Сравнительная характеристика фармакокинетического профиля сталево® и леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона

Известно, что у лиц, страдающих болезнью Паркинсона (БП), длительная терапия препаратами леводопы зачастую вызывает значимые колебания двигательной симптоматики, что существенно затрудняет оптимизацию лечебной тактики. Ряд недавних исследований показал роль некоторых фармакокинетических особенностей препаратов леводопы в развитии двигательных флуктуаций. Так, относительно короткий период полувыведения леводопы обусловливает ее субоптимальную концентрацию в головном мозге, от колебаний которой зависит стимуляция дофаминовых рецепторов. По данным ряда авторов, использование комбинации леводопа/карбидопа/энтакапон (Л/К/Э; сталево®) благодаря двойному ферментативному ингибированию оказывает влияние на фармакокинетические параметры леводопы, удлиняя период ее полураспада на 85% наряду с увеличением биодоступности на 35% [5, 6]. Кроме того, терапия препаратами леводопы в сочетании с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) и энтакапоном у пациентов с БП, проявляющих признаки феномена «истощения», способствует увеличению длительности периодов включения в течение суток, приводит к повышению повседневной активности в соответствии с одноименной шкалой Шваба – Ингланда (ADL) и улучшению показателей двигательной активности по унифицированной шкале оценки тяжести БП – UPDRS (часть II и III) в сравнении с применением только леводопы/ДДК [7]. Таким образом, предотвращение резких перепадов плазменной концентрации леводопы способствует оптимизации терапии L-ДОФА-содержащими препаратами [4]. Это подтверждают и ранее полученные данные обследования здоровых добровольцев, у которых приступы дневной сонливости значительно реже регистрировались при приеме Л/К/Э, в отличие от групп, получавших только комбинацию леводопа/карбидопа (Л/К). В связи с этим большой интерес представляют данные оценки профилей плазменной концентрации леводопы у лиц с БП при приеме комбинации Л/К/Э в сравнении с Л/К.

Цели исследования

Первая цель мультицентрового рандомизированного перекрестного исследования («KINESTA: Определение превосходства леводопы/карбидопы/энтакапона [сталево] в отношении фармакокинетического профиля леводопы») (Reijo Marttila 1, Valtter iKaasinen 1, Paivi Hartikainen 2, Jukka Lyytinen 3, Seppo Kaakkola 3, Jutta Hanninen 4, Kirsi Korpela 4, Kaisa Laapas 4, Helena Nissinen 4, Mikko Kuoppamaki 1, 4, Juha Ellmen 4 )– подтверждение более высокой минимальной концентрации (C min) леводопы в плазме крови пациентов с БП, принимающих комбинацию Л/К/Э (черырехкратно в течение суток), относительно плазменного уровня леводопы при приеме Л/К (соответствующего режиму дозирования). Вторая цель состояла в расчете показателя площади под кривой (AUC) уровня леводопы, выявлении максимальной ее концентрации (С max) после каждого приема препаратов (Л/К/Э и Л/К) и определении периода ее полувыведения после последнего приема.

Методы исследования

Все обследуемые пациенты были разделены на две группы. В первую входили лица, получавшие леводопу в дозе 100 мг четырехкратно каждые 3,5 часа, во вторую – больные, принимавшие 150 мг леводопы четырехкратно каждые 3,5 часа. Все больные получали Л/К/Э (1-я группа в соотношении 100/25/200 мг, вторая – 150/37,5/200 мг) или эквивалентные дозы Л/К (четырехкратно в течение 4 дней в первый период наблюдения, переходя через 3-7 дней к обычному режиму дозирования леводопы). Образцы крови для анализа плазменной концентрации леводопы брали перед приемом первой дозы и каждые 30 минут в течение последующих 13 часов или ежечасно на протяжении 16 часов. Дополнительно проводились регистрация артериального давления, 12-канальная электрокардиограмма (ЭКГ) и рутинные клинические и лабораторные методы. Возникшие побочные эффекты были мониторированы на протяжении всего исследования (рис. 1).

Статистический анализ

В данном исследовании статистический анализ проводился в зависимости от назначенного лечения (ITT). Для параметров С min, AUC и С max четыре значения определялись в один день. При сравнении искомых параметров клинических групп использовался дисперсионный анализ (ANOVA, по Wallestein – Fisher) с фиксированными и случайными эффектами.

Результаты исследования

В первую группу были рандомизированы 10 пациентов с БП, во вторую – 9 (все были представителями европеоидной расы). Стойкий позитивный эффект проводимой терапии наблюдался у 8 и 3 пациентов I и II групп соответственно. Феномен «истощения эффекта однократной дозы» испытывали 2 больных в I группе и 6 – во II. Общая характеристика групп представлена в таблице 1.

Фармакокинетика

Среднее геометрическое для значений С min леводопы в плазме крови, изучаемое от 0 до 14 часов, было значительно выше в обеих группах (530 и 895 нг/мл для I и II групп соответственно) после терапии комбинацией Л/К/Э в сравнении с введением Л/К (281 и 447 нг/мл соответственно; p < 0,0001). Кроме того, в обеих группах значения С min, определяемые после каждой дозы препаратов (четырехкратно, каждые 3,5 часа), после приема Л/К/Э также были значительно выше (рис. 2).

Биодоступность леводопы, определяемая путем расчета показателей AUC (от 0 до 14 часов), была значительно выше при терапии Л/К/Э по сравнению с терапией Л/К (p < 0,0001) в обеих группах (табл. 2).

В I группе средние значения С max были сопоставимы между получавшими Л/К/Э и принимавшими только Л/К (1350 и 1240 нг/мл соответственно). Однако период полувыведения после последней дозы был на 1,6 часа продолжительнее у лиц, принимавших Л/К/Э (2,2 часа) в сравнении с находящимися на терапии Л/К (1,6 часа) (p < 0,001). Во II группе регистрировались более высокие средние значения С max при приеме Л/К/Э (2220 нг/мл) и средние значения С max в сравнении с Л/К (1860 нг/мл; p < 0,01) вследствие уменьшения ее значений после 3-й и 4-й дозы. Однако после 1-й и 2-й дозы подобных различий выявлено не было. Период полувыведения при терапии Л/К/Э и Л/К составил 2,0 и 1,6 часов соответственно (p < 0,01).

Безопасность и переносимость терапии

В целом повторные дозы Л/К/Э и Л/К пациентами переносились хорошо. Так, побочные реакции наблюдались у 13 больных (68,4%) I и II групп. В первой группе наиболее часто наблюдались тошнота (у 2 человек) и хроматурия (у 2 человек), у одного пациента отмечалось головокружение и повышенная утомляемость. Во второй группе чаще всего наблюдались диарея (у 2 пациентов) и головная боль (у 2 пациентов), а также сердцебиение, желудочковая эктрасистолия, нарушения зрения, диссомнии, артериальная гипертензия и развитие тромбофлебита, что отмечалось у 11% больных (каждый признак регистрировался у 1 человека).

Параметры безопасности не отличались в группах с терапией Л/К/Э и Л/К. Изменения на ЭКГ, выявленные у трех пациентов (30%) первой группы, не были клинически значимыми.

Результаты рутинных лабораторных тестов не выходили за пределы допустимых значений.

Выводы исследования

1. Минимальные значения концентрации леводопы и ее биодоступность были значительно выше, а период полураспада в плазме крови был существенно длиннее при применении Л/К/Э в сравнении с обычными препаратами леводопы (Л/К), независимо от дозы леводопы.

2. Данные исследования пациентов с БП подтверждают результаты обследования здоровых добровольцев и указывают на то, что частое дозирование Л/К/Э предохраняет от «провалов» С min леводопы в плазме, наблюдаемых при приеме Л/К.

3. Более стабильные концентрации леводопы в плазме наблюдались как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с БП, что объясняет клинические преимущества применения Л/К/Э.

Литература

1. Obeso J.A. et al. The evolution and origin of motor complications in Parkinson’s disease // Neurology. – 2000. – Vol. 55 (11 Suppl 4). – S13-20.
2. Olanow C.W. et al. Continuous dopamine-receptor treatment of Parkinson’s disease: scientific rationale and clinical implications // Lancet Neurol. – 2006. – Vol. 5 (Suppl 8). – P. 677-87.
3. de la Fuente-Fernandez R. et al. Biochemical variations in the synaptic level of dopamine precede motor fluctuations in Parkinson’s disease: PET evidence of increased dopamine turnover // Ann Neurol. – 2001. – Vol. 49 (Suppl 3). – P. 298-303.
4. Stocchi F. et al. Intermittent vs continuous levodopa administration in patients with advanced Parkinson disease: a clinical and pharmacokinetic study // Arch Neurol. – 2005. – Vol. 62 (Suppl 6). – P. 905-910.
5. Gordin A. et al. Clinical advantages of COMT inhibition with entacapone – a review // J Neural Transm. – 2004. – Vol. 111 (Suppl 10-11). – P. 1343-1363.
6. Stalevo prescribing information. Available at: www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/stalevo.pdf. Last accessed April 2007.
7. Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkinson’s disease patients // Ann Neurol. – 1997. – Vol. 42 (Suppl 5). – P. 747-55.
8. Hanninen J. et al. Frequent doses of levodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo®) are associated with an improved levodopa plasma profile compared with traditional levodopa/carbidopa in healthy volunteers // Mov Disord. – 2007. – Vol. 22 (Suppl 16). – S87.

1 Department of Neurology, Turku University Central Hospital, Turku, Finland.
2 Department of Neurology, Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland.
3 Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland.
4 Orion Pharma, Turku/Espoo, Finland.

Поделиться с друзьями:

Партнеры

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип