Настанови щодо лікування негативних симптомів при шизофренії

Негативна симптоматика шизофренії лишається серйозною терапевтичною проблемою, що має вплив на вибір лікування. За отриманими даними аналізу ефективності як фармакологічних, так і нефармакологічних втручань фахівці Європейської психіатричної асоціації (EPA) розробили настанови з лікування недиференційованих негативних симптомів (як первинних, так і вторинних). До вашої уваги представлено огляд цих рекомендацій, які були опубліковані у березні 2021 р. у виданні European Psychiatry, де зроблено акцент зокремана перевагах антипсихотичних препаратів другого покоління і на можливості переведення пацієнтів, які отримували антипсихотики першого покоління.

Негативні симптоми, зокрема втрата мотивації та обмеження вираження емоцій, є основними ­ознаками шизофренії (Jackson, 1931; Bleuler, 1950). Як правило, вони асоціюються з низьким показником ремісії, зниженим функціо­нуванням у житті та погіршенням якості життя, зумовлюють значний тягар для пацієнтів, їхніх роди­чів і систем охорони здоров’я. Ключовою мішенню у ­пошуку нових засобів терапії є негативні симптоми. Вплив на ­них у пацієн­тів із шизофренією часто лишається ­незадоволеною ­потребою, а прогрес у розвитку ­інноваційних методів лікування — повільним (Schooler etal., 2015; Dollfus and Lyne, 2017; Galderisi etal., 2018). ­Здебільшого у ­дослід­жен­нях негативні симптоми не диференціюють на первинні й ­вторинні. Робоча група Європейської психіат­ричної асоціації (EPA) розробила настанови з лікування на підставі доказових даних ефективності кожного втручання щодо загальних негативних симптомів, без їх диференціації. Конкретні рекомендації розглянуто лише за наявності даних про лікування певних форм негативних симптомів. У разі потреби зазначено необхідність проведення подальших досліджень, розглянуто потенційні ризики, пов’язані з різними ­втручаннями.

Методологія створення рекомендацій

Систематичний пошук літератури

Пошук публікацій до 9 грудня 2019 року (без обмежень щодо дати початку) проводили в електронних базах ­даних Medline (PubMed), Scopus та PsycINFO. Науковці про­аналізували результати метааналізів, рандомізованих конт­ро­льованих досліджень (РКД), оглядів; когортних, від­критих, описових досліджень, а також експертні висновки з лікування негативних симптомів у пацієнтів із шизофренією. ­Представлені рекомендації ґрунтуються на даних нещодавніх високоякісних метааналізів, доступних для кожного методу лікування. Остаточний набір досліджень експерти оцінювали за рівнем отриманих доказів (табл. 1), а розроблені настанови класифікували згідно з рівнем дока­зовості даних включених досліджень (табл. 2).

Таблиця 1. Класифікація доказів

Таблиця 2. Класифікація рекомендацій

Лікування вторинних негативних симптомів

Загальні принципи

Лікування у конкретних клінічних ситуаціях пацієнтів із негативними симптомами, які згодом ідентифікували як вторинні, не оцінювали у клінічних дослід­жен­нях. Тож лікування депресії, позитивних симптомів і побічних ефектів має відповідати загальним принципам їх терапії.

Оскільки вторинні негативні симптоми є поширеною клінічною проблемою, пріоритетним має стати ­проведення подальших досліджень.

Негативні симптоми, вторинні щодо депресії

Клінічних досліджень, які б цілеспрямовано ­вивчали лікування негативних симптомів, вторинних щодо депресії, наразі бракує. Тому рекомендації екстраполювали з даних щодо лікування депресії у пацієнтів із шизофренією. Зокрема, є припущення, що деякі антипсихотики — кветіа­пін, амісульприд, арипіпразол, клозапін та оланзапін — чинять порівняно сприятливий вплив на симптоми депресії у пацієнтів із шизофренією (Leucht, Corves etal., 2009; Leucht, Komossa etal., 2009). Так, за даними двох метааналізів, доповнення терапії антидепресантами може бути дієвим, особливо для пацієнтів із клінічно ­значущими симптомами депресії (Helfer etal., 2016; Gregory etal., 2017). Крім того, за даними систематичного огляду, когнітивно-поведінкова терапія (КПТ) також може бути ефективною для лікування коморбідної депресії у пацієн­тів із шизофренією (Opoka and Lincoln, 2017).

Негативні симптоми, вторинні щодо позитивних

Наразі даних досліджень із лікування негативних симптомів, вторинних до позитивних, бракує. Є свідчення про зменшення проявів цих симптомів у дослід­жен­нях ­ефективності застосування антипсихотиків для пацієнтів із гострим психо­тичним епізодом (Leucht etal., 2017). Призначення ­клозапіну лишається головною рекомендацією для стійких до ­лікування пози­тивних симптомів. Також немає клінічних досліджень застосування КПТ, де б розглядали зменшення негативних симптомів, які вважають вторинними щодо пози­тивних симптомів. Зокрема, продемонстровано зменшення ­ознак негативних симптомів при КПТ, спрямованої на ­позитивні ­симптоми (Wykes etal., 2008; Jauhar etal., 2014).

Негативні симптоми, вторинні щодо побічних ефектів

Нині даних клінічних досліджень, які б стосувалися ліку­вання негативних симптомів, вторинних до побічних ефектів препаратів, бракує. Як відомо, вторинні негативні ­симптоми можуть бути зумовлені: екстрапірамідними явищами, седа­цією та спричиненим антипсихотиками браком моти­вації (дані щодо останньої суперечливі). ­Доказова база для ­лікування цих побічних ефектів дуже обмежена, тож рекомендація ґрунтується на консенсусі експертів.

Фармакотерапія

Антипсихотичні засоби

Лікування антипсихотиками зазвичай сприяє ­зменшенню ознак негативних симптомів, які є вторинними до ­позитивних за гострих фаз шизофренії. Проте первинні (стійкі ­негативні) симптоми, як-от дефіцитарний синдром, не реагують на більшість наявних антипсихотиків, або така відповідь є ­клінічно незначущою. За шизофренії порівняння ефективності різних методів лікування негативних симптомів — складний процес через значну неоднорідність досліджень, у ­яких здебільшого не виокремлювали первинні й вторинні негативні ­симптоми, а також використовували для оцінювання різні шкали.

Антипсихотики проти плацебо

У більшості досліджень, де порівнювали ­антипсихотичні засоби та плацебо, оцінювали негативні симптоми загалом, не зазначаючи первинних, стійких або тих, що­ переважають. Дані метааналізу досліджень із конт­рольованим ­плацебо (у 10 приймали антипсихотики першого ­покоління, у 38 — другого) свідчать про невелике поліпшення при ­використанні препаратів другого, але не першого покоління (Fusar-Poli etal., 2015). За результатами ще одного мета­аналізу даних досліджень із конт­рольованим плацебо, виявлено невеликий вплив антипсихотиків порівняно з ­плацебо на ­негативні симптоми за короткотривалого лікування (Leucht etal., 2017). Дані метааналізів свідчать про значущість відбору та визначення негативних симптомів у ­майбутніх дослідженнях. За ­рекомендаціями Європейськеого агентства з лікарських засобів (EMA), важливо виключати з них пацієнтів із вторинними негативними симптомами (EMA, 2012). У разі їх включення слід забезпечувати конт­роль вторинних негативних симптомів через ­визначення їх джерел (як-от депресія або екстрапірамідні симптоми), як рекомендує ­Управління з конт­ролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) (Laughren and Levin, 2011). Метааналіз M. Krause etal. (2018) стосувався досліджень результатів пацієнтів із переважними або ­виразними ­негативними симптомами. Зокрема, амісульприд (у низьких дозах) — єдиний доступний на ринку анти­психотик, для якого наявні докази значущо вищої, ніж для плацебо, ­ефективності при лікуванні негативних симптомів (­стандартизована різниця середніх 0,47; довірчий інтервал [ДІ] 0,23–0,71).

Порівняння антипсихотиків

Проведено декілька (переважно невеликих) прямих порівняльних досліджень ефективності антипсихотичних засобів щодо негативних симптомів. Як відомо, антипсихо­тики другого покоління амісульприд, клозапін, оланзапін та рисперидон були дієвішими за антипсихотичні препарати першого покоління (Leucht etal., 2009). За даними мережевого метааналізу порівняння ефективності застосування антипсихотиків для короткотривалого лікування, в дослід­жен­нях за участю пацієнтів із позитивними симптомами неможливо з’ясувати, чи пов’язані відмінності в негативних симптомах із первинними або ­вторинними негативними симптомами (Huhn etal., 2019). Антипсихотики часто зменшували ознаки депресії, ­ускладнюючи диференціацію ефектів щодо негативних симптомів. У прямому порівняльному дослід­жен­ні із застосуванням критеріїв, рекомендованих EMA, за участю пацієнтів із пере­важанням тривалих негативних симптомів і конт­ролем за джерелами вторинних негативних симптомів (позитивні симптоми, ­депресія, екстра­пірамідні симптоми) встановлено, що карипразин (частковий агоніст рецепторів дофаміну D3 і D2 з переважним зв’язу­ванням із рецепторами D3) ­був значно ефективніший, ніж рисперидон, у лікуванні ­негативних симптомів (EMA, 2012; Nemeth etal., 2017; Krause etal., 2018).

Комбінації антипсихотиків

На підставі даних ефективності поліфармації в ліку­ванні шизофренії експерти переглянули жорсткі рекомендації щодо монотерапії (Tiihonen etal., 2019). Багато пацієнтів із негативними симптомами погано реагували або не відпові­дали на монотерапію антипсихотиками і отримували ­різні їх комбінації. За даними метааналізу, поєднання антагоніста D2 із частковим агоністом D2 може мати сприятливий вплив для лікування негативних симптомів, але деякі обмеження виключають формулювання рекомендації (Galling etal., 2017). Масштабне дослід­жен­ня з вивчення ефективності щодо загальних симптомів не підтвердило зменшення ознак негативних симптомів при застосуванні арипіпразолу ­додатково до ­рисперидону або кветіапіну (Kane etal., 2009). Тож робоча група не рекомендує будь-яку комбі­націю антипсихотичних засобів для лікування негативних симптомів.

Антипсихотики для лікування ­негативних симптомів

Найчастіша ситуація, із якою стикаються клініцисти, — у пацієнта, який отримує антипсихотичний препарат, продовжують проявлятися негативні симптоми. Для надання рекомендації за такого випадку недостатньо доказів. ­Проте ­члени групи EPA з розроблення настанов щодо негативних симптомів дійшли згоди, що для пацієнтів, які отримують антипсихотичні засоби першого покоління, слід ­розглянути можливість переведення на препарати другого покоління.

Робоча група не надала рекомендацій щодо ­застосування антипсихотиків другого покоління. Попри те, що амісульприд і карипразин мають певний потенціал для лікування ­переважних і стійких негативних симптомів, необхідні ­подальші дослід­жен­ня, перш ніж це можливо зробити.

Додаткова терапія

Антидепресанти

Додавання антидепресанту до антипсихотика вважають потенційно привабливою тактикою лікування негативних симптомів навіть за відсутності супутньої депресії. Результати двох високоякісних метааналізів ­узагальнили дані, які ­лягли в основу цих рекомендацій (Hel­fer etal., 2016; Galling etal., 2018). Оригінальні ­дослід­жен­ня не обмежувалися ­участю осіб із первинними негативними симптомами. B. Gal­ling etal. (2018) ­встановили, що селективні ­інгібітори зворотного захоплення серотоніну (­СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серо­тоніну та норадреналіну (­ІЗЗСН) перевершують дію плацебо щодо зменшення ознак негативних симптомів, на відміну від ­антидепресантів інших класів. Зокрема, B. Helfer etal. (2016) ­виявили подібний ефект для СІЗЗС, ІЗЗСЗ, тетрациклічних антидепресантів (мірта­запін і міансерин) та інгібіторів моно­аміноксидази.

Препарати для доповнення антипсихотичної терапії

Наявні певні результати потенційної користі для лікування негативних симптомів таких додаткових препаратів, як про-дофамінергічні засоби (модафініл та армодафініл); антагоніст рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA) мемантин; протизапальні та нейропротекторні препарати; антибіо­тики; нейропептид окситоцин тощо. Висновки щодо їх користі є попередніми і потребують підтверд­жен­ня.

Стимуляція мозку

Результати щодо користі транскраніальної магнітної стиму­ляції, транскраніальної стимуляції постійним струмом та інших підходів до стимуляції мозку для ­лікування негатив­них симптомів є наразі обмеженими, тому неможливо ­надати відповідну рекомендацію.

Психосоціальні методи лікування

Психотерапія

Когнітивно-поведінкова терапія

Дані ефективності КПТ при лікуванні ­психотичних симптомів у пацієнтів із шизофренією дають змогу ­припустити, що таке втручання може виявитися дієвим для терапії негативних симптомів. За результатами метааналізів ­даних РКД, у яких вивчали вплив КПТ на ­негативні симптоми, він є лише ­помірним. S. Jauhar etal. (2014) і D. Lutgens etal. (2017) виявили невеликий, але значущий ефект КПТ щодо негативних симптомів. У нещодавньому РКД аналізували групову програму, спрямовану на зменшення ознак ­апатії та ангедонії, де встановлено поліпшення стану наприкінці ­втручання (Favrod etal., 2019). Інтервенції в рамках КПТ, спрямовані на негативні симптоми, були ­перспективними. Проте необхідні додаткові дослід­жен­ня, за результатами яких можливо розробити рекомендацію для ­застосування КПТ при лікуванні негативних симптомів шизо­френії.

Соматична та психосоматична психотерапія

Результати щодо сприятливого ­впливу соматичної психо­терапії на негативні симптоми не ­підтверджені у мультицентровому дослід­жен­ні (Priebe etal., 2016). У мета­аналізі M. Sabe etal. (2019) встановили сприятливий вплив лікування, орієнтованого на свідомість (психосоматичної психо­терапії), на негативні симптоми, але такі дані доступні лише для трьох досліджень, не спрямо­ваних на ­вивчення негативних симптомів. Отже, наявні наразі дані не допускають надати рекомендацій щодо застосування цих підходів.

Арт-терапія та музикотерапія

Керівництво Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) рекомендувало застосування методів арт-терапії для всіх осіб із психозом або шизофренією, ­зокрема для зменшення ознак негативних симптомів (NICE, 2014). Інтен­сивніше дослідники вивчають музико­терапію, ніж арт-терапію. У Кокранівському огляді вчені ­дійшли висновку щодо її сприятливого впливу на ­психічний стан, ­зокрема на негативні симптоми (Geretsegger etal., 2017). Але для створення рекомендацій щодо застосування таких підходів потрібні масштабніші дослідження.

Спеціальні тренінги

Навчання соціальних навичок

Формування соціальних навичок — це ­психосоціальне втручання, спрямоване на вдосконалення соціальної взаємодії та навичок міжособистісних стосунків, яке передбачає рольові ігри, навчання та зворотний зв’язок. ­Сучасні версії набуття соціальних навичок, як зазначають дослідники також охоп­люють підходи, які ­зосереджені пере­важно на ­соціальному ­пізнанні; вони певною ­мірою ­схожі на когнітивно-поведінкові техніки. У кількох мета­аналізах вивчали ефективність ­формування соці­альних навичок щодо зменшення ознак негативних ­симптомів (Lutgens etal., 2017; Turner etal., 2018). Хоча ­певні дослід­жен­ня мали дуже ­низьку потужність, а в деяких із них вплив на негативні симптоми не був первинним результатом, на думку авторів, видається ­переконливим, що таку ­техніку можна рекомендувати для лікування паці­єнтів із психо­зом і нега­тивними симптомами.

Відновлення когнітивних функцій

Терапевтичні втручання для відновлення когнітивних функцій роз­роблено для орієнтації на когнітивні порушення, які, як і негативні симптоми, є основним предиктором функціонального результату. Вони поєднують різні ­підходи, як-от повторне виконання завдань, зворотний зв’язок і ­розроб­лення компенсаційних стратегій. У високо­якісному метааналізі встановлено сприятливий вплив відновлення когнітивних функцій на негативні симптоми (Cella etal., 2017). Слід розглянути можливість ­застосування цього підходу для ­пацієн­тів із негативними симптомами, зокрема для тих, у кого також є когнітивні порушення.

Фізичні вправи

У метааналізі М. Dauwan etal. (2016) було описано широ­кий сприятливий вплив фізичних вправ на негативні симптоми, який пізніше підтверджений ще у двох метааналізах (Vogel etal., 2019; Sabe etal., 2020). Проте автори ­зазначають, що не можуть наразі рекомендувати фізичні вправи для ліку­вання негативних симптомів, але їх ­можливо ­розглянути як частину комплексного лікування, спрямованого також на поліпшення фізичного здоров’я пацієнтів із ­негативними симптомами.

Доступ до лікування та психосоціальної реабілітації

Пацієнти з негативними симптомами демонструють знижену мотивацію, особливо у соціальній сфері, що може суттєво обме­жити їх доступ до лікування. Наявні дані про вплив ­громади не дають доказів щодо втручань для пацієнтів із ­негативними симптомами, однак група експертів вважає, що втручання громади корисне для поліпшення доступності ­психіатричної допомоги для пацієнтів із нега­тивними симптомами.

В осіб із негативними симптомами дефіцит моти­вації та вираження емоцій можуть обмежити їх можливості щодо працевлаштування та відпочинку, а також забезпечення належних умов життя. Експерти вважають, що необхідно забезпечити таким пацієнтам належний доступ до реабілітаційних заходів, працевлаштування та житла.

Спеціальні методи лікування залежно від стадії захворювання

Перший епізод психозу

Інтенсивне раннє втручання для пацієнтів із першим епізодом психозу має охоплювати часті контакти зі співробітниками багатопрофільної команди, участь родини та орієнтовані на оздоровлення групові програми.

Дотримання рекомендації щодо надання переваги анти­психотикам другого, а не першого покоління для ліку­вання пацієнтів із першим епізодом психозу, на думку ­членів робочої групи, дає змогу уникати вторинних негативних симптомів через побічну дію лікарських засобів (Hasan etal., 2012).

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.europsy.net