Нові можливості традиційної фармакотерапії при нейродегенеративних та нейросудинних захворюваннях

Амантадин має різні фармакологічні властивості, зокрема виявляє непряму здатність агоніста стріарного дофамінового рецептора. Розробка нових препаратів спонукає до пошуку, спрямованого на визначення можливих терапевтичних цілей та розширення показань для застосування ліків, які традиційно вже використовують за певних неврологічних захворювань. До вашої уваги представлено огляд статті W. Danysz et al. «Amantadine: reappraisal of the timeless diamond — target updates and novel therapeutic potentials», опублікованої у виданні Journal of Neural Transmission (2021; 128: 127–169), де надано глибокий аналіз щодо можливих фармакологічних цілей застосування амантадину, зокрема його терапевтичного використання для інших показань, окрім симптомів хвороби Паркінсона та посткоматозниих станів.

Історія створення амантадину

Амантадин як препарат для лікування грипу, спричиненого вірусом A2, зареєстрований 1966 р. (Gerzon et al., 1963; Maj et al., 1974). 1969 року, за повідомленням пацієнтки з хворобою Паркінсона (ХП), яка відчула ­радикальне ­зменшення ознак цієї недуги після застосування амантадину як засобу противірусної терапії, було проведено дослідження за участю 163 пацієнтів щодо впливу ­вказаного препарату на симптоми ХП та отримано позитивний ­результат (Schwab et al.,1969). А вже за кілька років аман­тадин було зареєстро­вано для застосування при ХП. У подальшому вчені проводили клінічні дослідження ефек­­­тив­ності амантадину за різних показань (табл. 1).

Таблиця 1. Хронологія основних відкриттів та отримання даних щодо ефективності амантадину

Останніми роками дослідники ­приділяють значну ­увагу вивченню ефективності амантадину при черепно-мозкових травмах (ЧМТ) різного походження (Butterworth, 2020a; Gualtieri et al., 1989). Зокрема, описано ефект ­клітинного захисту при різних ураженнях та нейродегенеративних ­станах, таких як ХП, інсульти та інфекційні захворювання (Brison et al., 2014; Quarato et al., 2014; Rejdak and Grieb, 2020; Butterworth, 2020c). Нещодавно вчені встановили ­передбачувану ­активність амантадину проти ­SARS-CoV-2 (збудника COVID-19), яку ­широко обговорювали в ­літературі (Butter­worth, 2020c; Rejdak and Grieb, 2020).

Сьогодні на фармацевтичному ­ринку представлено дві солі амантадину: амантадину гідро­хлорид та амантадину сульфат. Як зазначають дослідники, після перорального застосування ­амантадину сульфату рівень діючої ­речовини в плазмі крові ­підвищується поступово й ­триває довше ­через повільне всмоктування, що, ймовірно, є ­результатом меншої розчинності (Da­nielczyk, 1995).

W. Danysz et al. здійснили аналіз можливих ­молекулярних мішеней впливу амантадину, ­зважаючи на його фактичні ­терапевтичні концент­рації, та переоцінення ­механізму дії згаданого препарату.

Ще одне завдання, яке ставили ­перед собою автори статті, — це зібрати дані для ­підтвердження отриманих клініч­них ефектів при застосуванні ­амантадину за показань, відмінних від вірусних інфекцій і ХП, щоб обговорити їх у світлі оновленого погляду на механізм дії амантадину. ­А також ­запропонувати ­найперспективніші напрями, які сприяли б надалі дослідженням можливого розширення показань для застосу­ван­ня вказаного препарату.

Зокрема, противірусну та протипаркінсонічну / антидискінетичну активність ­амантадину вже ­детально ­описано в низці опуб­лікованих раніше ­огля­дів (Stanicova etal., 2001; Crosby etal., 2003; Hubsher et al., 2012; Smieszek etal., 2020; Tipton and Wszolek, 2020; Aranda-Abreu et al., 2020b; Butterworth, 2020b).

У таблиці 2 наве­дено терапевтичні концентрації амантадину для лікування за різними показаннями.

Таблиця 2. Терапевтичні концентрації амантадину для лікування за різними показаннями

Імовірний механізм терапевтичної дії амантадину

На думку авторів огляду, механізм дії амантадину не­обхідно аналізувати, розглядаючи його концентрації саме за ­певної терапевтичної мішені, а також вивчати афінність до ­зв’язування з мішенню (табл. 2).

Як зазначають ­дослідники, рівні амантадину в спинномозковій ­рідині та в мозку людини дещо нижчі (на 24 %), ніж у плазмі (Kornhuber et al., 1995). Його внут­­рішньо­клі­тинні концент­рації в 20 разів вищі за рівні в плазмі через захоплення лізо­сомами. Це спричиняє ­значне внут­­ріш­ньо­клітинне нако­пичення препарату (Hesselink etal., 1999). Тому за концентрації амантадину в плазмі, ­нижчої, ніж необхідна для його афінності до певних мішеней, він може діяти на ці мішені, якщо вони є внутрішньоклітинними (такі як ферменти або ­рецептори ендоплазматичного рети­кулуму).

Амантадин чинить вплив на ­декілька цілей, тому, ймо­вірно, неможливо пояснити його терапев­тичну ефективність дією на одну лише мішень. За даними ­доклінічних досліджень, амантадин ­викликає збудження, а у вищих дозах — поліпшує ­рухову ­поведінку, а також потенціює спричи­нені L-ДОФА ­ефекти (Ver­nier et al., 1969; Svensson and Stromberg, 1970).

Оскільки вплив амантадину на рухову поведінку ­можна усунути попереднім введенням α-метил-р-тирозину, але не резерпіну, було запропоновано механізм його дії на кате­холамінергічну систему, що також відповідає за сприятливий ефект у разі ХП (Offermeier and Dreyer, 1971).

Вчені припускали, що амантадин може сприяти перетворенню тирозину на L-ДОФА і посилювати синтез дофа­міну (Scatton et al., 1970). ­

Пізніше цей ефект ­підтвердили ­висновки щодо зміни у функціонуванні декарбоксилази ароматичних аміно­кислот. Зокрема, амантадин навіть у низьких дозах посилював стереотипну ­поведінку, спричинену амфетаміном (Simon and Boissier, 1970).

Спочатку амантадин сприймався як дофаміноміметичний засіб (Herblin, 1972; von Voigtlander and Moore, 1973). Проте дослідження сечі, спинномозкової рідини та посмертних зразків пацієнтів із ХП не підтвердили його механізму дії через катехоламінергічні або ­серотонінергічні системи (Parkes, 1974; Rinne et al., 1972). Згодом вчені виявили антагонізм препарату щодо NMDA-рецепторів, який вважали домінуючим (Kornhuber et al., 1989). Досі невідомо, якого рівня блокування NMDA-­рецепто­рів достатньо для ­отримання ­ефекту. Зокрема, ­вважається, що амантадин блокує NMDA-рецептори­ ­завдяки прискоренню закриття іон­ного каналу, результа­том чого є стабілі­зація каналу в закритому стані (­Blan­pied et al., 2005).

Амантадин не є чистим антагоністом NMDA-рецепторів

Низка доказових даних свідчать про те, що профіль ­амантадину відрізняється від профілю дії чистих анта­го­ністів NMDA-рецепторів:

1. Він значно інтенсивніше підвищує рівень глутатіону в астроцитах (Nakano et al., 2019).
2. Амантадин стимулює вивільнення L-глутамату в ­блідій кулі, енторинальній корі та ентопедункулярному ядрі за рахунок інших ефектів (Nakano et al., 2019).
3. Амантадин чинить нейропротекторні ефекти тільки на мозочкові та кіркові дофамінові нейрони, тоді як меман­тин – також і на мезенцефальні (Weller et al., 1993).
4. Амантадин має антипаркінсонічні ефекти, ­починаючи з дози 25 мг/кг, тоді як мемантин — 4,6 мг/кг (Danysz etal., 1994b).
5. Амантадин протидіяв змінам артеріального тиску, викликаним електричною стимуляцією центральних і пери­феричних нервів, ймовірно, через вплив на вегетативні ганглії (Dhasmana, 1975).
6. Продемонстровано вдесятеро сильнішу афінність амантадину щодо блокування холінергічних рецепторів на кінцевій пластині скелетних м’язів, ніж щодо NMDA-­рецепторів (Gmiro and Serdiuk, 2000).
7. Амантадин і мемантин по-різному модулюють дофамін­ергічну передачу в базальних гангліях (Peeters  etal., 2003).

Додаткові мішені дії амантадину

Існує кілька інших припущень щодо впливу ­амантадину в тера­певтично значущих концентраціях, а саме:

1. Декарбоксилаза ароматичних амінокислот (внутрішньоклітинна мішень) відповідає за синтез дофаміну і підвищує рівень дофаміну, доступного для синаптичного вивільнення. У клінічному дослідженні з використанням 6-[18F]фтор-­ДОФА як екзогенного субстрату для ферменту виявлено, що застосування амантадину (100 мг упродовж 3 днів) підвищу­вало активність ­декарбоксилази ароматичних аміно­кислот до 27 % у вентральному смугас­тому тілі (Deep et al., 1999). Вплив на цей фермент, очевидно, сприятиме збільшенню ­дофамінергічної актив­ності, тож амантадин може бути дієвим для зменшення симптомів ХП та втомлюваності або відновлення після черепно-мозкової травми (ЧМТ).

2. Рецептори σ 1. Амантадин є надпотужним лігандом ­рецепторів σ 1 (внутрішньоклітинна мішень), які контро­люють передачу кальцію у клітину, підсилюють активність тиро­зин­гідро­ксилази; модулюють вивільнення ­дофаміну, сти­мульо­ва­ного NMDA; збільшують вміст дофаміну in  vivo в смугас­тому тілі та зменшують його поглинання DA (Monnet, 2005; Gudelsky, 1995; Thompson et al. 2001). Цим можуть бути зумов­лені протипаркінсонічні ефекти амантадину. ­Рецептори σ 1 були запропоновані як ­мішені для нейропротекції при ХП (Francardo, 2014; Mori et al., 2012; Rousseaux and Greene, 2015). Їх активація може сприяти одужанню пацієнтів із ЧМТ через посилення процесів утворення синапсів і при­гнічення запалення (Dong et al., 2016; Ryskamp et al., 2019).

3. Нікотинові рецептори. Амантадин є потужним бло­катором нікотинових рецепторів α4s2 і α7 (Buisson and Bertrand, 1998). Зокрема, антагонізмом щодо нікотинових ре­цепторів вчені пояснюють антидискінетичну дію та ­проти­запальні ефекти амантадину (Dineley et al., 2015; Tizabi and Getachew, 2017).

4. Фосфодіестераза. Амантадин інгібує кальмодулін­залежну фосфодіестеразу 1, результатом чого може бути підвищення вмісту аденозин 3’,5’-циклічного ­монофосфату (цАМФ) і, як наслідок, нейропротекторна активність та протизапальні властивості цього засобу (O’Brien et al., 2020). Цей ефект, аналізований ex vivo, був сильнішим за наявності дискінезії, сягаючи 50 % (Sancesario etal., 2014).

5. Нейротрофічний фактор із гліальних клітин (GDNF). Застосування амантадину сприяє експресії GDNF ­більше, ніж мемантину, а також знижує нейротоксичність ліпополі­сахариду та 1-метил 4-фенілпіридинію, імовірно, ­через зменшення запалення та збільшення продукції мРНК гена GDNF в астроглії (Caumont et al., 2006; Ossola et al., 2011). Дія препарату на GDNF потенційно може зменшувати ознаки дискінезії, спричиненої L-ДОФА; ­забезпечувати нейро­протекцію при ХП; сприяти відновленню після ЧМТ (Speck et al., 2019; Allen et al., 2013; Cheng et al., 2018).

Потенційні мішені дії амантадину

Є також кілька цілей, що визначаються як «можливі», тобто на які застосування амантадину, імовірно, має вплив у концентраціях, що в 1–3 рази перевищують діапазон клінічно застосовуваних:

1. NMDA-рецептори. У більшості досліджень описано, що ефекти амантадину на NMDA-рецептори спостерігаються за концентрації, яка перевищує його ­терапевтичний діапазон у плазмі (10 мкмоль); така дія може мати допоміж­ний потенціал.
2. Калієві канали. За концентрації, приблизно втричі ­вищої, ніж терапевтична, амантадин блокує калієві ­канали внутрішнього випрямлення (Kir2), які контролюють внут­рішню збудливість γ-аміномасляно(ГАМК)ергічних проєкційних шипикових нейронів без значного ­зниження синап­тичних NMDA-струмів (Shen et al., 2020). Ці ­ефекти, ймовірно, сприяють антидискінетичній дії аманта­дину ­після впливу L-ДОФА (Bhave et al., 2010).

Можливі ефекти непрямої дії амантадину

У дослідженні R. M. Moresco et al. (2002) застосування амантадину (200 мг) протягом 10–14 днів сприяло посиленню майже на 10 % зв’язування [11C-]раклоприду, що свідчить про ­збільшення кількості дофамінергічних 2 (D2-) рецепторів, які можуть бути залучені до протипаркінсонічної активності. Непрямий дофаміноміметичний ефект може підвищувати збудження центральної ­нервової системи у коматозних пацієнтів (Sawyer et al., 2008).

Наведені нижче протизапальні ефекти амантадину ­можуть бути вторинними:

1. Препарат пригнічує запальну активацію мікроглії (Kim et al., 2012).
2. Амантадин у концентрації 1 мкмоль інгібує на 30 % продукування запальних цитокінів, таких як інтерферон-γ та фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α) у крові людини (Kubera et al., 2009).
3. Засіб стимулює вироблення інтерлейкінів (Wandinger et al., 1999).

Дані клінічних досліджень деяких напрямів застосування амантадину

Нейропротекція та модифікація захворювання: загальні аспекти

Дані про конкретні причинно-наслідкові механізми розвитку нейродегенеративних захворювань обмежені, проте відомо, що оксидативний стрес, ексайтотоксичність, ­кальцій-залежна загибель клітин, дисфункція ключових білків, лізосомальна дисфункція та дисфункція ауто­фагії відповідальні за дегенерацію нервових клітин. Недостатність даних щодо цих процесів та їх взаємодії ­надзвичайно утруднює специфічну нейропротекцію. Тож ­новітня стратегія полягає в розробці ліків, які можуть сприяти «модифікації захворювання», тобто сповільнювати ­прогресування дегенерації. Захисні властивості амантадину продемонстровано в багатьох експериментальних дослідженнях. ­Наприклад, він зменшував активацію мікроглії, індукував експресію нейротрофічного фактора з гліальних клітин в астроглії в первин­них культурах із різним складом нейро­нів, мікро­глії та астроглії (Ossola et al., 2011).

Як зазначають вчені, амантадин чинив анти­оксидантну дію в ­дослідженні із застосуванням 2,2-дифеніл-1-­пікрилгідразилу (Kranthi et al., 2019). Зменшував ­втрату холінергічних ­клітин базального великоклітинного ядра, викликану введенням NMDA, а в дозі 100 мг/кг/добу ­чинив нейропротективну дію (Wenk et al., 1996).

Також вказаний препарат запобігав зниженню кон­центра­ції ­гомованілової кислоти в смугастому тілі ­завдяки ­впливу 1-метил-4-феніл-­1,2,3,6-тетрагідропіридину (Rojas et al., 1993). Починаючи з концентрації 30 мкмоль, за ­участю транс­портера норадреналіну, амантадин блокував цитотоксичність 1-метил-4-феніл­піридинію, тоді як ­кетамін і мемантин не мали подібного захисту в концентра­ціях до 100 мкмоль (Sommerauer et al., 2012).

У ­клітинах, що експресують рецептори поглинання дофаміну або NMDA, захисний ефект амантадину проти MPP+ був слабкішим (Sommerauer et al., 2012).

На користь потенційної нейропротекторної дії аманта­дину свідчать дані щодо збільшення тривалості життя пацієнтів із паркінсонізмом, які отримували препарат для лікування (Uitti et al., 1996).

Зокрема, у клінічних дослідженнях ­продемонстровано нейропротекторні властивості амантадину, зумовлені анти­оксидантними, протизапальними та ­молекулярними механізмами. Ці властивості на ­клітинному рівні можуть бути вторинними в комплексній дії препарату.

Інфекції з ураженням центральної нервової системи: нейропротекція

Амантадин використовували як противірусний засіб: він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, що робить його потенційним кандидатом для ­лікування вірусних інфекцій, які вражають центральну нервову сис­тему. Проте клінічних даних щодо впливу амантадину на ­неврологічні симптоми при вірусних інфекціях нині бракує. Є ­обмежені ранні докази його ­ефективності при пріон-індукованій хворобі Кройтцфельдта–Якоба (Sanders, 1979). ­

Як відомо, застосування амантадину збільшувало трива­лість виживання та ремісій у разі підгострого склеро­зу­ю­чого паненцефаліту, асоційованого з кором або красну­хою (Robertson et al., 1980).

У пацієнтів із підтвердженим COVID-19, які ­страждають на розсіяний склероз (РС), ХП та когнітивні ­порушення, амантадин (100 мг) раз на добу зменшував клінічні ­ознаки інфекційного захворювання (Rejdak and Grieb, 2020).

Також є дані щодо ймовірного сприятливого впливу амантадину в пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2 (Aranda-Abreu et al., 2020a; Cortes Borra, 2020). Нині розглядають можливість застосування амантадину в боротьбі із цією ­інфекцією.

Черепно-мозкова травма: сприяння відновленню

Як зазначають вчені, у нормі стан неспання потребує збереженої ретикулярної активаційної системи у верхній час­тині моста, інтраламінарного ядра таламуса, що бере участь у фільтрації та інтеграції сенсорних входів (Buckwalter et al., 2008; Sherman and Guillery, 2002).

Ці структури взаємодіють із деякими лобно-тім’яними ділянками, ураженими у пацієнтів із порушенням свідо­мості (Laureys, 2005; Laureys et al., 1999, 2000).

Власне, є два основні механізми, що призводять до коми: дифузне двобічне ураження півкуль головного мозку або вогнищева кома, що включає інсульт, травму та передозування наркотичних речовин. На нейрохімічному рівні дофа­мін відіграє важливу роль у процесі збудження та при ЧМТ. Зокрема, обширне пошкодження аксонів у мозку пов’язане зі зниженням ­доступності дофаміну (Bales et al., 2009; Meythaler et al., 2002).

Дослідження із застосуванням амантадину в ­пацієнтів із розладами свідомості є гетерогенними з погляду отриманих результатів і досліджуваних популяцій. Однак ­наявні дані свідчать про сприятливий вплив амантадину в ­пацієнтів із ­гострою ЧМТ (Maand Zafonte, 2020).

За даними РКД, стан пацієнтів, які отримували амантадин, і показник тривалої уваги поліпшилися порівняно з тими, хто отримував плацебо, при оцінюванні за шкалою порушення працездатності (DRS) та результатами тестів на когнітивну функцію. ­Показники пацієнтів групи плацебо теж поліпшилися після їх переведення на амантадин (Meythaler et al., 2002).

В іншому РКД вивчали ефективність амантадину в 184 пацієнтів, які 4–6 тижнів тому ­отримали тяжку ЧМТ та пере­бували у вегетативному стані або у стані міні­мальної свідомості. У групі активного ­лікування впродовж чотирьох тижнів порів­няно з групою ­плацебо спостерігалося швидше відновлення, зокрема за ­показниками DRS та пере­глянутої шкали оцінювання відновлення ­після коми — CRS-R (Giacino et al., 2012). Обидві групи мали ­подібні побічні ефекти (Giacino etal., 2012).

Результати РКД у пацієнтів із розладами ­свідомості, як правило, узгоджуються з даними інших досліджень різного дизайну, наприклад ретроспективними ­оглядами, дослідженнями «випадок-контроль» або звітами про клінічні випадки (Kraus et al., 2005; Raffaele et al., 2002; Saniova et al., 2004, 2006; Whyte et al., 2005; Wu and Garmel Zafonte et al., 2005, 2001).

Так, за даними досліджень, лікування амантадином сприяло специфічним метаболічним змінам в уражених ділянках мозку, що корелює з певним поліпшенням стану пацієнтів із ЧМТ (Kraus et al., 2005; Schnakers et al., 2008).

Використання амантадину також широко вивчали у педіат­ричній популяції із ЧМТ. Зокрема, у перехресному РКД спостерігали більш значуще поліпшення свідомості при використанні амантадину порівняно з плацебо (McMahon et al., 2009).

За даними порівняння амантадину з праміпексолом у РКД за ­участю дітей та підлітків у стані з ­низькою реакцією, ­через місяць після травми пацієнти в обох ­групах досягли значного поліпшення показників за шка­лами оці­ню­­вання осіб у стані коми, зокрема щодо щотижневого при­росту показників за DRS та за шкалою ­Ранчо Лос ­Амігос (RLA). ­Суттєвих побічних ефектів під час цього ­лікування не виявлено (Patrick et al., 2006).

Крім того, результати оцінювання безпеки ­застосування амантадину в педіатричній популяції продемонстрували, що лише 5 із 54 пацієнтів мали побічні ефекти, які були ­незначними та оборотними (Green et al., 2004).

Ще одне випробування за участю ­педіатричних ­пацієнтів після ЧМТ підтвердило безпечність ­застосування препарату, а також поліпшення когнітивної функції завдяки аманта­дину (Beers et al., 2005).

На думку W. Danysz et al., натепер накопичені певні докази на користь того, що амантадин ­безпечно поліпшує процес збудження та деякі аспекти ­когнітивної функції (таких як увага, концентрація, пильність та рухливість) у пацієнтів, що перенесли кому через ­гостре ушкодження ­мозку (DeMarchi et al., 2005; Sawyer et al., 2008).

Це відображено в кількох настановах із клінічної практики (Anghinah et al., 2018; Butterworth, 2020a; Plantier and Luaute, 2016).

Інсульт

Також є низка різнорідних повідомлень про ­потенційну ефективність амантадину в пацієнтів, які перенесли ­інсульт. Зокрема, у гострому періоді ішемічного інсульту амантадин сприяв виразнішому відновленню свідомості та регресу неврологічного дефіциту, ніж магнію сульфат, особливо на початку терапії (Khasanova et al., 2009).

Як відомо, у пацієнтів з ішемічним інсультом ­досліджували вплив терапії амантадином (200 мг внутрішньовенно ­протягом 10 днів) у поєднанні зі стандартним лікуванням (n = 23) порівняно з лише стандартною терапією (n = 10). У більшості пацієнтів лікування розпочали упродовж ­24–48 год після інсульту. Ефективність оцінювали за допомогою шкали ­інсульту Національного інституту охорони здоров’я США (NIHSS), модифікованої шкали Ренкіна та індексу Бартел на 10-й день перебування в стаціонарі та через 3 місяці після інсульту. ­Зокрема, на 10-й день у першій групі спостерігали значуще зниження неврологічного дефіциту за показником NIHSS (на 39,1 % проти 24,4 % у другій ­групі), особливо за ­легкої ­форми, але незалежно від віку або підтипу інсульту. Через три місяці неврологічний дефіцит за NIHSS у групі амантадину зменшився на 58,7 %, тоді як у контрольній групі — на 41,8 %. Фіксували також більш значуще зниження балів за шкалою Ренкіна у пацієнтів, які отримували амантадин; індекс ­Бартел значуще ­підвищився в обох групах лікування, без суттєвих відмінностей між ними (Krivonos et al., 2010).

E. F. Akcil et al. (2018) вивчали вплив амантадину щодо відновлення нейрокогнітивної функції упродовж 6 місяців ­після субарахноїдального крововиливу. Група з 5 пацієнтів ­отримувала стандартне лікування плюс ­амантадин упродовж 30 днів, тоді як інші 7 пацієнтів отримували стандартне лікування лише на 1 і 5-й день, а також на 3 і 6-й місяці ­після госпіталізації. Додавання амантадину до стандартного лікування протягом раннього періоду після субарахноїдального крововиливу поліпшувало відновлення нейрокогнітивних функцій, яке оцінювали за допомогою шкал CRS-R і DRS.

У наймасштабнішому ретроспективному ­дослідженні А. М. Leclerc et al. (2020) також аналізували безпеку та ефективність нейростимуляторів амантадину та/або модафінілу (обидва в дозуванні 100 мг ­двічі на добу), які використовували для лікування ­пацієнтів із гострим інсультом у від­діленні інтенсивної терапії. ­Як відомо, пацієнти ­починали приймати препарати через 1–27 днів після інсульту. Лише ті, хто отримував монотерапію амантадином або комбінацію амантадин + модафініл, були респондерами (відповідали двом із трьох критеріїв після 9 днів терапії: 1) збільшення на ≥ 3 бали ­показника за шкалою коми Глазго (GCS); 2) покращення ­стану у фазі неспання; 3) клінічне поліпшення). Середній час ­відповіді становив 3 дні, і пацієнтів, які реагували на терапію, ­частіше виписували додому або переводили до відділення реабілітації, ніж нон-респондерів (Leclerc et al., 2020).

За даними досліджень, було підтверджено, що аман­тадин може бути корисним для зменшення наслідків церебро­васкулярних подій. Наприклад, у ретроспективному когортному до­­слідженні було продемонстровано, що застосування амантадину (100–200 мг/добу перорально) прискорює одужання у пацієнтів зі стійким ­вегетативним станом ­після тяжких мозкових крововиливів порівняно з відповідною контрольною когортою за ­показниками ­шкали результатів Глазго (GCS) через 5 місяців після ­початку лікування (Gao et al., 2020b).

Результати дослідження серії випадків також підтвердили сприятливий вплив амантадину (150–200 мг/добу перорально) на неврологічне відновлення семи пацієнтів після ­тяжкого крововиливу в мозок, що оцінювали за шкалою CRS-R (Bar­­rett and Eslinger, 2007; Gao et al., 2020a).

У пілотному відкритому ­дослідженні ­аналізували швид­кість мовлення за допомогою ­тесту контрольованих усних асоціацій слів за/без приймання амантадину (по 100 мг ­двічі на добу) у пацієнтів з афазією після інсульту або ­інших мозко­вих ушкоджень. ­Як зазначають дослідники, застосування амантадину значуще поліпшувало цей показник (Barrett and Eslinger, 2007; Gao et al., 2020a).

Розсіяний склероз

Амантадин є одним із препаратів, вплив яких на втомлю­ваність, пов’язану з РС, вивчали найдетальніше. Ще 1985 р. у РКД за участю 32 пацієнтів із РС спостерігали ­зменшення втоми у 62,5 % пацієнтів, які отримували амантадин (100 мг двічі на добу) і лише у 21,8 % пацієнтів, які отримували плацебо (Murray et al., 1985). Лікування втоми, пов’язаної з РС, за допомогою амантадину ­вивчали в РКД, що продемонстрували поліпшення як суб’єктивних, так і об’єктивних оцінок цього показника (Krupp et al., 1995; Geisler et al., 1996; Ashtari et al., 2009; Shaygannejad etal., 2012; Ledinek et al., 2013; Khazaei et al., 2019).

Однак ані амантадин, ані інші препарати, що використовували при втомі, пов’язаній із РС (тобто модафініл або метилфенідат), не були ­визнані кращими за плацебо в перехресному РКД. Використання цих засобів було пов’язано зі збільшенням частоти небажаних явищ (Nourbakhsh et al., 2020).

Т. Т. Yang et al. (2017) здійснили огляд ­фармакологічних методів лікування втоми у пацієнтів із РС і провели мета­аналіз даних п’яти досліджень, у яких порівнювали ефективність амантадину та плацебо для лікування ­втоми у пацієнтів із РС, зазначивши, що амантадин може бути найефективнішим препаратом за цього показання. До того ж у нещодавньому метааналізі даних 11 ­клінічних випробувань суб’єктивні реакції пацієнтів підтвердили зменшення втомлюваності, пов’язаної з РС, при застосуванні амантадину (Perez et al., 2020).

У консенсусних рекомендаціях Німецького товариства з розсіяного склерозу (GMSS) на підставі вагомих доказових даних зроблено висновок, що амантадин забезпечує помірне поліпшення суб’єктивних показників втоми, концентрації, пам’яті та розв’язання проблем порівняно з плацебо (Generali and Cada, 2014).

Хоча кілька РКД продемонстрували сприятливі результати щодо суб’єктивних показників втоми, пов’язаної з РС, автори Кокранівського огляду дійшли висновку, що ефективність і переносимість амантадину в цих пацієнтів недостатньо задокументовані. Вони вказали на необхідність подальшого вдосконалення знань про механізми втоми, пов’язаної з РС, визначення відповідних показників та проведення нових ­високоякісних рандомізованих клінічних досліджень (Pucci et al., 2007).

Необхідні ­дослідження, які ­демонструють переваги для різних підгруп пацієнтів (наприклад, для осіб із пізніми стадіями захворювання).

Пізня дискінезія

У кількох клінічних дослідженнях вчені вивчали вплив амантадину на пацієнтів із пізньою дискінезією (Angus etal., 1997; Freudenreich and McEvoy, 1995; Pappa et al., 2010). Наприклад, у 18-тижневому подвійному ­сліпому перехресному РКД продемонстровано, що приймання амантадину (300 мг/добу протягом 7 тижнів) є корисним при одночас­ному застосуванні з антипсихотиками. За даними досліджень, у пацієнтів, які приймали амантадин, симптоми пізньої дискінезії, кількісно визначені за шкалою аномальних мимо­вільних рухів (AIMS), були зменшені на 15 % (Angus etal., 1997).

У ­подвійному сліпому РКД амантадин (100 мг/добу) застосовували пацієнти з пізньою дискінезією та стабільним психі­атричним станом. Автори фіксували дуже значне зниження загальної оцінки за AIMS (на ~ 22 %), а також за окремими її підшкалами, при застосуванні амантадину, але не плацебо (Pappa et al., 2010). До того ж низка досліджень містять звіти про клінічні випадки, що демонструють сприятливий вплив амантадину (Allen, 1982; Freudenreich and McEvoy, 1995).

На підставі результатів наявних клінічних досліджень Підкомітет із розроблення рекомендацій Американської академії неврології (AAN) підготував науково ­обґрунтовану настанову «Лікування пізніх синдромів», визначивши призначення амантадину (на короткий термін) разом із антипсихотиком як рекомендацію (рівень доказовості C): «може розглядатися як лікування пізнього синдрому» (Bhidayasiri et al., 2013, 2018). У ній зазначено, що докази ­ефективності амантадину є лише для одночасного призначення з флу­пентиксолу деканоатом, хлорпромазином, гало­перидолом, трифлуоперазином та тіоридазином.

Висновки

Підсумовуючи, W. Danysz et al. зазначають, що ­повторне оцінювання даних ефективності амантадину демонструє необхідність аналізу механізму дії ­цього препарату, розглядаючи як первинні, так і менш імовірні терапевтичні мішені. Зокрема, профіль активності ­амантадину щодо «нових» рецепторів підтверджує можливість розширення показань для його застосування.

Автори вважають, що проаналізовані дані клінічних досліджень дають змогу стверджувати, що, крім моторних ефектів при ХП та антивірусної дії, є низка обнадійливих впливів амантадину, пов’язаних із нейростимулювальними процесами, які заслуговують на подальше вивчення в ­ретельно розроблених і потужних РКД. Це ­відновлення ­після ЧМТ, зменшення втомлюваності (при РС) та ознак пізньої дискінезії, полегшення стану пацієнтів після перенесеного інсульту, а також ­сприятливі ефекти за інших станів. Тож глибоке вивчення фармакологічного профілю та терапев­тичного потенціалу амантадину, а також перспективи розширення застосування препарату свідчать про те, що його цінність є поза часом і що подальші пошуки розширення ­поточних показань є цілком обґрунтованими.

Підготувала Наталія Купко