Сучасні можливості нейропротекції та вдосконалення методів лікування пацієнтів із черепно‑мозковою травмою

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) — це механічне пошкодження м’яких тканин, кісток черепа і внутрішньочерепного вмісту, що супроводжується порушенням функції головного мозку [1]. Після серцево-­судинних та онко­логічних захворювань, власне, ЧМТ як при­чина смерті ­серед населення посідає третє місце, а також є одним з основних чинників втрати здоров’я та інвалідизації у ­всьому світі, особливо серед осіб чоловічої ­статі праце­здатного віку, що зумовлює тяжкий соці­ально-­економічний тягар [2]. Відповідно до даних різних джерел, щорічна захворюваність на ЧМТ ­сягає від 27 до 69 млн [3, 4]. Ключовими причи­нами її розвитку, як зазначають дослідники, є тупа ­травма, проникаючі поранення і контузія. Окрім того, відбувається зростання частоти травма­тизму, зумовленого дорожньо-транспортними ­пригодами. За даними Всесвітньої органі­зації охорони здоров’я, частота ЧМТ становить 1,8-5,4 випадку на 1 тис. насе­лення (до 70 % у загальній структурі травм) і щорічно зростає в середньому на 2 % [5].

В Україні, згідно з даними на 2021 рік, частота ЧМТ у різних регіонах сягала від 2,3 до 6 ­випадків (приблизно 4-4,2) на 1 тис. населення щорічно, забираючи життя 10-11 тис. осіб [6]. Через повно­масштабне вторгнення ­збройних сил РФ, наразі частота ЧМТ різко ­збільшилася, основними причинами яких є бойові травму­вання та ураження мирного населення ­внаслідок ракетних обстрілів і бомбардувань. Удосконалення ­методів ­лікування пацієнтів із ЧМТ та ­застосування ­нейропротекції є ­надзвичайно важливим завданням. ­Останніми ­десятиліттями в лікувальну ­практику впроваджують перс­пективні підходи щодо стратегій ведення пацієнтів із ЧМТ, спрямованих на уникнення або зведення до найменших ускладнень, що загрожують життю. Ці підходи ґрунтуються на національних і міжнародних рекомендаціях, на фактичних даних невідкладної ­допомоги й нейрореабілітації [7].

Доведено ефективність застосування відносно нової концепції ранньої (гострої) нейрореабілі­тації та нейровідновлення. Оскільки для посттрав­матичної нейропротекції важлива кожна година, тож ранню нейрореабілітацію упроваджують у гост­рому періоді лікування пацієнтів із ЧМТ і результати її застосування є багатонадійними [8]. Засоби з моно­модальним механізмом дії не були ефективними ні у фазі нейропротекції, ні у фазі нейровідновлення [9]. Дизайн досліджень із засто­суванням ­дихотомізованих шкал оцінювання результатів не дав змоги визначити ­клінічно ­значущу інформацію щодо стану пацієнтів із ЧМТ.

Результати проспективного метааналізу досліджень CAPTAIN

Під час проведення проспективного метаана­лізу серії досліджень CAPTAIN з оцінювання ефективності та безпеки застосування препарату Церебролізин^®, який призначали до стандартної терапії пацієнтам із середньою і тяжкою ЧМТ, зазначені проблеми було взято до уваги. Метааналіз даних досліджень CAPTAIN підтвердив ефективність препарату мультимодальної дії Церебролізину для ранньої нейрореабілітації пацієнтів із ЧМТ ­завдяки ефектам нейропротекції, функціональної регенерації та нейровідновлення, сприяючи відновленню когнітивних та моторних функцій, зниженню депресії після черепно-мозкової травми.

Церебролізин^® — це нейропептидний препарат із мульти­модальним механізмом дії, що містить активні фрагменти нейротрофічних факторів тваринних білків. Експериментально й клінічно доведено, що в разі ­інсульту та інших неврологічних захворювань він ­стимулює диференціацію нервових клітин, поліпшує їх ­функціонування, активує ­механізми захисту і відновлення; чинить позитивний вплив на нейрональну і синаптичну пластичність, сприяючи ­поліпшенню когнітив­них функцій. Вказаний препарат має ­ефекти нейро­протекції, функціональної нейрорегенерації та нейро­відновлення [10].

Особливості дизайну

Метааналіз даних досліджень CAPTAIN I і CAPTAINII, як зазначають вчені, був спланований ще до отримання результатів випробувань і базувався, зокрема, на сліпих апріорних дефініціях для непараметричного аналізу дослідження [11].

Рандомізоване подвійне сліпе дослідження фази ­IIIb/IV CAPTAIN I (46 пацієнтів) із контро­льованим пла­цебо, проведене в Азії, було зосереджене на супресивних нейро­протекторних препаратах, а не на вивченні шляхів неврологічного відновлення [12].

Проспективне рандо­мізоване подвійне сліпе клінічне дослідження фази IIIb/IV CAPTAIN II (142 пацієнти) із контрольованим плацебо, яке проводили в Європі, первинна кінцева точка охоплювала багатофакторний аналіз на підставі показників 13 шкал для ­оцінювання результатів лікування пацієнтів із ЧМТ, ­а саме розширеної шкали результатів Глазго (GOS-E), індексу ранньої реабілітації Бартел, короткої шкали оцінювання психічного статусу (MMSE), госпітальної шкали тривоги та депресії (HADS) тощо. Такий багатовимірний аналіз із використанням повноцінних прогностичних шкал, ­зокрема інструментів для оцінювання тривоги та ­депресії, був застосований на ­підставі Міжнародної місії щодо оцінки прогнозу та дизайну клінічних досліджень при ЧМТ (IMPACT), а також досвіду членів експертної ради клінічного дослідження CAPTAIN II [13].

Основна кінцева точка обох досліджень — багато­вимірний набір результатів глобального тесту, що поєднує комплекс функціональних і нейропсихологічних шкал. Доменами багатовимірного оцінювання були: нейро­психологічний статус, когнітивні функції, активність у повсякденному житті, увага, ознаки депресії та тривоги тощо. Як зазначають дослідники, до мета­аналізу (N = 188) увійшли дані пацієнтів з оцінкою за GOS-E6-12 балів, які отримували курс терапії препаратом Церебролізин^® або плацебо (додатково до стандартного лікування при ЧМТ).

Препарат вводили внутрішньо­венно або внутрішньо­м’язово) за схемою:

• 1-10-й день — 50 мл на добу;
• 31-40-й день — 10 мл на добу;
• 61-70-й день — 10 мл на добу.

Серед статистично значущих переваг ­вказаного мета­аналізу були найвищий рівень ­доказовості; багато­вимірне оцінювання за функціональними та ­нейропсихологічними шкалами на 10, 30 і 90-й день після ЧМТ (­первинна кінцева точка); поєднання результатів дослідження — визначення середньої величини багатовимірного ­ефекту за критерієм Манна–Уїтні; оцінка розміру ­ефекту за мето­дом Вей–Лачін [8].

Результати

Як зазначають дослідники, на 10-й день величина комбінованого ефекту для ­багатоваріантних ансамблів була дещо меншою, ніж «мала» перевага Церебролізину (комбінований MW = 0,55). Різниця між двома групами лікування була статистично невірогідною для загальної (ITT-)популяції, але аналіз за протоколом продемонст­рував статистично достовірну перевагу застосування Церебро­лізину (комбінований MW = 0,60; за Вей–Лачін p = 0,0315; 95 % довірчий інтервал [ДІ] 0,51-0,70).

На 30-й день величина комбінованого ефекту для багато­варіантних ансамблів CAPTAIN I і CAPTAIN II перебувала між значеннями «малої» і «середньої» переваги Церебролізину (комбінований MW = 0,60). ­Власне, різниця між двома групами була статистично достовірною (за Вей–Лачін p = 0,0156; 95 % ДІ 0,52-0,66; ITT-популяція; відношення ризиків [ВР]= 1,69; р = 0,01). ­Аналіз за протоколом підкріплювався первинним результатом, що продемонструвало перевагу середньої величини на користь Церебролізину (комбінований MW = 0,64; за Вей–Лачін p = 0,0024; 95 % ДІ 0,55-0,73; ВР = 1,93; р = 0,003; 95 % ДІ 1,26-2,97). Це стосувалося аналізів чутливості, які ґрунтувалися на класичних моделях фіксованих і випадкових ефектів.

Величина комбінованого ефекту для багатоваріантних поєднань на 90-й день мала значення між «малою» і «середньою» перевагою Церебролізину (комбінований MW = 0,60). Різниця між двома групами була ­статистично вірогідною (за Вей–Лачін p = 0,0146; 95 % ДІ 0,52-0,68; ITT-популяція; ВР = 1,77; р = 0,004; 95 % ДІ 1,20-2,60).

Аналіз за протоколом підкріплювався первинним результатом, який підтвердив перевагу середньої величини на користь Церебролізину (комбінований MW = 0,63; за Вей–Лачін p = 0,0039; 95 % ДІ 0,54-0,71; ВР = 1,97; р = 0,001; 95 % ДІ 1,33-2,95). Те саме стосувалося аналізів чутливості на класичних моделях фіксованих і випадкових ефектів. Отже, завдяки поліпшенню функціональних і когнітивних показників Церебролізин^® забезпечував ефек­тивне лікування пацієнтів із ЧМТ. Достовірна помірна перевага додаткової терапії вказаним препаратом була продемонстрована вже на 10-й день лікування. ­Його ­застосування сприяло зменшенню часу перебування в стаціонарі, забезпечувало швидше ­повернення пацієнтів із ЧМТ до праці та активного соці­ального ­життя. Одним із найпоширеніших можливих ускладнень ­після ЧМТ є депресія. Приблизно в поло­вини пацієнтів, які зазнали ЧМТ, симптоми депресії ­наявні протягом ­першого року після травми, і у двох ­третин — упродовж семи ­років. Зокрема, оцінений за підшкалою депресії HADS більш ніж «середній» (відповідний) ефект лікування був послідовно підтверджений під час мета­аналізу (MW > 0,64; p < 0,01). Власне, виявлено остаточну нормалізацію бала за HADS (0-7 балів на 90-й день) у 70,5 % пацієнтів, які отримували додаткове лікування Церебролізином, порівняно з 39,5 % осіб із групи застосування плацебо (коефіцієнт ризику – 1,89; 95 % ДІ = 1,32-2,44; p = 0,0002). ­Автори метаана­лізу розглядають отриману різницю щодо частоти (31 %) як суттєве зменшення тягаря депресії в ­пацієнтів після ЧМТ (рис. 1).

Оцінювання безпеки терапії Церебролізином засвідчило, що групові відмінності щодо серйозних побічних ефектів були статистично достовірними на користь застосування вказаного препарату (коефіцієнт ризику – 0,46; 95 % ДІ 0,21-1,03; p = 0,06). Тож рівень смертності й тяжких побічних реакцій був на 50 % нижчим у ­групі пацієнтів, які приймали Церебролізин^®, ніж у групі осіб, що застосовували плацебо (рис. 2).

Метааналіз результатів двох досліджень CAPTAIN підтверджує сприятливі ефекти й безпеку застосування препарату Церебролізин^® у пацієнтів після ЧМТ ­­середнього й тяжкого ступенів тяжкості. Власне, комплексний показник на підставі декількох оцінних шкал ­уможливив усебічне оцінювання стану пацієнтів після ЧМТ, а також ­отримання кількісної оцінки потенційних ефектів втручання. Додаткова ­терапія Церебролізином сприяла підвищенню ефективності лікування пацієнтів із ЧМТ, більш ранньому ­відновленню та поліпшенню якості їхнього життя, покращенню пам’яті та концентрації уваги. Такі результати зумовлюють ­швидше повернення осіб ­після ЧМТ до ­праці та соці­альної реінтеграції. Додаткова терапія препаратом Церебролізин^® ­сприяла зменшенню удвічі смертності та частоти тяжких ­побічних ефектів порівняно з групою використання плацебо. ­Завдяки застосуванню ­вказаного ­препарату ­також ­встановлено ­краще відновлення пацієнтів уже після 10-денного курсу лікування. Як наголошують дослідники, терапію Церебролізином слід розпочинати якомога раніше ­після ­отримання ЧМТ.

Нейрореабілітація при бойових травмах головного мозку

Як військовослужбовці, так і мирні мешканці отримують бойові ЧМТ. За характером поранення є: ­вогнепальні травми (кульові, осколкові, мінно-вибухові поранення, вибухові травми) і невогнепальні ушкодження (відкриті та закриті механічні травми) та їхні різні поєднання.

Вогнепальні поранення черепа та головного ­мозку, як правило, супроводжуються забиттям, субарахноїдальним крово­виливом, стисканням мозку кістковими ­уламками, епі- або субдуральною гематомою. До ­закритої ЧМТ належить також вибухова контузія [14].

Такі ураження здебільшого супроводжуються вегетативними та когнітивними розладами (зниження якості розумової діяльності, розлади пам’яті, сну, психоемоційної активності, симптоми депресії тощо). Профілактика та цілеспрямована корекція згаданих розладів потребують когнітивної реабілітації — комплексу лікувальних заходів, спрямованого на поліпшення когнітивних функцій і можливостей пацієнта щодо участі в діяльності, обмеже­ній через порушення когнітивної сфери [15].

На думку вчених, цей підхід тісно пов’язаний із медика­ментозною та фізичною терапією, інтеграцією пацієнта в суспільство, психо­логічною та просвітницькою роботою із членами його родини. Фармакотерапія має бути спрямована не лише на запобігання виникненню патологічних змін, а й на відновлення нейрональних структур і мереж [16]. Саме для досягнення цієї мети у комплексі ­заходів когнітивної реабілітації перспективним є застосування препарату Церебролізин^®. У дослідженні з оптимізації лікувальної тактики у пацієнтів із наслідками закритої бойової ЧМТ середнього ступеня тяжкості на підставі вивчення клініко-­когнітивних змін узяли участь 28 пацієнтів віком від 20 до 45 років, що перебували на ­стаціонарному лікуванні у відділеннях нейротравми та нейро­реабілітації. ­Пацієнти додатково до загальноприйнятої симпто­матичної терапії отримували Церебролізин^® (20 мл на добу внутрішньовенно).

Як зазначають дослідники, на 1 і 14-й день лікування проводили обстеження: клініко-неврологічні, інструментальні (електроенцефалографія [ЕЕГ] та визначення когнітивних викликаних потенціалів), нейро­психологічні (визначення показника за короткою шкалою ­оцінювання психічного статусу [MMSE], застосування тесту на запа­м’ятовування 10 слів, таблиці ­Шульте) [14].

За даними комп’ютерного аналізу даних ЕЕГ ­виявляли епілептиформну та пароксизмальну активність, визначали характер і локалізацію патологічних змін, оцінювали динаміку цих змін у разі повторного ­дослідження. При вивченні когнітивних викликаних потенціалів ­визначали третій позитивний компонент із піковою латентністю приблизно 300 мс (Р3), оцінювали його параметри й амплітуди, наявність міжпівкульної асиметрії.

На перший день обстеження пацієнти ­здебільшого скаржилися на загальну слабкість, головний біль, ­погіршення ­пам’яті та уваги, зниження зору та слуху, судомні напади, запаморочення, апатію та сонливість. Тоді як на 14-й день ліку­вання кількість скарг зменшилася на 83,2 %, ­переважно вони були представлені головним болем ­значно меншої виразності, сонливістю, загальною слабкістю.

До початку лікування більшість пацієнтів мали такі синдроми, як астенічний (93,4 %), когнітивні ­порушення (90,2 %), цефалгічний (77,1 %) та інші. На 14-й день лікування їхня виразність значно зменшилася (­встановлено лише у 26,4 %). Виявлені на 1-й день зміни біоелект­ричної активності головного мозку свідчили про ­дифузне ­зниження функціональної активності, що корелювало зі скаргами пацієнтів на швидку стомлюваність, апатію, сонливість, зниження пам’яті, уваги, ­працездатності; ­також спостерігалася тенденція до подовження латентності компонента Р3. А на 14-й день лікування ­відхилення латентності компонента Р3 від показників ­норми зменшилося у середньому на 36,2 %.

Як зазначають дослідники, до початку лікування когнітивні порушення ­легкого ступеня виразності (­оцінка за шкалою MMSE 26-27 ­балів) виявлено у 42,8 % обстежених, помірного ­ступеня тяжкості (24-25 балів за MMSE) — у 14,9 %; значне зниження інтелекту (< 24 балів за MMSE) — у 5 (17,1 %) пацієнтів.

Згідно з отриманими даними, після проведення курсу терапії препаратом Церебролізин^® інтелектуальна продуктивність значно поліпшилася: у 46,4 % пацієнтів відповідала нормі; когнітивні порушення легкого ступеня спостерігалися у 25 % осіб; помірного ступеня — у 21,4 %; значне зниження інтелекту — у 7,2 %.

Результати обстеження функції вербальної пам’яті до лікування підтвердили наявність розладів як коротко­часної, так і довготривалої пам’яті. На тлі проведеного лікування (14-й день) продуктивність відтворення 10 слів поліпшилася на 23,6 %.

До курсу лікування також спостерігалося звуження ­обсягу мимовільної уваги від легкого до тяжкого ­ступеня виразності та порушення процесів концентрації. Натомість на 14-й день лікування середній час виконання завдань за таблицями Шульте зменшився на 42,7 %.

Отже, отримані дані переконливо свідчать про користь ефективності застосування препарату Церебролізин^® у комплексній когнітивній реабілітації пацієнтів із бойовою ЧМТ [14].

Висновки

Церебролізин^® є ефективним засобом для раннього лікування пацієнтів із ЧМТ середнього й тяжкого ­ступенів тяжкості. Застосування вказаного лікарського засобу в ­складі комплексної нейро- та когнітивної реабілітації сприяє зменшенню смертності та частоти тяжких побічних ефектів, більш ранньому відновленню та поліп­шенню якості ­життя, покращенню пам’яті та концентрації ­уваги, зменшенню симптомів депресії, що сприяє швидшому поверненню до праці та соціальної реінтеграції.

Література

1. Centers for Disease Control and Prevention (2019) Surveillance report of traumatic brain injury-related emergency department visits, hospitalizations, and deaths. United States, 2014. Centers for ­Disease Control and Prevention, U. S. Department of Health and Human ­Services.

2. Shih R. Y., Burns J. Ajam A. A. et al. Expert Panel on Neurological Imaging. ACR Appropriateness Criteria® Head Trauma: 2021 Update. J Am Coll Radiol. 2021 May. Vol. 18, № 5S. Р. 13-36.

3. Dewan M. C., Rattani A., Gupta S. et al. Estimating the global ­incidence of traumatic brain injury. J Neurosurg. 2018. Vol. 1.

4. Bailes J. E. A. L. Petraglia et al. Role of subconcussion in repetitive mild traumatic brain injury. Journal of Neurosurgery. 2013. Vol. 119, № 5. Р. 1235-1245.

5. Ільчишин О. Я., Підгірний Я. М. Порушення натрієвого ­ба­лансу у хворих з ураженням гіпоталамо-гіпофізарної ділянки при черепно-мозковій травмі. Медицина невідкладних станів. 2021. Vol. 17, № 8. Р. 61-65.

6. GBD2016 Traumatic Brain Injury and Spinal Cord Injury ­Colla­borators. Global, regional, and national burden of traumatic brain ­injury and spinal cord injury, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019. Vol. 18. Р. 56.

7. von Wild K. Perioperative management of severe head injuries in adults. Sehmidek and Sweet Operative Neurosurgical Techniques: Indications, Methods, and Results, 4th edn. Philadelphia: Saunders, 2000. Р. 45-60.

8. Vester J. C., Buzoianu A. D., Florian S. I. et al. Cerebrolysin after moderate to severe traumatic brain injury: prospective meta-analysis of the CAPTAIN trial series. Neurol Sci. 2021 Nov. Vol. 42, № 11. Р. 4531-4541.

9. Murcsanu D. F., Strilciuc S., Stan A. Current drag treatment of acute ischemic stroke: challenges and opportunities. CNS Drags. 2019. Vol. 33, № 9. Р. 841-847.

10. Muresanu D. F., Buzoianu A., Ftorian S. I. et al. Towards a roadmap in brain protection and recovery. J. Cell Mol. Med. 2012. Vol. 16. Р. 2861-2871.

11. Muresanu D. F., Vester J. C. Prospective meta-analysis (PMA) of the Cerebrolysin trials in Neuroprotection and Neuro­recovery ­after traumatic brain injury (CAPTAIN I and ­CAPTAIN II). Foundation for the Study of Neuroprotection and ncuroplastieity. 2016. Available from: https://ssnn.ro/iniages/­Images/Research/ PM A15062016.pdf.

12. Poon W., Matula C., Vos P. F. et al. Safety and efficacy of Cereb­rolysin in acute brain injury and neurorecovery: CAPTAIN I-a rando­mized, placebo-controlled, double-blind. Asian-Pacific trial. Neurol. Sci. 2020. Vol. 41, № 2. Р. 281-293.

13. Muresanu D. F., Fiorian S., Homberg V. et al. Efficacy and safety of cerebrolysin in neurorecoverv after moderate-severe traumatic brain injury: results from the CAPTAIN II trial. Neurol. Set. 2020.

14. Білошицький В. В., Гук A. П., Бондар Т. С., Степаненко I. В., Солонович A. C. Оптимізація когнітивної нейрореабілітації ­па­ці­єнтів із бойовими травматичними ураженнями головного мозку. Міжнародний неврологічний журнал. 2016. Vol. 5, № 83. Р. 77-82.

15. Katz D. I., Ashley M. J., O’Shanick G.J., Connors S. H. Cognitive rehabilitation: the evidence, funding and case for advocacy in brain ­injury. McLean, VA: Brain Injury Association of America, 2006.

16. Бурчинский С. Г. Нейротрофические и нейропластические аспекты фармакотерапии деменцій. Международный неврологи­ческий журнал. 2016; Vol. 2, № 80. Р. 10-16.

Підготувала Наталія Купко