Настанови щодо лікування пацієнтів із болісною діабетичною полінейропатією

Болісна діабетична нейропатія є поширеним ускладненням цукрового діабету, яке суттєво знижує якість життя пацієнтів. За останніми даними досліджень ефективності окремих засобів для перорального та місцевого застосування, а також класів препаратів, оновлено настанови Американської академії неврології(AAN, 2022) щодо лікування пацієнтів із болісною діабетичною полінейропатією.До вашої уваги представлено огляд цих рекомендацій, які було опубліковано у Neurology за авторства R. Price et al. «Oral and Topical Treatment of Painful Diabetic Polyneuropathy: Practice Guideline Update Summary» (2022; 98: 31–43).

Найпоширенішою причиною периферичної нейро­патії (32–53 % випадків) є цукровий діабет (ЦД) (Tesfaye et al., 2005; Zelman et al., 2005; Vinik etal., 2005). Як зазначають дослідники, болісна ­діабетична нейропатія виникає у більш ніж 16 % пацієнтів із ЦД, ­негативно позначаючись на якості життя, але лікарі не ­завжди обговорюють важливість лікування цього ускладнення з пацієнтом (Callaghan et al., 2016; Fosnocht et al., 2004). За даними масштабного дослідження, найчастіше для лікування болю, пов’язаного з ­периферичною нейропатією, призначають опіоїди, габапентин, ­прегабалін, дулоксетин, амітриптилін та венлафаксин (Resnick et al., 2003). Попри офіційну позицію Американської академії неврології (AAN) і настанов Центрів із профілактики та контролю захворюваності США (CDC), що рекомендують з обережністю застосовувати опіоїди в осіб із хронічним нераковим болем, ці препарати продовжують призначати (Roy and Lloyd, 2012; Tang et al., 2008). Так, за даними CDC, під час пандемії підвищилася смертність через ­передозування опіоїдів, що свідчить про важливість зваженого ­підходу до призначення цих засобів (Rosseland et al., 2018).

Оновлення настанов було необхідне для пере­гляду ­значної кількості нових даних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) ефективності лікування болю в пацієнтів із болісною діабетичною нейропатією та висвітлення альтернатив вживання опіоїдів у цій популяції. Вчені також ставили за мету — дослідити ефективність різних класів препаратів при болісній ­діабетичній нейропатії, оскільки більшість попередніх ­рекомендацій і систе­матичних оглядів зосереджені виключно на окремих ліках (Van Acker et al., 2009; Dowell et al., 2016; Franklin, 2014; Davies et al., 2015). Розуміння того, чи мають препарати ­одного класу подібний / різний вплив на зменшення болю, важливе для оптимального лікування ­цього поширеного ­стану, зважаючи на інші чинники, як-от вартість (у разі ­вибору між знеболювальними засобами ­одного класу) та можлива альтернатива (для ­переведення з одного препарату на інший, якщо лікування неефек­тивне). Крім того, ­автори намагалися дати відповідь на ­запитання: якою є ефективність застосування пер­оральних або місцевих лікарських засобів для зменшення болю в осіб із болісною діабетичною полінейропатією порівняно з плацебо або активним препара­том порівняння.

Робоча група з оновлення настанов шукала в базах ­даних MEDLINE, Cochrane, EMBASE та ClinicalTrials.gov відповідні рецензовані статті з даними досліджень І та ІІ класів (згідно з принципами розроблення, оцінювання та експертизи ступеня обґрунтованості клінічних рекомендацій — GRADE), опублікованих із січня 2008 року до вересня 2018 року.

Також науковці використовували дані досліджень ­класів I та II, на підставі яких створено Настанови AAN (2011) щодо лікування болісної діабетичної нейропатії. Як відомо, відібрано 95 статей (усі за даними РКД із кількістю учасників понад 20), а оновлений пошук, завершений у квітні 2020 року, виявив додаткові 20 потенційно релевантні статті, опубліковані після вересня 2018 року. Усі розміри ефекту були перетворено на ­стандартизовану середню різницю. Абсолютні показники 0,2, 0,5 і 0,8 розглядали як межові значення для незначних, середніх і значних розмірів ефекту відповідно.

Зокрема, вчені оцінювали п’ять класів пероральних препаратів:

1) габапентиноїди (габапентин і прегабалін);

2) селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН, дулоксетин, венлафаксин і десвенлафаксин);

3) трициклічні антидепресанти (ТЦА, амітриптилін, нортриптилін, іміпрамін);

4) блокатори натрієвих каналів (карбамазепін, окскарбазепін, ламотриджин, вальпроєва кислота, лакосамід);

5) засоби з подвійним механізмом дії (СІЗЗССН/опіо­їди, трамадол і тапентадол).

Обґрунтування рекомендацій базуються на фактичних даних, які систематично переглядалися. Рівень обов’язко­вості застосування рекомендацій визначали за ­допомогою модифікованого дельфійського методу ­експертних оцінок: «необхідно» відповідає рівню А (дуже сильні реко­мендації); «слід» — рівню B (сильні рекомендації); «можна» — ­рівню C (слабкі рекомендації).

Узагальнення результатів досліджень ефективності препаратів

Дані літератури досліджували для встановлення ефективності застосування пероральних і місцевих фармакологічних втручань для зменшення больового синдрому в осіб із болісною діабетичною полінейропатією порівняно з плацебо або активним препаратом порівняння.

У таблицях 1–3 представлено дані про дозування та тривалість досліджень, а також ефективність застосування як окремих препаратів, так і класів загалом.

Таблиця 1. Дозування та тривалість лікування препаратами

Таблиця 2. Порівняння ефективності деяких пероральних і місцевих препаратів для лікування болісної периферичної нейропатії

Таблиця 3. Ефективність різних класів пероральних препаратів при больовій діабетичній нейропатії

Як зазначають автори, метарегресійний аналіз не виявив істотного зв’язку між віком та ефективністю зменшення болю (кутовий коефіцієнт для віку; стандартизована середня різниця 0,001; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від -0,10 до 0,11).

Також не виявлено значущого зв’язку між статтю та ефективністю зменшення болю (кутовий коефіцієнт для частки осіб чоловічої статі; стандартизована середня різниця 0,01; 95 % ДІ від -0,02 до 0,05).

Рекомендації

Болісна периферична нейропатія є поширеним ускладненням ЦД і частіше виникає в пацієнтів із тривалим ­перебігом хвороби та неналежним контролем глікемії (Tesfaye et al., 2005; Zelman et al., 2005).

Стан пацієнтів із ЦД періодично слід досліджувати щодо наявності периферичної нейропатії та нейропатичного болю, хоча оптимальна частота такого оцінювання не з’ясо­вана. У більшості досліджень ефективності лікування ­болісної діабетичної периферичної нейропатії оцінювали біль за допомогою візуальних аналогових шкал, числових рейтингових шкал або подібних інструментів. Ці шкали зазвичай використовують у клінічній практиці, але вони не дають повного уявлення про вплив болю на функціону­вання та самопочуття пацієнтів.

Інші інструменти, які допомагають оцінити рівень ­впливу больового синдрому (короткий опитувальник з болю для пацієнтів із діабетичною периферичною нейро­патією — BPI-DPN), ­зокрема на якість життя (Норфолкський опитувальник щодо якості життя при діабетичній нейропатії — Norfolk QOL-DN), можуть надати інформацію для оцінювання потреби в лікуванні та ймовірності його успіху (Vinik et al., 2005; Callaghan et al., 2016).

За даними клінічної практики, препарати кількох фармако­логічних класів допомагають зменшити больові відчуття у пацієнтів із болісною діабетичною ­нейропатією. Однак не завжди вдається досягти повного ­усунення цих симптомів.

Як правило, пацієнти очікують на високий ступінь ­полегшення фізичного страждання, багато хто — на ­повне втамування болю (Fosnocht et al., 2004).

Тому бажано узгодити очікування пацієнта з імовірною ефективністю втручань (у клінічних дослідженнях зменшення болю приблизно на 30 % вважається успішним).

Під час лікування пацієнтів із болісною діабетичною нейропатією важливо виявити й інші чинники, які також можуть мати вплив на сприйняття болю та якість життя. Власне, порівняно із загальною популяцією пацієнти із ЦД часто мають розлади настрою (найчастіше це серйозна депресія) і сну (особливо обструктивне апное уві сні) (Resnick et al., 2003; Roy and Lloyd, 2012).

Зокрема, настрій і якість сну також можуть ­позначатися на сприйнятті болю (Tang et al., 2009; Rosseland et al., 2018). Тому одночасне лікування розладів настрою та сну і болісної нейро­патії може допомогти зменшити як больові ­відчуття, так і поліпшити якість життя цих пацієнтів. Своєю ­чергою, деякі методи лікування болісної нейропатії також ­можуть мати сприятливий вплив на настрій і сон (наприклад, терапія ТЦА та СІЗЗСН).

Болісна діабетична нейропатія є дуже поширеним станом, який суттєво позначається на якості життя (Van Acker et al., 2009). Дані мета­аналізів продемонстрували докази зменшення болю при застосуванні пероральних препаратів чотирьох класів: 1) ТЦА; 2) СІЗЗСН; 3) габа­пентиноїдів; 4) блокаторів ­натрієвих каналів. ­Оцінки розмірів ефекту та відповідні ДІ є порівнянними для всіх цих класів лікарських засобів, що ускладнює надання реко­мендацій щодо призначення препарату певного класу.

Деякі пацієнти віддають перевагу засобам місцевої дії, нетрадиційним або нефармакологічним втручанням; тому важливо мати можливість запропонувати заходи, які відповідають цим уподобанням. ­Зважаючи на негативні моменти терапії опіоїдними препаратами, важливою є можливість запропонувати ефективні неопіоїдні втручання для зменшення болю у пацієнтів, для яких початкова терапія виявилася неефективною (Dowell etal., 2016; Franklin, 2014). Доведено, що TЦA, ­СІЗЗСН, габа­пентиноїди та блокатори натрієвих ­каналів зменшують біль у пацієнтів із діабетичною нейро­патією. Хоча ефективність інших втручань вивчена менше, ­результати принаймні одного РКД свідчать на користь ­застосування інших засобів, як-от препарати місце­вої дії (­капсаїцин, спрей гліцерилтринітрату, екстракт ­плодів Citrullus colocynthis), нетрадиційні заходи (препарати гінкго ­білоби) та нефармакологічні підходи, зокрема фізичні вправи, когнітивно-поведінкова терапія (КПТ), ­основана на усвідомленості КПТ (майнд­фулнес) (Davies et al., 2015; Williams et al., 2020; Skelly etal., 2020; Knoerl et al., 2018; Gromisch et al., 2020).

Окремі фармакологічні засоби класів ТЦА, СІЗЗСН, габапентиноїдів та блокаторів натрієвих каналів мають подібну дію при лікуванні нейропатичного болю. ­Проте існують специфічні для класів та агентів відмінності щодо ймовірності та характеру розвитку побічних явищ.

Наприклад, потенційні антихолінергічні ­небажані реакції ТЦА можуть гірше переносити пацієнти з уже ­наявними закрепами, затримкою сечі або ­ортостатичною ­гіпотензією. А потенційні побічні ­ефекти СІЗЗСН та блокаторів натрієвих каналів, як-от нудота, втомлюваність та запаморочення, можуть погано переносити ­пацієнти зі схожими вже наявними симптомами.

Оскільки засто­сування габа­пентиноїдів може супроводжуватися пери­феричними набряками, ці препарати слід обережно ­використовувати для лікування пацієнтів із ­набряками, спричиненими супут­німи хворобами ­серця, нирок або печінки.

Як зазначають дослідники, ­вальпроєва ­кислота ­чинить потенційні тератогенні ­ефекти, є гепато­токсичною, призводить до панкреатиту, гіпонатріємії, панцито­пенії та інших серйозних небажаних реакцій (Gerstner etal., 2008).

Тому для багатьох із цих препаратів ­потрібне коригування дози відповідно до рівня функції нирок. Слід ­також проаналізувати вартість препаратів, зважаючи на ­вподобання пацієнта. До того ж наявність супутніх захворювань може зробити певні терапевтичні класи ­прийнятнішими за подвійних показань, як-от депресія / тривога (ТЦА та ­СІЗЗСН) та судомні напади (габапенти­ноїди та блока­тори натрієвих каналів).

Щоб визначити, яке саме лікування є дієвим у ­пацієнта з болісною діабетичною нейропатією, може знадобитися застосування низки препаратів. Фармакотерапію слід вважати неефективною, якщо застосовуваний препарат не сприяв значущому зменшенню болю за умов ­титрування дози до ефективної та належної тривалості курсу (зазвичай приблизно 12 тижнів, діапазон від 4 до 16 тижнів).

Лікування для зменшення ­нейропатичного болю у паці­єнта слід вважати таким, що не ­переноситься, якщо препарат зумовлює побічні реакції, які переважають будь-яку користь зменшення нейропатичного болю. Хоча точний профіль побічних ефектів залежить від певного препарату, продемонстровано, що запаморочення, ­сон­ливість і втомлюваність характерні для терапії пер­оральними ліками кожного із чотирьох класів, а в разі ­лікування місцевими засобами кожен із них міг при­звести до реакції у місці застосування.

Зокрема, втручання для полегшення ­нейропатичного болю слід вважати невдалим для окремого пацієнта, якщо воно або виявилося не­ефективним через 12 тижнів, або погано ­переносилося.

Нерезультативність лікування одним препаратом не виключає можливості хорошої відповіді без побічних ефектів на альтернативну терапію засобом того самого або іншого класу. Очікується, що вибір препарату з ­іншим механізмом дії (іншого класу) збільшить імовірність досяг­нення полегшення болю або уникнення побічних реакцій, наявних під час первинного втручання.

Якщо досягнуто лише часткового результату, ­додавання другого препарату іншого класу може забезпечити комбіно­вану ефективність, більшу, ніж при застосуванні кожного препарату окремо.

У погоджувальному документі, опублікованому AAN 2014 року, і в систематичному огляді CDC категорично не рекомендовано використовувати опіоїди для ­лікування хронічного неракового болю, головним чином, через брак доказів довгострокової ефективності та ймовірність розвитку серйозних несприятливих наслідків (Dowell et al., 2016; Franklin, 2014; Chou et al., 2015).

Як повідомлялося, опіоїди не є ефективнішими за неопіоїдні препарати при лікуванні остеоартрозу (Krebs etal., 2018).

Серед найважливіших довгострокових несприятливих наслідків — розвиток залежності та ­розладів, пов’язаних із вживанням опіоїдів, виникнення ускладнень ­внаслідок передозувань та надмірна смертність (Skelly et al., 2020; CDC, 2018).

Дані CDC свідчать, що така залежність може ­виникнути впродовж кількох тижнів або навіть днів (Shah et al., 2017).

Як відомо, випадки передозування також можуть бути при періо­дичному та непостійному застосуванні, ­особ­ливо коли опіоїди поєднують із седативними снодійними ­засобами, що є доволі поширеним явищем (Fulton-Kehoe et al., 2015).

Хоча застосування опіоїдів допомагає досягти коротко­часного зменшення болю у пацієнтів з болісною діабетичною нейропатією, жодне тривале РКД не продемонструвало клінічно значущого зниження інтенсивності болю та поліпшення функціонального стану, що могли виправдати ризик розвитку потенційних побічних ­ефектів (Chou et al., 2015).

Трамадол схвалено для застосування і представлено на ринку фармпрепаратів як альтернативу опіоїдним ­засобам, оскільки він асоціювався з меншим ризиком. Управління з контролю за боротьбою з наркотиками США (DEA) віднесло його до списку IV, і донедавна він не потрапляв до більшості державних програм моніторингу ліків, які відпускають за рецептом.

Проте профіль ризику трамадолу також несприятливий, про що свідчить особ­ливе застереження щодо пригнічення дихання, розвитку звикання та небезпеки передозувань від ­Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA, 2019).

Є дані про збільшення смертності від усіх причин ­серед пацієнтів, які приймали трамадол для лікування остеоартриту (Zeng et al., 2019).

Вживання трамадолу може асоціюватися з розвитком серотонінового синдрому (Abadie et al., 2015).

Застосування ­тапентадолу також пов’язане із серйозними побічними реакціями, зокрема з небезпечним для життя пригніченням дихання, розвитком залежності, пере­дозуванням та смертю (FDA, 2019). Ефективність застосування трамадолу і ­тапентадолу в пацієнтів із боліс­ною нейропатією демонструють лише дані коротко­тривалих досліджень (Duehmke et al., 2017).

Автори зазначають, що огляд оновлених даних допоміг виявити ключові прогалини в поточних знаннях, які необхідно усунути в майбутніх дослідженнях. ­Проаналізовані дослідження з активним компаратором ­рідко ­вивчали більш ніж один препарат порівняння; тому дані, які підтверджують перевагу одного ­терапевтичного втручання над іншим, обмежені.

Єдиним винятком є ­дослідження PAIN-CONTROLS, у якому ­порівнювали чотири ­активні препарати для лікування пацієнтів із криптогенною нейро­патією. Дулоксетин і нортриптилін, як зазначають дослідники, перевершують за ефективністю ­прегабалін і мексилетин (Barohn et al., 2021).

Іншим обмеженням є брак даних про втручання трива­лістю понад 16 тижнів.

Отже, зважаючи на хронічний характер болісного синд­рому в пацієнтів із діабетичною нейропатією та можливість розвитку побічних реакцій, необхідно проводити довгострокові дослідження, щоб краще інформувати про ефекти тривалого лікування у цій популяції. Результати нових досліджень мають сприяти ­забезпеченню ­розробки найефективніших методів лікування.

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.aan.com