Комплексний підхід до діагностування хвороби Помпе

За підтримки Громадської організації «Українська асоціація нервово-м’язових захворювань та захворювань периферичної нервової системи» і «­Центру діагностики та лікування нервово-м’язових захворювань та захворювань периферичної нервової системи» ­Комунального некомерційного підприємства Львівської ­обласної ради «Львівська обласна клінічна лікарня» 17 грудня 2021 р. в онлайн-форматі відбулася Науково-­практична конференція з міжнародною участю «­Хвороби м’язів — на межі спеціальностей». Пропонуємо до вашої уваги огляд доповіді ­Валентини Бусової, к.мед.н., дитячої лікарки-неврологині (м. ­Одеса) «Як неймовірне зробити очевидним? (Клінічний приклад діагностики міопатії)», зробленої в межах цього заходу.

На початку доповіді пані Бусова зазначила, що на практиці стикнулася з рідкісною хворобою, яка не має ­вікових рамок і вдало маскується під безліч станів. Хоча водночас вона може бути верифікована за допомогою простого безкоштовного тесту і для неї існує успішне лікування. Варто лише вчасно про неї згадати. Для цього ­доповідачка вирішила піти на експеримент: провести ­клінічні порівняння через призму мистецтва, а саме — ­сюрреалізму, який діє на підсвідомість, порушуючи усталені ­асоціації.

У своїй презентації лікарка використала репродукції картин театру-музею Сальвадора Далі у м. Фіґерасі (Каталонія, Іспанія). Скафандр, що зображений на фасаді цього музею, символізує занурення до глибин підсвідо­мості. Мета презентації — залишити слід у підсвідомості лікарів і допомогти «вчасно згадати» про ­захворювання, про яке йтиметься далі.

Хвороба Помпе — рідкісна міопатія, пов’язана з недостатністю лізосомального ферменту кислої глюкозидази:

1. Вона є лізосомною хворобою накопичення (раніше належала до глікогенозу II — код Е74.0 за МКХ-10).
2. Спричиняє захворювання генна мутація гена GAA (локус 17q25 17-ї хромосоми), зумовлюючи недостатність кислої мальтази та накопичення глікогену в лізо­сомах переважно міоцитів і печінки, що призводить до руйнування клітин.

Уперше цю хворобу описав 1932 р. голландський пато­логоанатом Йоханес Кассіанус Помпе як неонатальну форму. Тоді людство ще не знало про існування лізосом, які було відкрито лише через 20 років. Так, 1969 року описано хворобу Помпе з пізнім початком (із дебютом у будь-якому віці після першого року життя), яка пов’язана з менш патогенними мутаціями гена GАА. ­Частота ­згаданого захворювання у­ ­Європі становить один випадок на 40 тис. ново­народжених. Хвороба є моно­генною, має аутосомно-­рецесивний тип успадкування (Dasouki etal., 2014; Hirschhorn, 2020; Hale et al., 2021).

Як відомо, лізосоми є невід’ємними органелами кожної клітини організму. Тому хвороба Помпе, попри первинну м’язову симптоматику, призводить до системного ураження. Зокрема, лізосомальні ­порушення описано: ­у скелетних м’язах, м’язах язика, серцевому ­м’язі; ­у печінці; у непосмугованих ­м’язових клітинах стінок судин; у м’язовому шарі сечового міхура та кишківника; у нейронах ­периферичної нервової ­системи та центральної нервової ­системи (Win­kel et al., 2004).

Нині описано понад 700 мутацій гена GAA, більшість із яких є патогенними. Проте можливий різний ступінь активності ензиму: від майже повної її відсутності (як у разі інфантильної форми або форми з раннім ­початком) до часткового збереження активності кислої ­глюкозидази, що зумовлює так званий пізній початок.

Це визначає дві форми хвороби: дитячу (інфантильну форму) та з пізнім початком. Обидві є доволі ­підступними. Інфантильна має злоякісний перебіг і без лікування, як правило, призводить до швидкої смерті. Але її ­частота становить лише 8 % серед усіх випадків хвороби Помпе. Її легше ­запідозрити за поліорганності, що ­проявляється ­одно­часно як: органомегалія, макроглосія, дихальна ­недостатність, затримка моторного розвитку на тлі ­слабкості м’язів і загальної гіпо­тонії. Також специфічним симптомом цієї патології є кардіопатія, яка прямо вказує на цей діагноз. При цьому форма з пізнім початком є не менш підступною: становить до 92% випадків, вражаючи переважно ­скелетну ­мускулатуру, мімікрує під безліч станів, може дебютувати в будь-­якому віці після першого року життя, іноді починається із неспецифічних ознак, що вкрай ускладнює ­діагностику. Хвороба невпинно прогресує та призводить до інвалідизації, а зрештою, на тлі прогресуючої дихальної недостатності, вкорочує життя такого пацієнта.

Згадуючи саме про цю форму хвороби Помпе, доповідачка навела цитату: «М’язова слабкість нерідко не є першою скаргою, вона лишається нез’ясованою, маскуючись під порушення координації, часті падіння, неспроможність до занять спортом та втомлюваність. Глибоке ­знання комплексів симптомів, за якими може маскуватися м’язова слабкість, точне розуміння вікових рухових ­патернів та спостереження функцій — це ключові мо­менти ­ранньої діагностики» (North and Shield, 2013).

Сальвадор Далі «Зображення, що зникає» (полотно), 1938

На думку доповідачки, можна провести певну аналогію з процесом маскування у знаменитій картині Сальвадора Далі «Зображення, що зникає». ­Спершу бачимо на ­картині дівчину, яка читає листа, ліворуч від неї портьєра, ­позаду на стіні — мапа. Власне, сюжет ­картини майже точно відтворює знамените полотно Яна ­Вермеєра Делфтського «Жінка, що читає листа». Хоча «обізнане» око побачить на картині й портрет Дієго Веласкеса — ­­одного з кумірів Далі. Так само «озброєне» око лікаря ­навіть за ­відсутності скарг на м’язову слабкість може ­роз­гледіти в пацієнта рідкісну метаболічну міопатію.

Хворобу Помпе з пізнім початком складно діагностувати саме через фенотипову мінливість і широкий віковий діапазон початку захворювання. Ранні ознаки часто не розцінюють як відхилення від норми (зокрема, у дітей «списують» слабкість м’язів і порушення постави на вроджену дисплазію сполучної тканини).

Відомо, що у таких пацієнтів домінують неспецифічні скарги на: втомлюваність, головний біль. Якщо при інфантильній формі хвороби Помпе специфічні ­симптоми прямо свідчать про діаг­ноз, то ознаки хвороби Помпе з пізнім початком варіюють і схожі на симптоми інших захворювань. Часто їх ­складно асоціювати із цією хворобою, насамперед тоді, коли вони є ізольованими. Крім того, жодне зі стандартних клініко-біохімічних та інструментальних досліджень, що використовують для ­діагностики нервово-­м’язових захворювань, не є абсолютним засобом у разі хвороби Помпе з пізнім початком! Лише ­ретельне зіставлення симптомів допомагає запідозрити цей діагноз (Никитин и соавт., 2015).

Сальвадор Далі «Світанок, опівдні, захід сонця та сутінки» (фанера), 1979

Так само, як завдяки вібрації кольорів і відтінків змінюється одна й та сама застигла жіноча фігура з ­картини С. Далі «Світанок, опівдні, захід сонця та сутінки», так і підступна хвороба маскує свої симптоми та вікові ­межі дебюту, зумовлюючи іноді дуже довгий шлях до встановлення правильного діагнозу.

Час між появою перших симптомів та розгорнутою клінічною картиною може сягати десятиліття, на думку дослідників, затримка встановлення точного ­діагнозу в ­різних країнах становить у середньому 7–10 років (Семяч­­кина и соавт., 2014; Ники­тин и соавт., 2015).

«Типові» ознаки хвороби Помпе з пізнім початком

Пані ­Бусова зазначила, що під час встановлення ­діагнозу лікарю насамперед слід спиратися на так звані «­типові» клінічні ознаки хвороби Пом­пе з пізнім початком. Як вона наголосила, «типові» не випадково взято в лапки, ­оскільки кожен із цих симптомів сам собою не є знаковим, і тільки їх поєд­нання відображає характерне залучення різних груп м’язів до ­патологічного процесу.

Прогресуюча м’язова слабкість

За цієї хвороби спочатку зазнають ураження м’язи тазо­вого поясу, що призводить до труднощів під час ходіння сходами, вставання зі стільця чи з підлоги, до характерної так званої «качиної ходи», частих падінь унаслідок змін у поперековому відділі та зміщення центра рівноваги, ­а ­також до проблем під час хапання й кидання предметів. Ці симптоми є клінічними ознаками кінцівково-поясної міо­патії, яка притаманна хворобі Помпе з пізнім початком.

Респіраторна недостатність

Ураження дихальних м’язів призводить до респіраторної недостатності, яка може мати ознаки ­задишки в разі незначного фізичного навантаження, навіть до ступеня ортопное.

Порушення постави

Як зауважила пані Валентина, порушення постави теж, по суті, є м’язовим симптомом — наслідком атрофії пара­спінальних м’язів, які уражаються на ранніх стадіях хвороби. У таких пацієнтів, як правило, фіксують сколіоз, ­кіфоз, лордоз, крилоподібні лопатки (van der Ploeg and Reuser, 2008; Alejaldre et al., 2012).

Отже, залучення до патологічного процесу проксимальних м’язів ­тазового та плечового поясів, а також дихальних м’язів у ­поєднанні з параспінальними м’язами ­тулуба є характерними ознаками для пізньої форми хвороби ­Помпе.

«Нетипові» ознаки хвороби Помпе з пізнім початком

Хвороба Помпе з пізнім початком має також так звані «нетипові» ознаки (таблиця). Втім, тут лапки, на думку доповідачки, теж є доречними, оскільки 76% пацієнтів скаржаться лише на стомлюваність, не помічаючи ­прогресуючої м’язової слабкості, а інші клінічні ознаки можуть спрямо­вувати клініциста до встановлення хибного діагнозу.

Таблиця. «Нетипові» ознаки хвороби Помпе з пізнім початком

Усім відомі типові клінічні ознаки міопатій, як-от: ­руховий розлад (немає порушень чутливості); відсутність фасцикуляцій; майже завжди симетричне ураження; мляві парези; парези переважно в проксимальних ­від­ділах кін­ці­вок (виняток — міотонічна дистрофія Росолімо–­Курш­мана–Штейнерта–Батена — підтип DM1); ­раннє випадіння рефлексів та атрофія м’язів; брак провокувальних чинників; відсутність болю; повільно прогресуючий перебіг — не спрацьовують у цьому випадку (­Мументаллер и соавт., 2009).

Залучення різних органів і систем до розвитку хвороби Помпе з пізнім початком асоціюються із «сюрреаліс­тичним» змістом недуги. Адже ця метаболічна міопатія за ­своєю суттю є нетиповою, бо всім ­відомі ознаки, про які йшлося вище, часто не є опорними для лікаря. Наприклад, не має бути фасцикуляцій, тоді як за цієї хвороби, внаслідок ураження лізосом клітин нервової системи, можуть виникати фасцикуляції м’язів язика. ­Майже в половини пацієнтів також фіксують ­больові відчуття в м’язах, що ­також не є характерним для класичних клінічних ­ознак міо­патичного процесу.

Сальвадор Далі «Галюцинація в дусі Рафаеля» (деревина), 1979

Відразу згадується картина С. Далі «Галю­цина­ція в дусі Рафаеля», де митець використовує фактуру деревини, обме­жуючись лише окремими мазками, щоб за цими натяками можливо було відшукати безліч візуальних образів, ­зокрема одного з персонажів картини Ра­фаеля Санті «Пожежа в ­Борго». Так само хвороба ­Помпе вчить нас бачити за нети­повими симптомами її неймовірну суть.

Лабораторні ознаки міолізу

Відповідаючи на запитання: «Чи допоможуть лікарю параклінічні ознаки?», пані Бусова акцентувала на тому, що ­клінічна невизначеність стосується й ознак міолізу. Як відомо, активність креатинфосфокінази (КФК) при хворобі Помпе з пізнім початком зазвичай ­підвищується від двох до п’яти разів, у дітей — ­максимально до десяти ­разів, на відміну від дистрофінопатій, за яких ­підвищення ­цього показника є дуже різким.

Також може спостерігатися персистувальне ­підвищення активності КФК або ж ізольоване (на доклінічній ­стадії). ­Проте ­рівень активності КФК, що відповідає ­нормі, не виключає ­м’язових патологій (окрім тяжких дистрофінопатій) (Hirsch­horn et al., 2001; An et al., 2005; Kishnani et al., 2006; Gutiér­rez-Rivas et al., 2015).

У своїй промові доповідачка згадала цитату з публікації J. Pérez-López etal. (2015): «Пацієнти мали дуже тривалий анамнез прогресуючої слабкості скелетних м’язів, але перед ­остаточним діагностуванням хвороби Помпе встановлено інший діаг­ноз, попри те, що фіксували підвищення ­рівня ­активності КФК у сироватці крові, найбільше — у ­немовлят, аж до 2000 Од/л».

При печінкових пробах може бути ізольоване ­підвищення активності одного або ­відразу декількох ферментів: аланінамінотранс­ферази (АЛТ), аспарта­таміно­трансферази (АСТ) і лактат­дегідро­ге­­­на­зи (ЛДГ). Хоча вели­чина такого підвищення може бути незначною.

Стандартні інструментальні дослідження для діагностування нервово-м’язових захворювань

Як зауважила пані Валентина, те саме стосується і стандартних інструментальних досліджень, які нині використовують для діагностики нервово-м’язових захворювань. Їхні результати не є знаковими ­для встановлення ­діагнозу хвороби Помпе з пізнім початком.

Електро­нейро­міографія (ЕНМГ) голчаста дає змогу виявити первинно-м’язовий тип ураження, який притаманний ­багатьом міопатіям. Біопсія м’язів з елект­рон­ною мікро­скопією ­біоптату втратила актуальність при ­хворобі Помпе з ­пізнім початком, оскільки при її ­застосуванні, як ­зауважують дослід­ники, можливі хибнонегативні результати. Зокрема, її використовують як метод диференційної ­діагностики — для виключення структурних міопатій (Carlier et al., 2011; Се­мячкина и соавт., 2014).

Параклінічні ознаки хвороби Помпе з пізнім початком

Доповідачка наголосила, що параклінічні ознаки допомагають лікареві запідозрити наявність хвороби ­Помпе з пізнім початком, але при цьому також важливо виявляти поєд­нання ­низки ознак (рис. 1).

Рисунок 1. Параклінічні ознаки хвороби Помпе з пізнім початком

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) м’язів доповнює клініко-лабораторні дані, особливо за наявності ­неспецифічних симптомів, як-от міалгії або доклінічне збільшення активності КФК.

Однак пані Бусова зазначила, що збільшення сигналу в режимі Т1 може виявити лише жирову інфільтрацію м’язів (тобто пізні стадії хвороби), але не фіброз, хоча може допомогти оцінити ступінь гіпо­­трофії м’язів.

Хворобі Помпе з пізнім початком притаманна особ­лива ознака — більше ураження м’язів, що відводять стегно, та сідничних м’язів, при цьому відносно збереженими ли­шаються м’язи-згиначі стегна — на відміну від дистро­фіно­патії, за якої уражається переважно великий м’яз, що доводить стегно. Створено спеціальні таблиці з переліком уражень м’язів за вроджених спадкових м’язових захворювань.

Власне, саме важливе ­поєднання дистрофії м’язів із рестриктивною дихальною ­недостатністю, ­особливо із залученням до патологічного процесу діафрагмального ­м’яза. Тому показники форсованої життєвої ємності ­легень, як зауважила доповідачка, у положенні лежачи є ­гіршими, ніж у положенні сидячи. Ця ознака може наштовхнути клініциста ­на думку про хворобу Помпе з пізнім початком.

Гіпертрофічну кардіоміопатію теж слід прицільно виключати, особливо в пацієнтів дитячого віку. Проте серце­вий м’яз при хворобі Помпе з пізнім початком не обов’язково буде уражений.

На прикладі клінічного випадку із власної практики пані Бусова продемонструвала слухачам особливості діагностич­ного пошуку.

Клінічний випадок

Пацієнтка А., 9 років. Скарги: труднощі з присіданням та ходінням по сходах. Сімейний анамнез: за нервово-­м’язовою патологією не обтяжений. Перинатальний анам­нез та соматичний статус: без особливостей. У родині є ще двоє братів — середній (віком 4,5 року) та молодший (віком 10 місяців) — скарг щодо їхнього стану немає.

Анамнез хвороби

У віці 8,5 міс. дівчинка самостійно не сідала; у 10 місяців стояла біля опори, але мала труднощі зі вставанням із положення навпочіпки. Після двох років виникли ­труднощі під час присідання, хоча до цього дитина ­вільно ­присідала і вставала з такого положення, а після трьох років — труднощі під час ходіння по сходах.

До невролога батьки з дитиною звернулися вперше, оскільки утруднення моторики прогресувало повільно, не було виразної м’язової слабкості, дитина ходила на значні відстані.

Результати клінічного обстеження

За допомогою клінічного обстеження було виявлено по­вільно прогресуюче порушення ходи: слабкість проксимальних м’язів тазового пояса («качина хода», симптом Тределенбурга), але є також дистальний парез — степаж. ­Також є труднощі під час підіймання сходами (дівчинка ледве ­піднімається вгору до 10 сходинок, вниз — ­­хода ­значно ускладнена. Крім того, дитина має проблеми з підстрибуванням, ­ходінням навшпиньках (гірше зліва), не може ходити на п’ятах. Наявний симптом Говерса (не постійно). ­Спостерігається атрофія м’язів, ­переважно ­проксимальних відділів кін­цівок.

До того ж наявна слабкість осьової мускулатури (­м’язів тулуба): крилоподібні лопатки, гіперлордоз. ­Встановлено залучення мімічної мускулатури: ослаблене замруження («симптом вій») і «оскалення». Є ізольовані ­фасцикуляції м’язів ­язика (в інших м’язах відсутні).

Також у дитини спостерігається значне зниження / брак ­рефлексів (вираз­ніше в нижніх кінцівках). Наявне дисоційоване порушення чутливості ніг (ізольоване ­незначне зниження вібраційної чутливості). Симптом «ямки» негатив­ний. Інтелект збережений.

Було встановлено підйом сідниць із подальшим розгинанням у тазо­стегнових суглобах не тільки під час вставання з ­підлоги, але й також під час підйому з низького крісла (симптом, який рано ­з’яв­ля­ється).

У дитини наявна помірна дифузна слабкість м’язів без ознак ураження мозочка: координаторні проби виконує ­задовільно, немає дисметрії та атаксії під час ходи. ­Власне, відсутність атаксії, особливо під час ходи (сенситивної атаксії), попри окремі порушення глибокої чутливості та випадіння рефлексів, дає змогу виключити ­системне ­ура­ження задніх канатиків спинного мозку (спино­цере­белярну дегенерацію).

Отже, провідним у клінічній картині є міопатичний синдром із симетричною проксимальною ­міодистрофією. Однак наявне залучення рухових ядер черепних нервів, про що свідчать фасцикуляції м’язів язика. Можлива наявність нейропатії з асиметрією, гірше зліва (степаж, порушення чутливості). Виразна атрофія м’язів із по­мірною м’язовою слабкістю, без значної фізичної стомлюваності (зокрема, можлива ходьба на значні відстані). Рухові порушення повільно прогресують. Наявна слабкість м’язів тулуба (гіперлордоз, крилоподібні лопатки) ­поєднуються зі збереженою функцією дихальних м’язів (до речі, ­дів­чинка грає на флейті).

Диференційна діагностика

Як зазначила пані Бусова, зважаючи на викладене вище, у разі такого випадку необхідна була надзвичайно широка клінічна диференціація. За такої клінічної картини (з урахуванням статі, віку пацієнтки і клінічних ознак) можливі такі диференційні діагнози, як:

1. Прогресуюче ураження периферичних нервів із дебютом у ранньому віці та вторинними аміотрофіями:

• спадкова мотосенсорна нейропатія (Дежерина–­Сотта).

2. Хвороби рухового нейрона з аміотрофічним ­синдромом:

• спінальні м’язові атрофії (тип 3а: Кугельберга–Велан­дера).

3. Первинно-м’язовий рівень ураження (міопатії з дегенерацією м’язів):

• уроджені м’язові дистрофії;
• уроджені структурні міопатії (хвороба ­центрального стрижня, немалінова міопатія, вроджена диспропор­ція типів волокон);
• мембранні міопатії з міотонічним синдромом:
  • міотонічна дистрофія Россолімо–Куршмана–Штейнерта–Баттена — підтип DМ1;
  • проксимальна міотонічна дистрофія — підтип DМ2;
• прогресуючі міодистрофії:
  • кінцівково-поясна прогресуюча м’язова ­дистрофія (тип Лейдена–Мебіуса).

4. Метаболічні міопатії:

• глікогенози — хвороба Помпе (глікогеноз ІІ типу);
• мітохондріальні міопатії;
• порушення β-окислення жирних кислот (CMG, 2006; Desnuelle, 2012).

Спадкові моторно-сенсорні нейропатії

На спадкові моторно-сенсорні нейропатії (Шарко–Марі, Дежерина–Сотта) могли вказувати такі симптоми, як:

1. Можливий початок у ранньому (Шарко–Марі — перші десять років життя) і у грудному віці (Дежерина–Сотта).
2. Степаж (слабкість дорсофлексії стопи).
3. Порушення вібраційної чутливості в стопах (є ­однією з перших ознак нейропатії).
4. Брак ахілових рефлексів.
5. Можливі аутосомно-рецесивні форми і мутації denovo (Parsons et al., 2019).

Проте у пацієнтки А. були наявні симптоми ­виключення, зокрема:

1) залучення м’язів плечового поясу;

2) переважання атрофії проксимальних м’язів кін­цівок;

3) збережена також больова і температурна чутливість у ­стопах;

4) відсутність деформацій стоп («порожнистої стопи»).

При спадкових моторно-сенсорних нейропатіях ­наявні такі параклінічні ознаки, як активність КФК у межах ­норми, і, за даними електронейроміографії, є електро­фізіологічні ­ознаки денервації (зниження ШПЗН).

Як зауважила доповідачка, вказані ознаки також ­допомогли виключити спадкові моторно-­сенсорні нейро­патії.

Міотонічні дистрофії

Міотонічна дистрофія Россолімо–Куршмана–Штей­нерта–­Баттена (підтип DМ 1)

Ознаки, які були наявні в пацієнтки і потребували дифе­ренціації із цією патологією:

1. Можливий дебют у будь-якому віці, зокрема в ранньому (залежить від кількості тринуклеотидних ­повторів СТG, феномена антиципації та імпринтингу), у разі розвитку юнацької форми — дебют у віці від одного року до ­підліткового віку.
2. Дистальна м’язова слабкість у верхніх та нижніх ­кін­ців­ках, можлива асиметрія.
3. Залучення м’язів обличчя та дихальних м’язів.
4. Можливий сімейний анамнез, не обтяжений міо­патією, попри аутосомно-домінантний тип ­наслідування, зокрема у старших поколінь можлива відсутність ­ураження м’язів — варіабельна експресія гена (Parsons et al., 2019).

Симптоми виключення у пацієнтки А.:

1) відсутність міотонічних феноменів (можуть ­зникати на тлі збільшення м’язової слабкості та атрофій);

2) немає виразної стомлюваності, сонливості;

3) відсутність перонеальних атрофій;

4) не спостерігається виразної мультисистемності ураження (аритмії, атріо-вентрикулярної ­блокади, задньокапсулярної міотонічної катаракти, апное уві сні, ендокринних розладів, дисфагії);

5) збережений інтелект (у разі юнацької та вродженої ­форми частота затримки психічного розвитку — до 50 %);

6) зниження сухожильних рефлексів.

Параклінічні ознаки міотонічної дистрофії підтипу DM 1:

1. Активність КФК — у межах норми (може бути підвищена вдвічі-втричі).
2. Дані ЕНМГ — міотонічні розряди при голчастій міо­графії, зменшення швидкості проведення збудження по аферентних нервових волокнах.
3. МРТ головного мозку — зменшення вмісту білої речо­вини, порушення нейрональної міграції, ­збільшення бічних шлуночків.
4. Молекулярна ДНК-діагностика — ДНК-аналіз кількості С/СТС повторів (секвенування нового покоління (NGS) неінформативне).

Проксимальна міотонічна дистрофія (підтип DМ 2)

Характерні ознаки, що потребували диференціальної діагностики:

1. Дебют у віці від 8 до 60 років (залежить від ­кількості тринуклеотидних повторів СТG, феномена антиципації та імпринтингу).
2. Проксимальна м’язова слабкість у верхніх і нижніх кінцівках.
3. Можуть бути відсутні міотонічні феномени (або їхні прояви є мінімальними).
4. Збережений інтелект.
5. Можлива відсутність ураження м’язів у старших ­поколіннях (аутосомно-домінантний тип успадкування з варі­абельною експресією гена).
6. М’який, повільно прогресуючий перебіг (Parsons etal., 2019).

Симптоми виключення у пацієнтки А:

1) відсутність надмірної сонливості, зниження ­мотивації;

2) немає больового синдрому в м’язах;

3) відсутні перонеальні атрофії (можливі ­проксимальні атрофії в разі підтипу DМ 2, але з дебютом після 8 років);

4) немає уражень інших органів і систем (очей — катаракти, ендокринних розладів — цукрового діабету 2-го типу, уражень шлунково-кишкового тракту — дисфагії, атонічних закрепів);

5) зниження сухожилково-м’язових рефлексів.

Параклінічні ознаки міотонічної дистрофії:

• Активність КФК — у межах норми (може бути підвищена вдвічі-втричі).
• Дані ЕНМГ — міотонічні реакції (специфічна міотонічна затримка, зменшення кількості функціонуючих рухових одиниць, зниження швидкості проведення збудження по еферентних нервових волокнах).
• Молекулярна ДНК-діагностика: ДНК-аналіз кількості С/СТС повторів (секвенування нового покоління (NGS) неінформативне).

Спінальні м’язові атрофії

Як зазначила пані Бусова, також слід виключити наявність спінальної м’язової атрофії (СМА), а саме СМА 3-го типу — Кугельберга–Веландера, для якої характерними ознаками є:

1. Можливий ранній початок (до трьох років).
2. Повільно прогресуюче порушення ходи (без виразної дихальної недостатності, як за інших СМА).
3. Переважне ураження ніг (із поступовим залученням ураження верхніх кінцівок).
4. Симетрична слабкість проксимальних м’язів ­нижніх кінцівок.
5. Раннє «випадання» рефлексів.
6. Відсутність порушень чутливості (SMA, 2019).

Симптоми виключення у пацієнтки А.:

1) тяжкість ураження не настільки виразна, як при СМА;

2) немає фасцикуляцій у м’язах кінцівок — ­облігатного симптому СМА (є лише в м’язах язика);

3) для СМА характерний аутосомно-домінантний тип успадкування.

Параклінічні ознаки СМА:

• Активність КФК незначно підвищена або у межах норми.
• Дані ЕНМГ — ознаки спінального ураження (високо­амплітудні розширені потенціали дії рухових одиниць), зниження М-відповіді уражених м’язів.

Вроджені структурні міопатії

Характерні ознаки вродженої структурної міо­патії:

1. Можливий дебют у будь-якому віці.
2. Залучення різних груп м’язів (зокрема, слабкість лицьових м’язів — міопатія множинних міні-стрижнів, вроджена диспропорція типів м’язових волокон, міо­тубулярна міопатія).
3. Повільне прогресування, відносне збереження рухо­вих функцій.
4. Відсутність порушень чутливості (Dowling et al., 2015).

Симптомами виключення у пацієнтки А. є відсутність так званих «симптомів +»:

1) скелетних деформацій, контрактур, ригідності ­хребта (міопатії множинних міні-стрижнів, вродженої диспропорції типів м’язових волокон);

2) птозу (немалінова, міотубулярна міопатії);

3) порушень дихання (немалінова міопатія).

Параклінічні ознаки вродженої структурної міопатії:

• Активність КФК незначно підвищена або у межах норми.
• Дані ЕНМГ у межах норми або підвищення інсер­ційної активності в ураженому м’язі та вкорочення потен­ціалу дії рухових одиниць, ШПН у межах ­норми.

• Дані біопсії м’язів (іноді МРТ м’язів) — ­немає дистро­фічних змін, а є специфічні ознаки.

Прогресуючі міодистрофії

Характерними ознаками кінцівково-поясної прогре­суючої міодистрофії (тип Лейдена–Мебіуса) є:

1. Дебют у ранньому дитинстві.
2. Проксимальні атрофії тазового і плечового поясу із переважанням слабкості тазового поясу.
3. Менша залученість осьової мускулатури (в разі прогресування — слабкість осьових м’язів тулуба).
4. Повільне прогресування.
5. Не є характерним зниження інтелекту.
6. Аутосомно-рецесивний тип успадкування (­Muscular dystrophy, 2019; Zaidman, 2020).

Симптоми виключення у пацієнтки А.:

1) відсутність нейросенсорної туговухості (фіксують у 60–70 % випадків);

2) немає псевдогіпертрофій м’язів.

Параклінічні ознаки прогресуючої міодистрофії:

• Активність КФК помірно підвищена, але може бути в межах норми.
• Дані ЕНМГ — зміни за міопатичним типом.
• Результати генетичного аналізу.

Метаболічні міопатії

Як наголосила доповідачка, відсутність псевдогіпер­трофії м’язів та наявна клінічна картина наштовхнули на ­думку про хворобу Помпе (лізосомну хворобу накопичення — дефі­цит кислої α-глюкозидази, глікогеноз II типу).

Характерними ознаками метаболічної міопатії є:

1. Необтяжений сімейний анамнез (аутосомно-рецесивний тип успадкування).
2. Повільне прогресування (із відсутністю контрактур і «симптомів +»).
3. Знаковий клінічний симптом — порушення ходи; за­лу­чення різних груп м’язів (зокрема лицьових, а також м’язів язика і тулуба).
4. Переважно проксимальний тип м’язових атрофій кінцівок.
5. Відсутність порушення інтелекту (ACMG, 2006).

Але діагностування утруднювали особливості клі­нічної картини у пацієнтки А.:

1) не було зниження переносимості фізичних наван­тажень;

2) відсутня слабкість дихальних м’язів;

3) наявний невральний компонент ураження дистальних відділів ніг із легкою асиметрією.

Параклінічні ознаки хвороби Помпе з пізнім початком:

• Активність КФК зазвичай підвищена в 2–5 разів, але може бути і в межах норми.
• Дані голчастої ЕНМГ — ознаки первинно-­м’язового ураження.

Пані Бусова зауважила, що, на щастя, під час диференційного діагностування їй спало на думку, що ­пацієнтка А. може страждати саме на цю метаболічну міопатію — ­­­­хво­робу Помпе з пізнім початком.

Результати обстеження пацієнтки А., віком 9 років

Біохімічні дослідження (у дужках резуль­тати ­повторного тестування): активність КФК — 1170 (1357) Од/л за значень у межах норми до 190 Од/л; ­активність ЛДГ — 739 Од/л за значень у межах норми 225–450 Од/л; активність АЛТ — 227 (246) Од/л за значень у межах ­норми до 45 Од/л, активність АСТ — 272 (298) Од/л за значень у межах норми до 40 Од/л. Отримані ­результати ­свідчили про наявність ознак міолізу.

Діагностика кардіоміопатії:

• Результати ехокардіографії — зниження показника мітрально-­септальної сепарації.
• Дані електрокардіографії — незначна гіпертрофія ­лівого шлуночка 1-го ступеня, ішемія перегородки.

За даними ультразвукової діагностики внутрішніх орга­нів, печінка має розміри в межах норми, ознаки диспан­креатизму.

Підтвердження діагнозу хвороби Помпе

Як можливо підтвердити наявність хвороби Помпе? Власне, як зазначила пані Валентина, за версією Американської асоціації нейро­м’язових за­хворювань і електро­діагностичної медицини (American Association ofNeuro­muscular and Electro­diasnostic Medicine), повне або часткове порушення ­активності лізо­сомального фер­менту кислої α-глюкозидази в асимптомних або симптомних індивідуумів та/або наявність двох патогенних мутацій у гені GАА свідчать про наявність цього захворювання (Peruzzo et al., 2019).

Сальвадор Далі «Галатея сфер» (полотно), 1952

І тут так само, як із фрагментованого ­середовища, заповненого сферами, на картині «Галатея сфер» ­проступає тривимірний образ і формується обличчя Гала — ­дружини С. Далі, завдяки простому лабораторному тесту Dried Blood Spot (DBS) із визначення в крові ферменту став очевидним цей діагноз.

У пацієнтки А. отримано такі результати досліджень:

1) рівень кислої α-глюкозидази в крові (за методикою сухої плями крові): 0,2 мкмоль/л/год (критерій виключення > 2,0 мкмоль/л/год);

2) генетичний аналіз виявив дві гетерозиготні мутації: c.[1129G > A]; [2237G > A] (p.[Gly377Ser]; [Trp746Ser]), що дало підставу встановити діагноз хвороби Помпе.

Діагноз

Встановлено спадкове порушення обміну речовин із групи хвороб накопичення глікогену — глікогеноз II типу (хвороба Помпе).

Лікування

Пацієнтці було призначено ферментозамісну терапію ­алглюкозидазою альфа.

Зважаючи на аутосомно-рецесивний характер успадкування цієї хвороби, було проведено обсте­ження інших дітей у родині ­дівчинки (імовірність захворювання дітей таких батьків сягає 25 %, тобто кожна четверта дитина).

Хворобу Помпе з пізнім початком також було встановлено у молод­шого брата пацієнтки (на момент ­обстеження йому було 10 місяців, клінічних ознак хлопчик не мав).

Отже, пані Бусова зазначила, що ді­агноз такого ­під­ступ­ного захворювання, як хвороба Помпе, має ­базуватися на «трьох китах»:

1. Анамнез, клініко-параклінічна оцінка стану ­пацієнта.
2. Діагностування з використанням сухої плями ­крові (DBS-скринінг).
3. Молекулярно-генетичне підтвердження.

У разі, якщо маємо неясний діаг­ноз, за яким може «приховуватися» хвороба Помпе, слід ­діяти за схемою, наведеною на рисунку 2.

Рисунок 2. Алгоритм скринінгу на хворобу Помпе

Результати лікування

Через 6 місяців отримання ­ферментозамісної (пато­генетичної) терапії ­алглюкозидазою альфа (внутрішньовенна інфузія раз на 2 тижні) у пацієнтки А. значно поліпшилася рухова активність, дівчинка піднімається і спускається сходами без опори на перила і робить це набагато швидше, ніж раніше. Молодший брат пацієнтки теж отримує терапію і перебуває на обліку в лікаря. ­Після року життя в нього стали помітні ознаки хвороби (­тяжка патогенна мутація), але лікування сприяє поліпшенню його стану (Bembi et al., 2010).

Висновки

Підбваючи підсумки вищесказаного, пані Бусова ­вкотре наголосила, що:

• Надзвичайно важливим є своєчасний скринінг ­пацієнта з міопатичним синдромом на спадкові нервово-­м’язові та метаболічні захворювання.
• Хвороба Помпе з пізнім початком фенотипово «­виглядає» як нервово-м’язові захворювання.
• Проведення фермент-уточнювальної та ­молекулярної діагностики дає змогу підтвердити діагноз хвороби Помпе з пізнім початком.
• Доступність ферментозамісної терапії підвищує ­вагомість своєчасної точної діагностики хвороби ­Помпе з пізнім початком.
• Раннє призначення ферментозамісної терапії допомагає запобігти розвитку незворотних та інва­­лі­­дизувальних ускладнень, поліпшує прогноз і підвищує якість життя таких пацієнтів.

Насамкінець доповідачка знову вдалася до ­порівняння з алегоричною картиною Сальвадора Далі (одного з головних представників сюрреалізму ХХ ст.) «Шлях за­гадки», де, за ­уявою ­художника, зображено на полотні мішки — символ ­змісту інформації. І знакове наповнення (зерно) ­перегукується для нього з більш філософським значенням — це інфор­ма­ція та, власне, її сприйняття, ­тобто зміст картини відобра­жає переосмислення та уловлювання суті для осягнення істини. Якщо існує ­дорога, яка веде до безвимірної глибини занурення у підсвідомість, то і шлях до ­повернення лежить через подвійну ­проєкцію як засіб відлуння.

Сальвадор Далі «Шлях загадки» (полотно), 1981

Зрештою пані Валентина ­також висловила надію на те, що інтуїція на практиці не підводитиме її колег, і, стикнув­шись із незрозумілими, на перший погляд, хворобами пацієнтів, вони зможуть, спираючись на досвід і знання, своє­часно встановити правильний діагноз і подарувати надію на довге та щасливе життя.

Підготувала Наталія Купко