Нетрадиційні фармакологічні ефекти та перспективи застосування нестероїдних протизапальних препаратів

Пошук нових ефективних і безпечних ліків для боротьби з різними захворюваннями триває безперервно. Проте шлях їх розробки de novo, ідентифікація терапевтичних мішеней, синтез нових хімічних сполук є надзвичайно трудомісткими, потребують тривалого часу та значних фінансових інвестицій; до того ж необхідні численні й масштабні доклінічні та клінічні випробування (Langevin etal., 2024; Dronik, Stasevych, 2025).

Натомість у сучасній фармакології широко застосовується стратегія перепрофілювання (або перепозиціювання) препаратів. Вона полягає в обґрунтуванні та розробці нових терапевтичних показань для наявних лікарських засобів, раніше схвалених для використання за іншими показаннями (Nair, 2024). Перевагою такого підходу є застосування всього масиву наявних даних про дослі­джувані препарати, що дозволяє знизити ризик непередбачених побічних ефектів та невдач клінічних випробувань. До того ж перепрофілювання може бути на 40–90 % дешевшим, ніж створення нових препаратів (Khatami etal., 2024).

На особливу увагу заслуговує перепозиціонування генеричних засобів із добре вивченим первинним механізмом дії та профілем безпеки, які широко застосовуються у клінічній практиці протягом тривалого часу. Одним із них є нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) диклофенак, широко застосовуваний для лікування больових синдромів і запалення різного генезу, особливо при ревматичних захворюваннях, артриті, післяопераційному болю та травмах (Dronik, Stasevych, 2025). «Класичний» механізм дії диклофенаку добре вивчений — він полягає у неселективному пригніченні ферментів циклооксигенази (ЦОГ)-1 та ЦОГ-2. Завдяки цьому знижується синтез простагландинів, ключових медіаторів запалення, болю та лихоманки. Побічні ефекти диклофенаку, як і інших НПЗП, головним чином зумовлені пригніченням ЦОГ-1, що впливає на гомеостатичні функції простагландинів (Gan, 2010). Проте ефективність диклофенаку для зменшення болю та запалення є незаперечною.

Протягом останніх десятиліть накопичувалося все більше доказів, які свідчать, що фармакологічна дія диклофенаку не обмежується виключно його впливом на ЦОГ. Доклінічні й деякі клінічні випробування, а також результати комп’ютерного моделювання вказують на те, що диклофенаку притаманні додаткові фармакологічні властивості. Так, є дані дослі­джень, які свідчать про потенційну протипухлинну активність диклофенаку, що опосередковується його впливом на ангіогенез, апоптоз та клітинну проліферацію (Amanullah etal., 2022). Вивчається вплив препарату на бактеріальні та вірусні штами (Mazumdar etal., 2009). Значний інтерес викликають дослі­дження впливу диклофенаку на процеси, залучені до патогенезу нейродегенеративних патологій, як-от хвороба Альцгеймера (ХА), хвороба Паркінсона (ХП), бічний аміотрофічний склероз (БАС), хвороба Гантингтона, і психічних захворювань, таких як шизофренія, депресія та посттравматичний стресовий розлад (Xiang etal., 2017; Kwon, Koh, 2020). Ці та інші напрями дослі­джень фармакологічних властивостей диклофенаку відображені на рисунку 1.

Рисунок 1. Напрями досліджень фармакологічних властивостей диклофенаку

Потенційні нові ефекти диклофенаку, ймовірно, опосередковуються механізмами, які не залежать (або лише час­тково залежать) від інгібування ЦОГ і включають вплив на інші сигнальні шляхи. Така багатогранна фармакологічна дія відкриває нові перспективи для розширення терапев­тичних горизонтів препарату шляхом перепозиціонування його традиційного застосування (Dronik, Stasevych, 2025).

Нейропротективні властивості диклофенаку

Нейрозапалення відіграє важливу роль у розвитку нейродегенеративних процесів (Tzeng etal., 2005). Воно зумовлене різними чинниками, як-от активація гліальних клітин, надмірне вивільнення хемокінів та цитокінів, накопичення клітин крові в паренхімі мозку тощо. Запальні процеси перебігають у гострій та хронічній фазах захворювань центральної нервової системи (ЦНС), причому травматичні пошко­дження головного мозку спричиняють вивільнення нейротоксинів зі специфічних гліальних клітин. До того ж активація мікроглії, астроцитів та опасистих клітин погіршує ситуацію, оскільки супрово­джується продукуванням прозапальних цитокінів і хемокінів. Хронічна активація астроглії та мікрогліальних клітин призводить до втрати нейронів, погіршення пам’яті, порушення здатності до навчання, розвитку нейродегенеративних розладів, таких як ХА, ХП, хвороба Гантингтона, БАС. Усе це зумовлює раціональний пошук запальних лікарських мішеней. Накопичені дані доклінічних та клінічних дослі­джень свідчать, що НПЗП, зокрема диклофенаку, притаманна протизапальна та нейромодулювальна активність, що сприяє посиленню нейропластичності та ефективному контролю симптомів нейродегенеративних захворювань (Attiq etal., 2025).

Можливі механізми нейропротекції

В основі нейропротективної дії диклофенаку лежать механізми протизапальної та знеболювальної дії, а саме пригнічення дії ЦОГ, результатом чого є зниження рівня простагландинів. До того ж диклофенак може впливати на інші молекулярні шляхи, пов’язані з нейропротек­цією, як-от модуляція вивільнення нейромедіаторів та стабілізація клітинних мембран (Ajmone-Cat etal., 2010).

Потенційні переваги препарату в лікуванні нейро­дегенеративних захворювань підтвер­джено в низці доклінічних і клінічних випробувань. Зокрема, дослі­дження S. Naeem etal. (2019) показало, що завдяки потужній проти­запальній дії диклофенак:

• сприяє відновленню порушених рухових функцій та запобігає втраті нейронів, спричиненій ХП;
• значно зменшує прояви каталепсії та пошко­дження клітин середнього мозку;
• підвищує рівні дофаміну та його метаболіту, 3,4-дигідроксифенілоцтової кислоти.

Нейропротективний ефект препарату, ймовірно, зумовлений його протизапальною та антиоксидантною дією, а також активацією ядерних γ-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPARγ), — транскрипційних факторів, які контролюють експресію генів. Так, після приймання диклофенаку впродовж двох місяців значно поліпшувалися когнітивні функції та повсякденна активність, зменшувалася тяжкість ХП (Naeem etal., 2019).

Окрім впливу на PPARγ, активно дослі­джується здатність НПЗП, зокрема диклофенаку, пригнічувати активацію прозапального ядерного фактора-κB (NF-κB) або модулювати компоненти шляху стресової клітинної відповіді на накопичення неправильно згорнутих білків (UPR). Ці альтернативні шляхи, індуковані НПЗП, можуть не тільки посилювати їхні основні протизапальні механізми дії, але й сприяти іншим ефектам. Зокрема доведено, що нейрозапалення за участю NF-κB, PPARγ та компонентів шляху UPR має суттєвий вплив на розвиток захворювань ЦНС. Ці нові молекулярні мішені можуть розширити сферу використання НПЗП. Наприклад, їх можна призначати для лікування онкологічних та нейродегенеративних захворювань (Sokołowska etal., 2024).

Дані дослі­джень нейропротективного ефекту диклофенаку

У доклінічному дослі­дженні було продемонстровано, що диклофенак пригнічує активність печінкового ферменту триптофан 2,3-діоксигенази і підвищує рівень мозкового ферменту індоламін 2,3-діоксигенази, залучених до метаболізму триптофану через кінуреніновий шлях. Це означає, що диклофенак потенційно може змінювати рівні нейроактивних метаболітів, зокрема кінуренової та хінолінової кислот, які відіграють важливу роль у патогенезі ХА. Дослідники припустили, що нейропротективний ефект препарату полягає в модуляції метаболізму кінуреніну в мозку (Dawood etal., 2016).

K. D. Jadid etal. (2019) дослідили нейропротективний ефект диклофенаку на моделі проникної черепно-мозкової травми (ЧМТ), оцінивши вплив препарату на процеси апоптозу та нейрональної дегенерації, а також на ступінь пошко­дження мозку. Автори виявили, що пригнічення ЦОГ-2 після ЧМТ сприяло зниженню рівня апоптозу та ступеня пошко­дження тканин мозку, що підтвердило нейропротективний потенціал диклофенаку як для лікування ЧМТ, так і для профілактики вторинного пошко­дження мозку після травми.

Основні результати клінічних дослі­джень нейропротективної дії диклофенаку наведено в таблиці.
Ретроспективний аналіз даних ефективності НПЗП із застосуванням узагальненої лінійної моделі зі змішаними ефектами продемонстрував, що диклофенак виявився єдиним НПЗП, який був пов’язаний зі значущим зменшенням когнітивного зниження за короткою шкалою оцінювання психічного статусу (MMSE). Цей ефект наближався до значущості для показників за шкалою оцінювання когнітивних функцій за ХА (ADAS-Cog) із клінічно значущими розмірами ефекту (рис. 2). Вплив диклофенаку на зниження показників за MMSE залишався значущим (p = 0,039) після корекції на множинні порівняння (Rivers-Auty etal., 2020).

Таблиця. Результати клінічних досліджень нейропротективної дії диклофенаку

Рисунок 2. Вплив терапії диклофенаком на показники порушення когнітивних функцій

Дані проведених дослі­джень свідчать, що нейропротективні властивості диклофенаку є багатогранними, охоп­люючи прямі протизапальні ефекти в мозку та модуляцію ключових шляхів нейродегенеративних процесів. Необхідні подальші масштабні клінічні випробування з відповідним дизайном для підтвер­дження ефективності терапії диклофенаком у пацієнтів із легкими порушеннями когнітивних функцій, ранніми стадіями ХА / ХП, аксональною дисфункцією за ЧМТ.

Імуномодулювальна дія диклофенаку на процес нейрозапалення

На додачу до основних протизапальних властивостей, диклофенак може чинити імуномодулювальну дію, впливаючи на різні компоненти імунної системи та процес нейро­запалення. Ці властивості зумовлені впливом препарату на запальні каскади та метаболічні шляхи. В огляді S. Moshawih etal. (2024) наведено дані in vitro та in vivo дослі­джень ефективності диклофенаку, в яких продемонстровано його здатність пригнічувати активацію інфламасоми NLRP3 та імуномодулювальну активність шляхом пригнічення експресії PPAR-γ, що може сприяти зменшенню продукування прозапальних цитокінів за COVID-19.

P. Pawar etal. (2024) за допомогою біоінформативних методів виявили, що у процесі нейрозапалення, спричиненого шипоподібним білком S1 вірусу SARS-CoV-2, задіяні мікроРНК 30b-5p та let-7a-5p. Це означає, що дані молекули (або пов’язані з ними метаболічні шляхи) можуть стати мішенями для фармакологічної корекції неврологічних проблем, пов’язаних із COVID-19. Аналіз прогнозування ефективності лікарських засобів показав, що диклофенак є одним із таких потенційних препаратів (на основі даних про ступінь взаємодії з ключовими генами). Отже, зас­тосування диклофенаку для таргетної терапії із впливом на зазначені мікроРНК та/або їхні проміжні сигнальні молекули може стати перспективним імунотерапевтичним підходом для зменшення нейрозапалення, опосередкованого SARS-CoV-2, і потребує подальших дослі­джень.

Y. Son etal. (2017) продемонстрували, що диклофенак здатен пригнічувати диференціацію моноцитів у зрілі дендритні клітини під впливом 27-гідроксихолестерину. Це може зменшувати активацію Т-клітин та модулювати адаптивну імунну відповідь. Окрім того, диклофенак вважають потенційним засобом для лікування автоімунних захворювань, а в поєднанні з іншими методами, як-от метрономна хіміотерапія, — для посилення протипухлинної відповіді (Alshargabi etal., 2024).

Отже, вплив диклофенаку на імунну систему є комплексним. Препарат здатний пригнічувати певні аспекти імунної відповіді, як-от активація та міграція макрофагів та продукція інтерлейкіну 2 у Т-лімфоцитах; він може бути корисним для лікування автоімунних захворювань, зокрема ревматоїдного артриту. Імуномодулювальні ефекти диклофенаку часто залежать від дози (за вищих концентрацій, наприклад 15 мМ, спостерігається значна дія; за нижчих, наприклад, 1,5 мМ, ефектів не виявлено). Вплив диклофенаку на диференціацію дендритних клітин зумовлює його терапевтичний потенціал за автоімунних станів (Villalonga etal., 2010). Ретельного дослі­дження потребує роль диклофенаку при гострих інфекційних захворюваннях, особливо вірусних, як-от інфекція SARS-CoV-2. Незважаючи на занепокоєння щодо потенційних побічних ефектів, накопичені натепер дані свідчать, що застосування диклофенаку для лікування пацієнтів із COVID-19 є перспективним (Moshawih etal., 2024). Майбутні дослі­дження мають бути зосере­джені на оптимізації використання препарату для комбінованої терапії та метаболічних реакціях в організмі хазяїна. Ці зусилля допоможуть повною мірою використати терапевтичний потенціал диклофенаку та знизити можливі ризики (Dronik, Stasevych, 2025).

Запобігання формуванню амілоїдних бляшок на тлі застосування диклофенаку

Відомо, що диклофенак і його похідні є потенційними інгібіторами утворення транстиретинових амілоїдних фіб­рил (Oza etal., 2021). Дослі­дження J. S. Fortin etal. (2016) продемонструвало здатність диклофенаку пригнічувати агрегацію острівцевого амілоїдного поліпептиду (утворення якого пов’язане з нейродегенеративними захворюваннями, зокрема ХА), що сприяло зниженню цитотоксичності. У 2023 р. група науковців дослідила здатність білків, пов’язаних із нейродегенеративними захворюваннями, зокрема β-амілоїду (Аβ), агрегуватися у внутрішньоядерних амілоїдних тільцях (А-тільцях). Дослі­дження з використанням клітинної моделі було зосере­джене на процесах агрегації у стресових умовах та впливі диклофенаку на пригнічення цієї агрегації. Отримані дані показали, що препарат значно знижує здатність Аβ (1–42) до агрегації, що підтвердило отримані раніше результати (Parmar etal., 2017). Зокрема, на культурі клітин людини було продемонстровано, що диклофенак у концентрації 100 мкМ значно знижує здатність А-тілець утворювати агрегати, а також погіршує агрегацію легкого ланцюга імуноглобулінів та А-тілець в умовах гіпоксії та ацидозу (Chandhok etal., 2023).

Захисний ефект диклофенаку був виявлений при ХА, патогенез якої пов’язаний із неправильним згортанням білків (Scharf etal., 1999). На рисунку 3 наведено схему інгібування диклофенаком процесів олігомеризації Аβ-фібрил та утворення амілоїдних бляшок.

Рисунок 3. Схема інгібування диклофенаком олігомеризації Аβ-фібрил та утворення амілоїдних бляшок

Результати доклінічних дослі­джень свідчать, що диклофенак є антиамілоїдним агентом із декількома механізмами дії. Його пряма роль у стабілізації білків при транстиретиновому амілоїдозі контрастує із потенційно непрямим, клітинно-залежним механізмом агрегації Аβ. Доклінічні випробування можуть не повністю охоплювати складне біологічне середовище та непрямі механізми, пов’язані з нейродегенеративними захворюваннями. Диклофенак безпосередньо зв’язується із транс­тиретином, але його вплив на Аβ, імовірно, є непрямим, опосередкованим через модуляцію клітинних шляхів, зокрема пов’язаних із ЦОГ. Отже, диклофенак може діяти не як «універсальний інгібітор амілоїду», а впливати на клітинні процеси, що передують його утворенню або накопиченню. Тобто захисні ефекти препарату потенційно полягають у модуляції запальних шляхів або інших клітинних процесів (Dronik, Stasevych, 2025). Отримані натепер дані є підставою для проведення масштабних клінічних випробувань для підтвер­дження антиамілоїдних властивостей диклофенаку та визначення відповідних схем лікування.

Висновки

Перевагами стратегії перепозиціювання препаратів із метою застосування за новими терапевтичними показаннями є залучення масиву наявних даних, що дозволяє знизити ризик непередбачених побічних ефектів та невдач клінічних випробувань, зробити лікування доступнішим для пацієнтів. НПЗП диклофенак, «класичний» механізм дії якого добре вивчений, а ефективність підтвер­джено в багатьох дослі­дженнях, широко застосовується для лікування больових синдромів і запалення різного генезу.

Натепер накопичено значні докази, які свідчать, що фармакологічна дія диклофенаку не обмежується впливом на ЦОГ. Йому притаманні додаткові фармакологічні властивості, зокрема протипухлинна дія, вплив на ангіогенез, апоптоз та клітинну проліферацію, бактеріальні та вірусні штами. Дані про ефективність диклофенаку за нейродегенеративних захворювань відкривають нові перспективи для розширення горизонтів його терапевтичного застосування. Протизапальна й нейромодулювальна активність диклофенаку сприяє посиленню нейропластичності та ефективному контролю симптомів ХА, ХП, ЧМТ та низки інших захворювань ЦНС. На сьогодні накопичено певні дані щодо ефективності препарату, отримані в доклінічних та клінічних випробуваннях. Необхідні подальші рандомізовані контрольовані дослі­дження із відповідним дизайном, результати яких дозволять встановити точні схеми дозування та тривалості лікування диклофенаком пацієнтів із зазначеними діагнозами.

На вітчизняному фармацевтичному ринку доступний препарат Диклоберл® (диклофенак натрію), представлений у декількох лікарських формах (для ін’єкцій, перорального та ректального введення). Висока якість (виробник «Берлін-Хемі АГ», Німеччина) та цінова доступність дозволяють застосовувати Диклоберл® у клінічній практиці для лікування широкого спектра захворювань.

Підготувала Наталія Купко