Фармакотерапевтичний підхід до контролю поведінкових та психологічних симптомів деменції

Поведінкові та психологічні симптоми деменції значною мірою позначаються на якості життя як пацієнтів, так їх доглядальників, а неналежний контроль цих симптомів підвищує ризик госпіталізації. Ефективна фармакотерапія може допомогти розв’язати цю проблему. До вашої уваги представлено огляд статті B. Álvarez-Fernández et al. «Role of aripiprazole in the management of behavioural and psychological symptoms of dementia: a narrative review», опублікованої у виданні Psychogeriatrics (2022 Jan; 22 (1): 137–144), яка була присвячена проблемі контролю поведінкових і психологічних симптомів у пацієнтів із деменцією.

Розробка першого антипсихотика — агоніста дофамінових рецепторів D2, розкрила нові перспективи для лікування шизофренії. До появи арипіпразолу антипсихотики діяли як антагоністи D2-рецепторів, що спричиняло екстрапірамідні симптоми різної виразності (залежно від рівня блокади). Ефект антагоністів вищий в антипсихотиків першого покоління (галоперидол) і нижчий у препаратів другого покоління (клозапін або кветіапін). Арипіпразолу притаманний агонізм щодо ­дофамінових (D2 і D3) і серотонінових (5-HT1A) рецепторів, а також антагонізм щодо 5-HT2A-рецепторів, що дає змогу контролювати позитивні, негативні та поведінкові симптоми шизо­френії за незначних екстрапірамідних і метаболічних ефектів (Casey and Canal, 2017). Частковий агонізм щодо пресинаптичних D2-рецепторів сприяє зменшенню ознак психозу, проте вони можуть посилитися, якщо бракує антагоністичної дії на постсинаптичні D2-рецептори (Ozdemir et al., 2002). Разом із впливом на 5-HT1A- та 5-HT2A-рецептори це визначає роль препарату як стабілізатора ­дофамін-серотонінової системи (Burris et al., 2002). Продемонстровано помірну спорідненість арипіпразолу до рецепторів α1 і α2 та гістамінових рецепторів H1, а також ­незначну спорідненість до мускаринових рецепторів (Mad­husoodanan and Shah, 2008).

Максимальна концентрація арипіпразолу в плазмі досягається через 3–5 год після перорального приймання та ­через 1–3 год у разі внутрішньовенного введення (останній варіант забезпечує 100 % біодоступності) (Kohen et al., 2010). Препарату притаманний високий розподіл і зв’язування з білками, тому в літніх пацієнтів можливе його ­накопичення та взаємодія з іншими ліками, особливо за низького рівня альбуміну. Це потребує застосування найнижчої рекомендованої дози. Зокрема, 25 % препарату виводяться із сечею, 55 % — із фекаліями. Активний метаболіт дегідроарипіпразол виявляє спорідненість до D2-рецепторів і має період піврозпаду 94 год. Їжа не перешкоджає пероральному прийманню; не потрібно коригувати дозу в пацієнтів із нирковою/печінковою недостатністю. Але її слід збільшувати у разі одночасного застосування індукторів CYP3A4 (як-от карбамазепін) і зменшувати за одночасного використання інгібіторів CYP3A4 (як-от кетоконазол) або CYP2D6 (як-от флуоксетин або пароксетин) (Kohen et al., 2010). Поведінкові та психологічні симптоми деменції — основна причина госпіталізації, які безпосередньо чинять вплив на якість ­життя пацієнтів та їх доглядальників (Finkel, 2000; Clyburn et al., 2000). Тож B. Álvarez-Fernández et al. поставили за мету оцінити переваги арипіпразолу порівняно з іншими доступними підходами до фармакотерапії при цих симптомах.

Ефективність та безпека арипіпразолу при лікуванні пацієнтів із деменцією

Дані перших експериментальних досліджень ­ефективності арипіпразолу на тваринних моделях опубліковано 1995 р., а перша публікація його використання при деменції — 2003 р. (Kirkwood and Givone, 2003). 2004 р. оприлюднено експертний консенсус щодо використання антипсихотиків в осіб похилого віку, де арипіпразол рекомендовано як препарат другої лінії для ­лікування пацієнтів із шизофренією (Alexopoulos et al., 2004). Наявні на той час дані були екстраполяцією результатів ­застосування арипіпразолу в осіб молодого віку із шизофренією, а доказів щодо його користі при поведінкових і психологічних симптомах деменції бракувало. Сьогодні є дані чотирьох рандомізованих подвійних сліпих клінічних досліджень типу «випадок-контроль» і декількох метааналізів, присвячених оцінюванню ефективності та безпеки арипіпразолу в пацієнтів із цими симптомами. Більшість досліджень щодо поведінкових і психологічних симптомів деменції проводили за участю госпіталізованих пацієнтів (Mintzer et al., 2007; Streim et al., 2008; Rappaport et al., 2009).

Це дало змогу долучити пацієнтів із тяжчими ознаками поведінкових та психологічних симптомів деменції, але водночас могло перешкоджати застосуванню результатів для лікування нестаціонарних пацієнтів (Álvarez-Fernán­dez, 2007; Rappaport etal., 2009). У трьох дослідженнях ­порівнювали ефект перо­рального арипіпразолу в гнучких (2–15 мг/добу) або фіксованих дозах (2,5–10 мг/добу) та плацебо на психотичні симптоми (делірій і галюцинації) протягом 10 тижнів (DeDeyn et al., 2005; Streim et al., 2008; Mintzer et al., 2007). У четвертому дослідженні арипіпразол вводили внутрішньом’язово у фіксованих дозах 5, 10 і 15 мг (дві ін’єкції з інтервалом 2 год) із подальшим спостереженням упродовж доби. Це єдине дослідження з оцінювання впливу арипіпразолу на ажитацію у ­пацієнтів із різними типами деменції (Rappaport et al., 2009).

За результатами цих досліджень, арипіпразол у гнучкому дозуванні не викликав значущих змін показників за шкалою оцінювання психотичних симптомів нейро­психіатричного опитувальника (NPI) порівняно з пла­цебо (DeDeyn et al., 2005; Streim et al., 2008). Усі ­пацієнти незалежно від групи (плацебо чи арипіпразол) відчули загальне поліпшення через 10 тижнів. Проте загальний бал за NPI, короткою психіатричною оцінювальною ­шкалою (BPRS), показники за опитувальником Коєна—Менс­філда для визначення ажитації (CMAI) і (для тяжчих випадків) шкалою загального клінічного враження щодо серйозності захворювання (CGI-S) був значно кращими в учасників групи лікування арипіпразолом. ­Власне, загальний бал за NPI поліпшувався завдяки зниженню показників щодо ажитації, агресивності, тривожності та депресії. У дослідженні з використанням ­низьких фіксованих доз відмінності між арипіпразолом і ­плацебо щодо впливу на показники за шкалою оцінювання психо­тичних симптомів NPI були значущими для доз 5 мг і, особливо, 10 мг (Mintzer et al., 2007). У дослідженні J. E. Streim et al. (2008) спостерігали значуще ­поліпшення показників за шкалою Корнелла для оцінювання ­депресії при деменції (CSDD) у пацієнтів, які отримували арипіпразол, порівняно з плацебо. До того ж у дослідженні S. A. Rappaport et al. (2009) у групі застосування арипіпразолу виявлено поліпшення порівняно з ­групою плацебо показників щодо компонента ажитації за шкалою позитивних і негативних синдромів (PEC) і балів за шкалами оцінювання ажитації та стану спокою (ACES) і CGI-S. Ефекти дози 10 мг (дві внутрішньо­м’язові ін’єкції по 5 мг з інтервалом 2 год) були подібні до тих, що мали при дозу­ванні 15 мг, але з меншим ризиком побічних реакцій. Подібні результати отримали ­дослідники у метааналізах щодо впливу різних антипсихотиків на ­пацієнтів із деменцією, де арипіпразол — препарат ­порівняння. Загалом контроль поведінкових і психологічних симптомів деменції при засто­суванні арипіпразолу є значуще кращим, ніж за використання плацебо (Maher et al., 2011; Ma et al., 2014; Tan et al., 2015; Wang et al., 2015).

Щодо аналізу побічних ефектів, то серед найчастіших проб­лем у пацієнтів, які отримували лікування арипіпразолом, сонливість легкої та помірної тяжкості, не пов’язана з падіннями (DeDeyn et al., 2005; Streim et al., 2008; Rappaport et al., 2009). Не виявлено суттєвих ­відмінностей із плацебо щодо смертності, цереброваскулярних ­подій, екстрапірамідних симптомів або випадків подовження скоригованого інтервалу QT. Арипіпразол є безпечним і його добре переносять літні пацієнти, що додатково ­підтверджено результатами метааналізів (Wang et al., 2015; Álvarez-Fernández, 2007).

Отже, арипіпразол — ефективний препарат для лікування пацієнтів із тяжкими психо­тичними симптомами та іншими симптомами деменції. Він має хороший профіль безпеки, що актуально для літніх осіб та пацієнтів із деменцією, які потребують догляду.

Мережеві метааналізи підходів до лікування осіб із поведінковими та психологічними симптомами деменції

У двох мережевих метааналізах порівнювали ефективність і безпеку застосування арипіпразолу та іншого препарату для лікування пацієнтів із різними типами деменції (хвороба Альцгеймера [ХА], судинна та комбінована деменції, деменція з тільцями Леві); один із них також оцінює інші нефармакологічні методи лікування (Yunusa et al., 2019; Jin and Liu, 2019).

I. Yunusa et al. (2019) залучили до метааналізу дані 17 рандомізованих досліджень (загалом 5373 пацієнти). Основна мета — оцінити вплив лікування на бал за NPI (показники за BPRS і CMAI розглядалися як ­вторинні) та побічні ефекти (смерть, цереброваскулярні події, екстра­пірамідні симптоми, сонливість, падіння та інфекції). За результатами NPI, BPRS і CMAI, арипіпразол був ­дієвішим за плацебо, натомість для кветіапіну отримано ­кращі результати за BPRS, а для рисперидону — за CMAI. Оцінювання поверхні під кривою сукупного ­ранжирування (SUCRA) продемонструвало, що арипіп­разол є найефективним і найбезпечним препаратом.

Метааналіз B. Jin і H. Liu (2019) налічував вибірку із 44 873 пацієнтів із різними типами деменції, залучених до досліджень ефективності фармакотерапії (нейролептики, антидепресанти, інгібітори ацетилхолінестерази [іАХЕ], мемантин, бензодіазепіни ти протисудомні ­засоби) та немедикаментозних методів лікування з оцінками за NPI та CMAI. Так, за балами NPI найдієвішими препаратами виявилися есциталопрам і арипіпразол, а ­донепезил, галантамін, мемантин і рисперидон були ­кращими, ніж плацебо. За показниками CMAI арипіпразол і рисперидон виявилися ефективнішими за плацебо. Фармакотерапія мала кращі результати, ніж немедикаментозне ­лікування, тож усупереч поточним рекомендаціям ­автори наголошують на її пріоритетності (Reus etal., 2016; Frederiksen et al., 2020).

Арипіпразол в алгоритмах ведення пацієнтів із поведінковими та психологічними симптомами деменції

S. J. Davies et al. (2018) опублікували алгоритм контролю ажитації та агресивності при ХА, судинній та змішаній деменції, який містить: шість кроків монотерапії відповідно до стану пацієнта; показання щодо скасування попередніх препаратів; підходи до лікування, які можна використовувати на власний розсуд. Рисперидон запропоновано як ­засіб для першого етапу лікування, кветіапін і арипіпразол — як можливі альтернативи. У разі недостатнього контролю рекомендовано таку послідовність препаратів (у монотерапії): карбамазепін, цитало­прам, габапентин, празо­зин. За неефективності моно­терапії ­рекомендовано використовувати комбінацію ­препаратів, на які пацієнт частково відповідав; електросудомна терапія (ЕСТ) є останньою альтернативою. Якщо епізоди збудження та агресивності все ще трапляються, можна призначити тразодон (за потреби); лоразепам слід використовувати лише за сильної ажитації та ­агресивності, коли інші засоби є неефективними, або за ­стресових ситу­ацій, які можуть спровокувати ­ажитацію (як-от ­діагностичні тести чи ­стоматологічні ­процедури).

Як зазначають S. J. Davies etal. (2018), арипіпразол — безпечний і ефективний препарат, що добре пере­носиться. ­Проте бракує досліджень, у яких його б порівнювали з іншими антипсихотиками, що не дає змоги зробити ­висновок, чи збільшиться ефективність ліку­вання при додаванні арипіпразолу до призначених раніше атипових антипсихо­тиків. Хоча ­автори наголошують, що згаданий алгоритм ­опубліковано ще до проведення мета­аналізів I. Yunusa et al. (2019) та B. Jin і H. Liu (2019).

Алгоритм, створений A. Chen et al. (2021), пропонує три варіанти: «надзвичайна ситуація» — потребує ­швидких дій, використання пероральних препаратів ­обмежене; «термінова ситуація» — характерні ознаки агресії, конт­роль над якими може бути відкладений на ­кілька днів або ­тижнів; «неекстрена ситуація» — легкі або помірні пору­шення, що допускає використання препаратів по­вільнішої дії, але безпечніших.

Зокрема, у надзвичайних ситуаціях, коли симптоми настільки серйозні, що приймання пероральних ліків неможливе, препаратом першої лінії є оланзапін. Проте автори стверджують, що це був би арипіпразол, якби він був доступний у парентеральній формі в США, як це є в Європі. Препаратом другої лінії в цих ситуаціях є галоперидол. Якщо тяжкість симптомів не зменшується, автори рекомендують вводити 0,5 мг лоразепаму внутрішньом’язово що 4 год (2 мг — максимальна добова доза); за браком лора­зепаму для парентерального введення адекватним варіантом є 3,5 мг мідазоламу що 4 год (Chen et al., 2021).

Втім, у разі термінових ситуацій засобом першим лінії є арипіпразол (2,5 мг/добу з можливістю збільшення добо­вої дози на 2,5–5 мг що 2 тижні до максимальної ­добової дози 15 мг). Якщо арипіпразол неефективний, рекомендовано застосовувати рисперидон (початкова доза 0,25 мг на ніч, зі збільшенням на 0,25 мг щодня до максимальної добової дози 15 мг). Також автори ­зауважують, що не слід призначати рисперидон ­пацієнтам із деменцією з тільцями Леві та хворобою Паркінсона ­через його антагонізм щодо дофамінових рецепторів. Якщо два попередні препарати не дають очікуваного ­результату, третім варіантом є празозин у дозуванні 2 мг вранці та 4 мг на ніч. Останньою альтернативою — ЕСТ (Chen et al., 2021).

За неекстреної ситуації першим кроком має бути зменшення вживання іАХЕ та ­корекція лікування болю; другим — призначення ­тразодону для оптимізації сну; третім — додавання донепезилу та мемантину; четвертим — використання есциталопраму і, за ­неефективності всіх попередніх препаратів, — застосування ­антипсихотиків, ­починаючи з арипіпразолу (Chen et al., 2021).

Важливість системного підходу до контролю поведінкових і психологічних симптомів деменції

Значні наслідки поведінкових і психологічних симптомів деменції для пацієнтів та доглядальників зумовлюють важливість раннього терапевтичного втручання. Підхід DICE (describe, investigate, create, evaluate) — «описати, дослідити, створити та оцінити» пропонує ­чотири кроки:

1. Ретельно описати симптоми, контекст, у якому вони виникають, вплив на пацієнта та доглядальника.
2. Дослідити основні та модифікувальні причини симпто­мів, приділяючи увагу лікуванню болю та закрепів, пошире­них у пацієнтів літнього віку з деменцією (Reus et al., 2016).
3. Створити робочий план для виявлення основних причин симптомів і ознак агресії, навчання ­доглядальників та поліпшення їх спілкування з пацієнтом.
4. Оцінити, чи є розроблена програма ефективною та чи потребує вона змін (Kales et al., 2015, 2019).

При призначенні фармакотерапії, ­зокрема, антипсихотиками обов’язковим є періодичне спостереження за ­пацієнтом для корекціїї дозування до мінімальної ефективної дози або можливого скасування ­препарату (Kales et al., 2015).

Висновки

Досягнення належного контролю поведінкових і психологічних симптомів деменції визначає якість життя паці­єнтів і доглядальників. Арипіпразол має хороший профіль безпеки порівняно з ­іншими антипсихотиками, які використовують для лікування пацієнтів із деменцією літнього віку та таких, що потребують догляду. Вплив арипіпразолу є значущим щодо тяжких симптомів деменції, як-от агресивність, ­ажитація, тривога і психотичні симптоми. ­Побічні ефекти при цьому мають мінімальний характер, без ­суттєвих відмінностей порівняно з плацебо щодо екстрапірамідних симптомів, цереброваскулярних подій, подовженого скориго­ваного ­інтервалу QT або смертності. Арипіпразол визнаний як ефективний і безпечний препарат для ­лікування пацієнтів із пове­дінковими симптомами та посідає ­відповідне місце в сучасних алгоритмах лікування пацієнтів із деменцією завдяки дієвому ­контролю ажитації та агресивності. Користь ліку­вання арипіпразолом є найбільшою для пацієнтів із ­серйозними ознаками агресії та тривогою. ­Зокрема, арипіпразол може бути ефективнішою альтернативою, ніж кветіапін, для лікування осіб із хворобою Паркін­сона. ­Надання ­пріоритету фармакотерапії ­перед немедикаментозним підходом має залежати від ­рівня проб­лем, зумовлених симптомами для пацієнта та доглядальників.

В Україні арипіпразол представлений торговельною ­маркою Абізол (Представництво «Nobel», Туреччина), препарат має широкий спектр дозувань 5 мг (ділиться навпіл на 2,5 мг), 10 мг та ородитсперговану форму ­арипіпразолу під торговельною назвою Абізол ізітаб (10 і 15 мг). ­Високий профіль безпеки, широкий спектр дозувань і форм ­випуску дають змогу вважати Абізол та Абізол ізітаб ­препаратом ­вибору для контролю поведінкових та психологічних ­симптомів деменції.

Підготувала Наталія Купко