Новое в эпилептологии

Уважаемые коллеги, вашему внима­нию предлагается продолжение обзора по ма­териалам англоязычной текстовой базы данных медицинских и биологических публикаций PubMed, созданной Национальным центром биотехнологической информации США (NCBI) на основе раздела «Биотехнология» Национальной медицинской библиотеки США, который посвящен антиконвульсантам. Начало обзора изложено в предыдущем номере журнала НейроNews (2019; 9 (110): 9–11).

Фосфенитоин — производное гидантоина, который быстро превращается в фенитоин и, вероятно, имеет те же меха­низмы активности, эффективности и побочных эффектов, что и фенитоин. Действует фенитоин путем стабилизации нейрональных мембран за счет увеличения оттока и уменьшения притока ионов натрия через регулируемые γ-аминомасляной кислотой (ГАМК) Na+-каналы в мембранах нейронных клеток. Препарат рекоменду­ется для кратко­срочного лечения тонико-­кло­нических приступов и эпилептического статуса. Механизм гепатотоксичности фосфенитоина и фенитоина неизвестен, но считается иммуноаллергическим.

Габапентин является уникальным антиконвульсантом, который используется в качестве дополнительной терапии при лечении эпилепсии и при нейропатических болевых синдромах. Наиболее распространенные побочные эффекты габапентина зависят от дозы и включают головокружение, сонливость, тремор, атаксию, нарушение зрения, беспокойство, желудочно-кишечные расстройства или тошноту, редко могут быть реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек, синдром DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) и Синдром Стивенса–Джонсона.Имеются ограниченные данные о гепатотоксичности габапентина. В клинических испытаниях при диабетической нейропатии и эпилепсии терапия габапентином не вызывала повышения активности ­сывороточной аминотрансферазы, не наблюда­лась его токсичность для печени. Редкие отдельные сообще­ния опублико­ваны о случаях повреждения печени вследствие габапентина, хотя причинно-следственная связь препарата с повреждением печени не всегда ясна. Оценка вероятности повреждения печени: C (вероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Лакозамид — это функционализированное производное аминокислот, кото­рое, по-видимому, действует путем медленной инактивации строби­рованных натриевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС), что снижает ­скорость нейротрансмиссии и уменьшает частое повторное срабатывание нейро­нов. Показаниями к применению лакозамида являются фокальные припадки у пациентов в возрасте 4 лет или старше. Побочные эффекты могут включать голов­ную боль, головокружение, атаксию, помутнение зрения, тошноту, усталость и тремор. В клинических испы­таниях добавление лакозамида к стандар­тной противосудорожной тера­пии было связано с повышением содержания аланинамино­трансферазы (АЛТ) в 3 раза от верхнего предела нормы у 0,7 % пациентов по сравнению с получавшими плацебо. Сообщалось об одном случае гепатита с желтухой во время терапии лако­замидом. Оценка вероятности поврежде­ния печени: D (возможная редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Ламотриджин является фенилтриази­­­ном и относится к собственному классу противо­эпилептических препаратов (ПЭП). Считается, что ламотриджин ингибирует высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности глутамата и аспартата, но может также воздействовать непосредственно на натриевые каналы в нейрональных клетках. Препарат показан для лечения фокальных и гене­рализованных припадков, он также был одобрен для использования в качестве стабилизатора настроения при биполярных аффективных расстройствах (БАР), при периферической нейропатии, нейропатической боли, мигрени и невралгии тройничного нерва. Общие побочные эффекты включают сонливость, усталость, нервозность, головокружение и сыпь. Данные проспективных исследований показывают, что менее чем у 1 % пациентов развивается повышение уровня активности аминотрансферазы в сыворотке крови при длительной терапии ламотриджином. Тем не менее клинически очевидная гепатотоксичность, как часть системной иммуноаллергической реакции, ламотриджина хорошо известна и, по оценкам, встречается в одного из 2–10 тыс. пациентов. В некоторых случаях может развиваться синдром тяже­лой гиперчувствительности с острой полиорганной недостаточностью. Оценка веро­ятности повреждения печени: A (общеизвестная причина клинически выраженного повреждения печени).

Леветирацетам является относительно уникальным антиконвульсантом, кото­­рый обычно используется в сочетании с дру­гими ПЭП при фокальных приступах. Общие побочные эффекты включают голово­кружение, сонливость, слабость, усталость, раздражительность и головную боль, редко — реакции гиперчувствительности, сыпь и когнитивные нарушения, включая суицидальные мысли и поведение. В проспективных исследованиях со­общалось, что хроническая терапия ле­ветирацетамом не сопровождалась значительным повышением уровня активности аминотрансферазы в сыворотке, клинически выраженного повреждения печени не наблюдалось. Однако с момента его одобрения для использования и широкого распространения ле­ветирацетам был связан с редкими случаями повышения уровня ферментов в сыворотке и редкими случаями клинически выраженного повреждения печени. Оценка вероятности повреждения печени: C (вероятная редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Метсуксимид представляет собой противосудорожное средство на основе сукцинимида, сходное с этосуксимидом, которое используется при абсансах как у взрослых, так и у детей. Сукцинимидные противосудорожные препараты снижают низкие пороговые токи кальция в нейронах таламуса и подавляют пароксизмальную пиковую и волновую активность, связанную с провалами сознания, возникающими при отсутствии приступов. В настоящее время метсуксимид больше не используется, его заменили этосуксимидом, наиболее активным из сукцинимидных противосудорожных средств и препаратом первой линии для лечения эпилепсии. Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость, атаксию, усталость, раздражи­тельность, анорексию и эпигастральный ­дискомфорт. Данные проспективных ис­следований показали, что хроническая ­терапия метсуксимидом не сопровож­дается значительным повышением уровня активности аминотрансферазы в сы­воротке, но было установлено, что он обла­дает ­гепатотоксичностью у животных. Клинически выраженная гепатотоксичность метсуксимида не наблюдалась, хотя реакции гиперчувствительности с лихорадкой и сыпью не являются редкостью (частота от 1 до 5 %). Оценка вероятности повреждения печени: E* (недоказанная, но подозреваемая редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Окскарбазепин — кетоаналог карбамазепина; подобно исходному препарату, он является мощным противосудорожным средством, используемым отдельно или в комбинации с другими прпаратами в терапии парциальных припадков. Частые побочные эффекты включают сонливость, седативный эффект, атаксию, нарушение зрения, тошноту, рвоту и кожную сыпь.Хроническая терапия окскарбазепином связана с повышением уровня активности аминотрансферазы в сыворотке у небольшой части пациентов, которые редко являются клинически значимыми и обычно не требуют изменения дозы. Клинически выраженная гепатотоксичность при использовании окскарбазепина встречается реже, чем при применении карбамазепина.

Перампанель — антагонист глутаматных рецепторов, который используется в качестве противосудорожного средства для лечения тяжелых или рефрактерных частичных приступов. Связывается перам­панель с рецептором α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR) для глутамата, основного возбуждающего нейротрансмиттера ЦНС. Ингибирование AMPAR приводит к снижению судорожной активности в исследованиях на животных моделях, а также у пациентов с трудно конт­ролируемыми судорогами. В нескольких крупных рандомизированных конт­ролируемых исследованиях с предварительным разрешением на использование препарата было показано, что добавление перампанеля к обычным ПЭП приводило к улучшению конт­роля эпилепсии с фокальными приступами. Наиболее распространенные побочные эффекты включают головокружение, сонливость, нарушение концентрации внима­ния, головокружение, атаксию, нервозность, раздражительность, гнев, агрессию, помут­нение зрения, головную боль, увеличение веса, усталость, тошноту и слабость, редко отмечаются серьезные психиатрические и поведенческие реакции, в том числе мысли о самоубийстве и угрозы. Перампанель также может вызвать эйфорию. Имеются ограниченные данные о гепатотоксичности перам­панеля. В клинических испытаниях терапия данным препаратом не сопро­вождалась ростом активности сывороточной аминотрансферазы по сравнению с лечением плацебо, и не было зарегистрировано случаев ­клинически очевидного повреждения печени. Оценка вероятности: E (мало­вероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Фенобарбитал представляет собой барбитурат, который широко используется в качестве седативного и противоэпилептического средства, также он применяется в фиксированных комбинациях с другими спазмолитиками или антихолинерги­ческими агентами и при желудочно-­кишечных заболеваниях, включая синдром раздраженного кишечника. Частые ­побочные эффекты включают сонливость, седативный эффект, гипотензию и кожную сыпь. По результатам проспективных исследований, менее чем у 1 % пациентов развивается повышение уровня активности аминотрансферазы в сыворотке крови при длительной терапии. Клинически выраженная гепатоток­сичность от применения фенобарбитала встречается редко, но может быть внезапной, тяжелой и даже смертельной.

Фенитоин, ранее известный как дифенилгидантоин, — пожалуй, наиболее часто используемый основной ПЭП. Данный препарат является редкой, но хорошо известной причиной острого идиосинкразического лекарственного заболевания печени, которое может быть тяжелым и даже смертельным.Он обладает мощной противоэпилептической активностью, которая, как пола­гают, основана на стабилизации нейрональных мембран, вызванной увеличением оттока и уменьшением притока ионов натрия через натриевые каналы, регулируемые ГАМК. Подобное действие в сердечной мышце может объяснять ее активность в отношении желудочковых аритмий. В настоящее время показаниями к применению фенитоина являются лечение и профилактика генерализованных тонико-клонических судорог, сложных парциальных припадков, а также лечение эпилепти­ческого статуса. Фенитоин редко используется для подавления желудочковых аритмий у пациентов, не реагирующих на лидокаин. Общие побочные эффекты (которые могут возникать у 10 % пациентов) включают головокружение, атаксию, тошноту, гиперплазию десен и сыпь.Данные проспективных исследований подтвердили, что у довольно высокой доли ­пациентов, принимающих фенитоин, наблюдаются преходящие, обычно добро­качественные, повышения активности амино­трансферазы в сыворотке крови, ­которые обычно проходят даже при продолжении приема препарата. Более высокая доля пациентов имеет легкое или умеренное повышение уровня активности γ-глутамил­транспептидазы (ГГТ), что указывает на индукцию печеночных ферментов, а не повреждение печени. Отмеченные повышения активности амино­трансферазы (более чем в 3 раза) встречаются крайне редко. Важно отметить, что применение фени­тоина является одной из наиболее распространенных причин клинически выраженного лекарственно-индуцированного заболевания печени и острой печеночной недостаточности. Сообщалось о более чем 100 случаях повреждения печени вследствие приема фенитоина (дифенилгидантоина) с характерной клинической картиной: после 2–8-й недели терапии возникает ­лихорадка, сыпь, отек лица и лимфаденопатии, а через несколько дней наблюдается желтуха и потемнение мочи. Другими проявлениями могут быть синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный ­некролиз, апластическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, нефрит и пневмония. Большинство случаев повреждения печени являются самоограничи­вающимися и проходят через 1–2 месяца после прекращения приема фенитоина, однако было ­зарегистрировано много смертельных случаев.

Прегабалин относится к ингибиторам нейрональной активности, применяемым для терапии нейропатий и в качестве ПЭП. Хоть прегабалин и является структурным аналогом ГАМК, но отличается по своей активности, не оказывая воздействия на рецепторы ГАМК-А или ГАМК-В. Вместо этого нейрональная активность прегаба­лина, по-видимому, обусловлена его связыва­нием с α2-дельта-субъединицей пресинаптического потенциал-управляемо­го кальцие­вого канала, что приводит к уменьшению ­высвобождения нейровозбудительных нейро­трансмиттеров гипер­эксцитными нейро­нами. Используется прегабалин для уменьшения нейропатической боли от диа­бетической и пост­герпетической нейро­патии и является эффективным ПЭП. Современные показания включают диабетическую и постгерпетическую нейропатию, применение в качестве дополнительной терапии при фокальных припадках, фибромиалгии, генерализован­ных тревожных расстройствах и мигрени. Наиболее распространенные побочные эффекты прегабалина связаны с передозировкой и включают ­периферические отеки, увеличение массы тела, головокружение, сонливость, спутан­ность сознания, головную боль, наруше­ние зрения, тремор и атаксию. Имеются также ограниченные данные о гепато­токсичности прегабалина.

В клинических ­испытаниях при терапии прегабалином не наблюдалось повышения активности сывороточной аминотрансферазы или токсичности для печени, но были описаны редкие, без проявлений желтухи, случаи клинически выраженного повреждения печени.

Примидон — ароматическоей противосудорожное средство, которое частично метаболизируется до фенобарбитала и используется для лечения фокальных и генерализованных припадков. Эффективен примидон в подавлении судорожной активности, но механизм его действия недостаточно четко определен. Предполагали, что он работает централизованно через взаимо­действия с натриевыми каналами, подавляя повторное срабатывание потенциалов действия. В течение многих лет примидон считался противосудорожным средством первой линии, но его в значительной степени заменили недавно разработанные противосудорожные средства, которые лучше переносятся. Используется примидон также для лечения выраженного тремора. Наиболее распространенные побочные эффекты связаны с передозировкой и включают сонливость, атаксию, диплопию и головную боль. В частности, начало приема может дать картину острой токсической реакции с тошнотой, недомоганием, седацией, атаксией и спутанностью сознания. Длительные интервенции могут проявиться мегалобластными анемиями и тератогенным эффектом. Терапия прими­доном может вызвать повышение уровня активности ГГТ, но не сывороточной амино­трансферазы. Несмотря на сходство препарата по структуре с фенобарбиталом и фенитоином, о клинически очевидном повреждении печени примидоном не сообщалось, и если оно происходит, то чрезвычайно редко. Представляет интерес тот факт, что примидон способен вызывать цирроз у собак.

Руфинамид является уникальным производным триазола, действие кото­рого, по-видимому, связано с продлением инактивации управляемых напряжением натриевых каналов в ЦНС. Тем самым препарат замедляет скорость нейротрансмиссии и уменьшает быстрое пов­торяющееся возбуждение нейронов. Используется руфинамид в сочетании с другими препаратами в качестве терапии тяжелых форм судорожных расстройств, например при синдроме Леннокса–Гасто. Побочные эффекты препарата могут включать головную боль, головокружение, сонливость, атаксию, тремор, усталость, тошноту и сыпь; редко — депрессию, суицидальные мысли и поведение, изменения настроения и реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса–Джонсона. Сообщалось, что в клинических исследованиях добавление руфинамида к стандартной противо­судорожной терапии было связано только с редкими подъемами активности АЛТ, ­превышающими верхний предел нормы в три раза. Руфинамид не был связан со случаями клинически очевидного ­повреждения печени, но данные объединенного анализа наблюдений более чем 200 детей показали, что двум пациентам необходимо было прекратить терапию на ранней стадии из-за нежелательных ­явлений, связанных с печенью, одно из которых было описано как «токсический гепатит». Оценка вероятности повреждения печени: E* (недоказанная, но предполагаемая причина клинически выраженного повреждения печени).

Стирипентол — структурно уникальный антиконвульсант, который был введен в практику в качестве адъю­вантной тера­пии синдрома Драве. Противосудорожная ­активность стирипентола, по-видимому, определяется его способностью усили­вать опосредованное ГАМК ингибирование синаптической передачи посредством связывания с рецептором ГАМК-А. Также стирипентол может действовать путем ингибирования молочной дегидрогеназы — фермента, катализирующего взаимопревращение пирувата в лактат, что приводит к увеличению уровня пирувата и АТФ, кото­рый вторично влияет на калиевые каналы на мембранах нервных клеток. В качестве ПЭП он одобрен в комбинации с клобазамом для терапии синдрома Драве. Побочные эффекты распространены и могут включать сонливость, анорексию, тошноту, возбуждение, атаксию, гипотонию, тремор, дизартрию и бессонницу; редко могут развиваться тяжелая сонливость, выраженная потеря веса, нейтропения, тромбоцитопения, суицидальные мысли и поведение. Информация о безопасности применения стирипентола ограничена, но о повышении активности сыво­роточной аминотрансферазы и случаях клинически очевидного повреждения печени не сообщалось. Оценка вероятности повреждения печени: E (маловероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Тиагабин является селективным ингибитором обратного захвата ГАМК, который увеличивает синактивные концентрации этого основного нейроингибирующего передатчика, тем самым уменьшая распространение аномальных нейронных импульсов, способствующих судорогам. Терапия тиагабином не сопровождалась повышением уровня активности аминотрансферазы в сыворотке. Клинически очевидного повреждения печени при применении тиагабина не наблюдалось; оно может быть очень редким, если вообще происходит. Было обнаружено, что препарат эффективен как в качестве моно­терапии, так и в сочетании с другими противо­судорожными средствами для ­купирования частичных припадков. Показан тиагабин при фокальных припадках, тревожных расстройствах и нейропатической боли. Наиболее распространенные побочные эффекты использвания препарата зависят от дозы и включают головокружение, сонливость, нарушение концентрации внимания, нервозность, тошноту, слабость и тремор. Также имеются ограниченные данные о гепатотоксичности тиагабина. В клинических испытаниях терапия препаратом не сопровождалась повышением активности сывороточной аминотрансферазы или токсичностью для печени. Оценка вероятности повреждения печени: E (маловероятная причина клинически выраженного повреждения печени).

Топирамат является сульфаматзамещенным моносахаридом и относится к собственному классу ПЭП. Считается, что препарат действует путем уменьшения токов натриевых каналов и усиления ­активности рецепторов ГАМК. Текущие показания для применения топи­рамата включают профилактику и лече­ние фокальных и генерализован­ных припадков, мигрени и БАР. Общие побочные эффекты — это головокружение, сонливость, парестезии, изменение вкуса, анорексия, потеря массы тела, зуд, трудности с концентрацией внимания и нер­возность. По данным проспективных исследований, менее чем у 1 % пациентов развивается повышение уровня активности аминотрансферазы в сыворотке крови при длительной терапии топираматом, а клинически выраженная гепатотоксичность встречается редко и обычно возникает у пациентов, получающих несколько других противосудорожных препаратов.

Вальпроат (или вальпроевая кислота) представляет собой производное карбоновой кислоты. Механизм его действия, по-видимому, связан с увеличением в тканях мозга уровня ГАМК, основного ингибирующего нейротрансмиттера в мозге человека. Используется данный препарат для лечения эпилепсии, БАР и мигрени. Его применение является хорошо известной причиной нескольких характерных форм острого и хронического повреждения печени. Вальпроат имеет множественные побочные эффекты и клинически значимые лекарственные взаимо­действия. Общие побочные эффекты включают головную боль, бессонницу, нер­возность, сонливость, тремор, помутнение зрения, тошноту, увеличение веса и сыпь. Результаты проспективных исследований показывают, что во время длительной тера­пии вальпроатом у 5–10 % пациентов развивается повышение активности АЛТ, но эти нарушения обычно протекают бессимптомно и могут устраняться даже при продолжении приема препарата. Что более важно и не является редкостью — вальпроат может вызывать несколько форм клинически выраженной гепатотоксичности: зарегистрировано более 100 смертельных случаев при остром или хроническом повреждении печени вследствие приема вальпроата. В частности, вальпроат может быть причиной трех клинически различимых форм гепатотоксичности: гипераммонемия с минимальными или отсутствующими признаками повреждения печени, острое гепато­целлюлярное повреждение с желтухой и синдром Рейе. При всех трех формах гепатотоксичности вальпроата гистологическое исследование обычно выявляет признаки митохондриального повреждения, а также наблюдается микровезикулярный стеатоз с различными проявлениями воспаления и холестаза.

Вигабатрин — производное ГАМК, он действует как конкурентный ингибитор ГАМК-трансаминазы. Препарат предотвра­щает распад ГАМК и, таким образом, может усиливать ГАМК-ергическую, нейроингибирующую активность. Используется вигабатрин в сочетании с другими препаратами в качестве терапии фармако­резистентных фокальных припадков и в качестве моно­терапии при инфантильных спазмах. Побочные эффекты применения препарата могут включать усталость, сонливость, ­нистагм, тремор, помутнение зрения, ухудшение памяти, изменения настроения, спутанность сознания и увеличение массы тела; редко могут быть потеря зрения, сужение поля зрения, дисфункция сетчатки. Связан вигабатрин с парадоксальным снижением уровня аминотрансферазной активности в сыворотке во время тера­пии, что объясняется его прямым ингибированием фермента. Связь вигабатрина со случаями клинически очевидного повреждения печени не была ­убедительно доказана, однако описан ассоциированный с приемом препарата случай смерти от синдрома Рейе ребенка с серьезной задержкой развития. Кроме того, сообщалось, что в контроли­руемых клинических исследованиях ­добавление вигабатрина к стандартной противосудорожной терапии вызывало немедленное и заметное снижение уровня ферментов в сыворотке, которое можно было воспроизвести простым смешива­нием вигабатрина с плазмой. Были единичные сообщения о серьезном повреждении печени и гепатите. Оценка вероятности повреждения печени: D (возможная редкая причина клинически выраженного повреждения печени).

Зонисамид — противосудорожное средство нового поколения, которое обычно используется в сочетании с другими противо­эпилептическими препаратами для лечения фокальных приступов. Данный препарат— синтетическое производное сульфонамида, в некоторой степени сходное по структуре с ацетазоламидом, но не с ПЭП. По-видимому, зонисамид блокирует рас­пространение судорожных разрядов, воздействуя на повторяющееся ­срабатывание чувствительных к напряжению натриевых и кальциевых каналов и стабилизируя нейронные мембраны. Современные показания к его применению включают фокальные припадки у взрослых, мигрень, нарушения настроения и, в последнее время, избыточную массу тела. Общие побочные эффекты при использовании препарата: сонливость, головокружение, головная боль, тошнота, плохой аппетит и потеря массы тела, редко могут наблюдаться синдром Стивенса–Джонсона, токсичес­кий эпидермальный некролиз, апластическая анемия и агранулоцитоз. Данные проспективных исследований ­показывают, что хроническая терапия зони­самидом может сопровождаться умеренным повышением уровня активности щелочной фосфатазы, но значительного увеличения активности аминотрансферазы в сыворотке не наблюдалось. Клинически очевидная гепато­токсичность препарата встречается довольно редко, хотя было опубликовано несколько сообщений о случаях повреждения печени, связанных с зонисамидом.