальвулопатії, серозного фіброзу (плеврального, перикардіального і ретро­перитонеального), ­­­­а також підвищений ризик наступних станів (табл. 17):

1. Розлади контролю над імпульсами, зокрема патологічна ігроманія, епізоди ненажерливості, гіперсексуальність. В одному дослідженні повідомляли про те, що ризик розвитку розладів конт­ролю над імпульсами протягом життя в пацієнтів, які приймали агоністи дофаміну, становить 13,7 %. Чоловіки молодого віку та особи з розладами настрою, які зловживали алкоголем або з обсесивно-­компульсивним розладом в анамнезі, мають вищий ступінь ризику. Відсутні належні докази того, що агоністи дофаміну, похідні та непохідні ріжків, різняться у цьому відношенні, або одним препаратам притаманний більший ризик, ніж іншим. Тому не рекомендовано перехід до іншого агоніста дофа­міну для терапії розладів контролю над імпульсами.

2. Сонливість у денний час, порівнюючи з плацебо. Немає достовірних даних, що агоністи, ­похідні ріжків, та ті, що не є її похідними, у цьому відношенні характери­зуються певними особливостями.

3. Периферичні набряки.

4. Інші значні побічні симптоми, які включають:

• нудоту
• запаморочення
• галюцинації
• закрепи

5. Трансдермальна терапія агоністами дофаміну (роти­готин) пов’язана з:

• нудотою
• реакціями в місці аплікації
• сонливістю
• втомлюваністю

Рекомендації:

1) агоністи дофаміну, похідні ріжків, не слід застосовувати як 1-шу лінію терапії ХП (рівень В);

2) перед початком прийому агоністів дофаміну, похідних ріжків, пацієнт має пройти:

• базовий ЕКГ-скринінг і регулярні подальші дослідження для виявлення серцевих ­порушень;
• основні лабораторні (швидкість осідання еритроцитів, креатинін сироватки крові) та радіо­логічні (рентгенографія грудної клітки) дослідження для виявлення серозного фіб­розу;

3) пацієнта треба попередити, що агоністи дофаміну ­можуть спричиняти розлади контролю над імпульсами, надмірну сонливість у денний час, та обов’язково інформувати про показання для ­керування автомобілем, користування технікою (рівень А). Працівникам охорони здоров’я варто обговорити з хворим, який приймає агоністи дофаміну, питання розладу контролю над імпульсами.

Інгібітори моноаміноксидази

У двох метааналізах і двох наступних РКД вивчали ефективність інгібіторів моноаміноксидази В (іМАО-В) у лікуванні осіб із ХП ранньої стадії. Результати обох мета­аналізів засвідчили покращення балів за шкалою UPDRS у пацієнтів, які отримували іМАО-В.

В метааналізі 17 РКД, які включали 3525 пацієнтів, ­порівнювали ефективність ­іМАО-В і плацебо або леводопу в лікуванні пацієнтів із ХП ранньої стадії. Так, іМАО-В ­забезпечували значущий симптоматичний сприятливий ефект проти плацебо. Раннє застосування іМАО-В ­селегіліну затримує потребу в призначенні леводопи, порівнюючи з плацебо (0,57; 95 % ДІ 0,48– 0,67; р < 0,00001). Селегілін також чинив вагомий вплив при одночасному прийомі з леводопою. Моторні флюктуації в групі іМАО-В відзначалися рідше (0,75; 95 % ДІ 0,59–0,95; р = 0,02). Відміна терапії призводила до розвитку побічних ефектів у пацієнтів, які отримували іМАО-В (2,16; 95 % ДІ 1,44–3,23; р = 0,0002).

Згідно з даними іншого метааналізу, що включав 10 РКД і 2422 учасники, іМАО-В не затримували прогресування захворювання в пацієнтів із ранньою стадією ХП. Помірний ефект леводопи (ВШ 0,53; 95 % ДІ 0,36–0,79; р = 0,01) був пов’язаний зі значущою редукцією моторних флюктуацій, але не дискінезій (дискінезія, ВШ 0,98; 95 % ДІ 0,76–1,26). Відміна іМАО-В помітно частіше викликала розвиток побічних ефектів (ВШ 2,35; 95 % ДІ 1,32–4,20; р = 0,004).

Після вказаних метааналізів в одному РКД порівнювали монотерапію разагіліном із плацебо в 56 пацієнтів із ХП. Ефект, відповідно до оцінок за шкалами загального клінічного спостереження Хен–Яра, повсякденної активності Шваба–Інгленда або оцінки депресії Бека, був відсутній. Не було виявлено відмінностей у частоті побічних ефектів між групами лікування і плацебо.

Так, у наступному подвійному сліпому рандомізованому клінічному дослідженні з відтермінованим початком (n = 404) пацієнтів рандомізували для прийому разагіліну в дозуванні 1 мг, ­разагіліну по 2 мг протягом року і плацебо протягом 6 місяців із наступним прийомом разагіліну в дозуванні ­2 мг/добу протягом 6 місяців. В осіб, які отримували разагілін протягом 12 місяців, відзначалось менше функціональне зниження, ніж у тих, у яких початок лікування був відтермінований на 6 місяців (загальна оцінка за шкалою UPDRS — 2,29; 95 % ДІ —4,11–0,48; р = 0,01).

Рекомендація. Лікування іМАО-В можна рекомендувати для пацієнтів із ХП ранньої стадії ­(рівень А).

Антихолінергічні препарати

В систематичному огляді дев’яти рандомізованих ­досліджень, у яких порівнювали ефективність і переносимість антихолінергічних препаратів для симптоматичного лікування 221 пацієнта з ХП (порівняно з плацебо або за відсутності лікування), не вдалося здійснити сукупний аналіз ефекту через відмінності в методології дослід­жень і методів оцінювання результатів. У цьому ­огляді відзначали, що антихолінергічні препарати були ефективнішими, ніж плацебо в покращенні моторних функцій при ХП, коли застосовувались як монотерапія або як доповнення до інших анти­паркінсонічних препаратів, проте на тлі лікування спостерігали часті побічні нейропсихі­атричні та когнітивні ефекти.

Лікування антихолінергічними препаратами пов’язане з більшою частотою виникнення нейро­психіатричних і когнітивних побічних явищ проти плацебо, тому має застосовуватися з обережністю, зокрема в пацієнтів із помітним когнітивним зниженням.

Рекомендації:

1) в осіб із ХП антихолінергічні препарати не слід використовувати як першу лінію терапії (­рівень В);

2) антихолінергічні препарати не варто призначати пацієнтам із такими супутніми захворюваннями, як когнітивне зниження або клінічно значущі психічні захворювання.

Практичні рекомендації з фармакологічного лікування моторних ускладнень при хворобі Паркінсона

вверх

Майже у всіх хворих на ХП при тривалому лікуванні леводопою відзначається втрата плавної моторної регуляції. Так, у систематичному огляді серії випадків у пацієнтів, які приймали ­леводопу протягом 4–6 років, було продемонстровано, що ймовірність розвитку моторних ускладнень становила приблизно 40 %. Діапазон їхньої тяжкості сягав від легких, що не призводять до непрацездатності, до тяжких інвалідизуючих наслідків. До ранніх ознак належать: відсутність ефективності фармакологічного лікування, дискінезії, які зумовлені прийомом леводопи, а також підвищення частоти флюктуацій між станами «виключення» (зазвичай без дискінезій) до станів «включення» з дискінезіями.

Наразі є три основні стратегії лікування моторних ускладнень:

• вміле управління пероральною/місцевою терапією;
• інвазивне медикаментозне лікування (наприклад, ін’єкції апоморфіну або інтрадуоденальне введення леводопи);
• нейрохірургічне лікування (наприклад, глибока стимуляція мозку).

Відомо, що різні види медикаментозної терапії досить ефективні в лікуванні моторних ускладнень. Більшість цих доказів отримано в дослідженнях, які проводили серед ретельно відібраних груп хворих, і ці результати важко узагальнити для повсякденного «реального життя» пацієнтів клінік, у яких наявні немоторні прояви, зокрема психіатричні та когнітивні проблеми. Достатньо часто для таких пацієнтів є обмежений вибір доступних варіантів лікування і може спостерігатися погіршення навіть після незначних змін його плану.

З прогресуванням захворювання лікування таких осіб (і допомога їхнім сім’ям) стає складнішим і може потребувати залучення працівників охорони здоров’я різних напрямів. Причому важливою складовою комплексному підході є злагоджена комунікація всіх її ланок.

Рекомендації. Пацієнти зі складними та інвалідизуючими моторними ускладненнями мають ­регулярно проходити діагностичне оцінювання спеціалістами в галузі ХП/моторних розладів.

На пізніх стадіях ХП через появу немоторних симптомів, що чинять суттєвий вплив на якість життя, адекватною є відміна деяких препаратів. Такі рішення слід приймати спеціалістам разом із пацієнтом та особами, які їх доглядають.

Моторні флюктуації

Феномен «зношування» (акінезія кінця дії дози, ­передбачуваний феномен «включення–виключення»):

1. Корекція дозування леводопи: коригування частоти прийому дози препарату може зменшувати прояви «виснаження» (GPP).

2. Додавання інгібіторів КОМТ або МАО-В: немає рекомендацій щодо того, який насамперед засіб не­обхідно вибрати. Зазвичай час «виключення» скорочують на 1–1,5 год за добу. Лише в одному безпосередньому порівняльному дослідженні (рівень А) продемонстровано відсутність відмінностей між ентакапоном і разагіліном. Толкапон, хоча і ефективніший, ніж ентакапон, є гепато­токсичним і рекомендований тільки пацієнтам, у яких застосування інших медикаментів було невдалим.

3. Додавання агоністів дофаміну: до терапії першої лінії належать препарати, що не є похідними ріжків. Агоністи ­дофаміну скорочують період «виключення». Жоден засіб не продемонстрував своєї переваги, проте ефективною може бути заміна одного агоніста на інший (­рівень В/С).

4. Леводопа CR: може покращувати «зношування» ­(рівень С) та ранкову акінезію (GPP).

5. Додавання амантадину або антихолінергічних препаратів: додатковий прийом антихолінергічного засобу (в пацієнтів молодого віку) або амантадину може покращувати симптоми.

Тяжкі моторні флюктуації:

1. Підшкірне введення апоморфіну в вигляді інжектора (рівень А) або помпи (рівень С).

2. Ентеральне введення леводопи/карбідопи у вигляді ентерального гелю через інтрадуоденальну гаст­ро­стому (рівень С).

Непередбачувані періоди «включення–виключення». У дослідженнях, у яких вивчали феномен «виснаження дози», пацієнтів із непередбачуваними періодами «включення–виключення» або не реєстрували зовсім, або включали вкрай рідко. Тому даних для того, щоб визначити, чи є отримані результати валідними у хворих із непередбачуваними періодами «включення–виключення», недостатньо. Варто розглянути стратегії, що описані для дискінезії та феномену «зношування». Крім того:

1. Для затримки періоду «включення» дієвим є прийом колоїдного розчину леводопи або підшкірне введення апоморфіну (рівень С).

2. Результативним може бути зменшення або перерозподіл протеїнів у харчуванні; більш практичним є прийом леводопи натще — за годину до або після вживання їжі (клас IV).

Скутість. Варіанти для виключення скутості такі самі, як і при «зношуванні», а саме:

1. Скутість у період «включення» часто не відповідає на застосування дофамінергічних­­ ­стратегій.

2. Візуальні або аудиторні стимули емпірично корисні для відтворення моторних актів ­(рівень С).

Дискінезії:

1. Знизити дозування леводопи в разі виникнення ризику погіршення симптомів періоду «виключення». Надалі можна компенсувати збільшенням кількості прийомів агоніста дофаміну ­(рівень С).

2. Відмінити або знизити дози інгібіторів МАО-В або КОМТ при ризику погіршення симптомів періоду «виключення» (GPP).

3. Приймати амантадин у дозуванні 200–400 мг/добу (рівень А).

4. Доцільно додати атипічні антипсихотики клозапін або кветіапін (рівень С). Застосування клозапіну пов’язане з можливими серйозними побічними ефектами (агранулоцитоз, міокардит) (GPP).

5. Продовжити підшкірне введення апоморфіну, що дає змогу знизити дозування леводопи ­(рівень С).

6. Ентерально вводити леводопу (рівень С).

Двофазна дискінезія. Двофазна дискінезія може важко піддаватися лікуванню, проте її не розглядали в дослідженнях І–ІІІ класу. При вказаному стані слід вжити таких заходів:

1. Збільшити дозування і частоту прийому леводопи при підвищеному ризику дискінезії ­пікових доз.

2. Прийом вищих і частіших доз може забезпечити більш передбачувану терапевтичну ­відповідь (GPP).

3. Застосування апоморфіну та ентеральне введення леводопи (рівень С).

Період «виключення» та ранкові дистонії:

1. Можливе застосовування стратегії «зношування» (GPP).

2. Ефективними можуть бути додаткові дози лево­допи або агоністів дофаміну на ніч.

3. Ботулінічний токсин слід застосовувати в періоди «виключення» і при ранковій ­дистонії.

Протипаркінсонічні препарати для лікування моторних ускладнень

вверх

Леводопа

Під час декількох досліджень прийом леводопи CR асоціювався зі збільшенням тривалості часу «включення», але покращення стану пацієнтів було незначним. Наразі немає дослідження І класу, в якому б досягли довготривалого поліпшення.

У випробуванні ІІІ класу прийом леводопи у формі ­колоїдного розчину значно скорочував час досягнення піку концентрації в плазмі крові, порівнюючи зі стандартною леводопою.

В рандомізованому дослідженні ІІ класу продемонстровано, що поєднання метилового ефіру ­леводопи і карбі­допи асоціювалось зі швидшим періодом «включення», ­порівняно зі стандартною леводопою, натомість профіль переносимості був подібний. У великому подвійному ­сліпому дослід­женні І класу не виявлено відмінностей між етілеводопою/карбідопою та стандартною леводопою.

Тривалий пероральний прийом леводопи суттєво збільшував тривалість періоду «включення» (клас IІІ). Довгострокове ентеральне введення гелю леводопи/карбідопи призвело до скорочення часу «включення» і «виключення» і зменшення загальної оцінки за шкалою UPDRS (клас IІІ), проте часто виникали проблеми технічного ­змісту (клас IІІ).

Агоністи дофаміну

Більшість агоністів дофаміну в дослідженні IV класу ­засвідчили скорочення тривалості часу «виключення», ­зокрема перголід, праміпексол, ропінірол, ропінірол із тривалим вивільненням, ротиготин, апоморфін, при введенні шляхом ін’єкцій або інфузій. Дослідження ІІ та ІІІ класів продемонстрували серйозні відмінності між агоністами дофаміну.

У разі застосування високих доз агоністів дофаміну ­потреба в леводопі іноді знижувалась і, як правило, зменшувались дискінезії (клас IV).

Інгібітори КОМТ

При застосуванні ентакапону або трикомпонентного препарату — леводопа/карбідопа/ентакапон (Сталево) — відзначали скорочення часу «виключення» на 41 хв за день (95 % ДІ 13 хв — 1 год 8 хв) проти плацебо, порівнюючи з разагіліном. Ентакапон продемонстрував тривалу ефективність і покращення повсякденної активності в пацієнтів із флюктуацією моторних симптомів. У більшості випробувань зазначали покращення оцінок шкали UPDRS для рухового функціонування. Дискінезії частіше виникали в групах прийому ентакапону, ніж плацебо.

В дослідженнях І класу, в яких вивчали дію толкапону, продемонстровано скорочення часу ­«виключення». Сила ефекту толкапону та агоністів дофаміну була однаковою, проте отриманих даних недостатньо, щоб зробити остаточні висновки.

У подвійному сліпому дослідженні пацієнти з моторними флюктуаціями, які приймали леводопу/ентакапон, були переведені на прийом леводопи/толкапону. Простежувалась тенденція до підвищення ефекту від лікування, особливо при виражених флюктуаціях.

Амантадин

Згідно з даними дослідження І класу, амантадин ­істотно скорочував час «виключення», тоді як в інших невеликих випробуваннях не спостерігали значущих відмінностей. У двох дослід­женнях І класу зазначено, що амантадин суттєво зменшував дискінезії при проведенні тесту з лево­допою.

Протягом трьох тижнів амантадин знижував вираженість дискінезій на 60 %; цей ефект відзначався також за рік потому.

У рандомізованому дослідженні І класу, присвяченому відміні лікування в пацієнтів, які протягом року ­приймали амантадин, помічено серйозне погіршення стосовно дискінезій тільки у хворих, які були переведені на прийом плацебо.

Внутрішньовенне введення амантадину асоціювалось зі зменшенням дискінезій в умовах відкритого спостере­ження, а також в одному контрольованому плацебо випробуванні.

Інгібітори МАО-В

Нетривалі дослідження І та ІІ класів продемонстрували покращення моторного функціонування під час прийому селегіліну, але не стійкий вплив на скорочення часу «виключення». Пероральний прийом розчину селегіліну міг чинити вплив на зменшення зазначеного періоду, хоча докази ­цього ефекту несталі (клас I). ­Разагілін значною мірою (на 0,8–0,9 год/добу) скорочу­вав час «виключення» (клас I); схожі показники спосте­рігали в разі застосування ентакапону.

Інгібітори МАО іноді викликали або посилювали ­дискінезії, що, ймовірніше, зумовлено ­взаємодією з леводопою при зменшенні її вмісту.

Інгібітори МАО

Під час систематичного огляду дійшли висновку, що прийом іМАО-В пацієнтами з моторними флюктуаціями сприяв істотному зниженню загальних оцінок за шкалою UPDRS, порівняно з плацебо. У пацієнтів, які приймали іМАО-В, також вагомо знижувались моторні оцінки за шкалою UPDRS, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо. Не відмічено значних відмінностей щодо припинення дослідження через побічні ефекти препаратів в осіб, які приймали іМАО-В і плацебо, хоча в групі пацієнтів, які покинули дослідження, частіше повідомлялось про дискінезії. Незважаючи на статистично значуще зниження оцінок за шкалою UPDRS, простежується ­деяка невизначеність стосовно клінічної сутності зазначених помірних покращень.

Так, лише в одному випробуванні цього систематичного огляду констатували зміну часу «включення», яке було характерним для іМАО-В (середнє покраще­ння без дискінезій, що турбують, на 0,85 год проти плацебо).

Порівнюючи з плацебо, в двох дослідженнях повідомляли про надання переваги скороченню часу «виключення» в іМАО-В зі статистично значущою редукцією.

Рекомендація. Інгібітори МАО-В можна рекомендувати для лікування моторних ускладнень у пацієнтів із прог­ре­­суючою ХП (рівень А).

Оральні та трансдермальні форми агоністів дофаміну

вверх

На підставі систематичних оглядів отримано докази, що пероральний прийом агоністів дофаміну (каберголіну, праміпексолу та перголіду) є помірно ефективним (скорочення денного часу ­«виключення» від 1 до 2 год) при лікуванні моторних ускладнень ХП. Даних, які підтверджують застосування бромкриптину, натепер недостатньо.

Під час систематичного огляду зроблено висновок, що ропініролу притаманні схожі ефекти з бромкриптином при лікуванні моторних ускладнень, але необхідно зважати на те, що порівняння з плацебо не проводили. Форма ропініролу з тривалим вивільненням в одному із рандомізованих контрольованих досліджень засвідчила свою ефективність у скороченні денного часу «виключення» майже на 2 години. Застосування агоністів дофаміну, які є похідними ріжків (каберголін, перголід, бромкриптин), ускладнюється можливим розвитком фіброзних побічних явищ і вальвулопатій.

Трансдермальний ротиготин продемонстрував свою ефективність у скороченні денного часу «виключення» майже на 2 год у пацієнтів із прогресуючою ХП. Є також доказові дані, що ефективність ротиготину ідентична ­пероральній дії праміпексолу при лікуванні прогресуючої ХП, і пози­тивний ефект внаслідок прийому обох препаратів суттєво переважає плацебо щодо скорочення часу денного «виключення» на 1–2 години.

У деяких із цих досліджень спостерігалась тенденція більшої частоти побічних ефектів у пацієнтів, які лікувались агоністами дофаміну, і посилення дискінезій, хоча ці дані є недостовірними.

Рекомендація. Агоністи дофаміну (пероральні або транс­дермальні) можливо розглядати для ­лікування моторних ускладнень у пацієнтів із прогресуючою ХП. Перевагу слід надавати агоністам, які не є похідними ріжків (роніпірол, праміпексол і ротиготин) (рівень А).

Апоморфін

Апоморфін — агоніст дофаміну, який не є похідним ріжків, вводиться підшкірно.

За даними систематичного огляду РКД, періодичні підшкірні ін’єкції апоморфіну (діапазон дозу­вання — 2–4 мг) забезпечують швидке і тривале усунення епізодів «виключення», проте тривалість ефекту порівняно коротка — до 100 хвилин.

Немає даних РКД щодо тривалого проведення ­під­шкірних ін’єкцій, а виявлені результати невеликих ­нерандомізованих і нетривалих, головним чином, ретроспективних дослід­жень вказують на те, що довгострокове засто­сування ін’єкцій апоморфіну може призводити до зменшення дискінезій і збільшення часу «включення» в пацієнтів із тяжкими моторними флюктуаціями. Також слід пам’ятати, що ін’єкційна терапія пов’язана з ризиком розвитку серйозних побічних ефектів.

Рекомендації:

1) періодичні підшкірні ін’єкції апоморфіну можна розглядати як засіб терапії для пацієнтів із прогресуючою ХП задля скорочення часу «виключення»;

2) підшкірні ін’єкції апоморфіну варто рекомендувати в разі тяжких моторних ускладнень, але вони мають проводитися тільки в спеціалізованих відділеннях ­(рівень D).

Інгібітори КОМТ

У результаті систематичного огляду інгібіторів КОМТ було зроблено висновок, що обидва препарати, ентакапон і толкапон, пов’язані зі статистично важливими ­покращеннями за шкалою UPDRS, порівняно з плацебо в осіб із прогресуючою ХП.

Однак існує невизначеність щодо клінічної значущості помірних покращень, які ­спостерігалися у хворих, а побічні ефекти (найчастіше ­дискінезії) призводили до того, що більшість пацієнтів із прогресуючою ХП у групі активної терапії припиняли лікування проти групи плацебо.

Зрештою, інгібітори КОМТ забезпечують помірну користь у хворих, які відчувають закінчення дії дози і флюктуації моторного контролю, зменшуючи денний час «виключення» приблизно на 1,5 год. Толкапон асоціювався з летальною ­гепатотоксичністю, він має обмежені ліцензійні критерії та потребує частого моніторингу крові.

Досліджень, які безпосередньо порівнювали б лікування моторних флюктуацій різними медикаментами, недостатньо. Проте в одному з них порівнювали інгібітор КОМТ із іМАО-В, натомість відмінностей між ентакапоном і разагіліном у зменшенні часу «виключення» не було виявлено.

Рекомендації. Інгібітори КОМТ можна рекомендувати як засіб терапії для зменшення часу «виключення» в пацієнтів із прогресуючою ХП і моторними флюктуаціями (рівень А).

Трикомпонентний препарат Сталево (леводопа/карбідопа/ентакапон) має доведений анти­дискінетичний ефект (рівень А).

Інтрадуоденальне введення леводопи

вверх

В таблиці 18 представлено препарати для лікування моторних симптомів хвороби Паркінсона.

Так, у сліпому РКД із перехресним дизайном порівнювали пероральне медикаментозне лікування і лево­допу у формі гелю, що шляхом інфузії вводили до дванадцяти­палої кишки. Виразну ефективність спостерігали в разі застосування дуоденальних інфузій. Згадане дослідження було невеликим, триваліс­тю лише 6 тижнів; у ньому послуговувалися нестандартизованими методиками оцінювання результату.

У численних неконтрольованих серіях випадків зазначали зменшення часу «виключення» і кращий час «включення». Цей механізм доведення діючої речовини препарату був безпечним і доб­­ре переносився більшістю пацієнтів. Недостатньо доказових даних, які підтримують рутинне застосування інтрадуоденального введення леводопи.

Рекомендація. У пацієнтів зі зниженням якості життя, зумовленого моторними флюктуаціями, які не відповідають на зміну дозування перорально вживаних медикаментів, варто розглядати інші види лікування, такі як апоморфін, інтрадуоденальне введення леводопи або ­хірургічне втручання.

Рекомендації розроблені за редакцією
доктора медичних наук, професора І.М. Карабань,
затверджено та рекомендовано до друку вченою радою ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України»,
протокол № 5 від 25 травня 2017 року.

Рецензенти:
академік НАМН України, д.мед.н., проф. В.В. Безруков;
д.мед.н., проф. Ю.І. Головченко;
академік НАМН України, д.мед.н., проф. В.І. Цимбалюк.

Закінчення читайте в №10(93), 2017.