Депрессия: клиническая гетерогенность и новые подходы к терапии

Депрессия представляет собой гетерогенное заболевание, в патогенезе которого тесно связаны генетика, особенности развития и влияния факторов внешней среды. Кроме подавленного настроения и ангедонии, характерными для депрессии являются такие психологические симптомы, как ощущение собственной бесполезности, необоснованной вины, постоянные мысли о смерти и суициде.
Нарушения сна (в основном бессонница или патологическая сонливость) и упадок сил также часто отмечают как основные симптомы депрессии.
Клиническая гетерогенность депрессивных состоя-ний стала основой их классификации по выраженности симптомов (легкая, умеренная и тяжелая степени) и по виду течения заболевания (единичные или повторяющиеся приступы). В последующем, основываясь на наличии специфических симптомов, были предложены подтипы депрессии (например, с меланхолическими или психотическими чертами).
Гетерогенность депрессии следует учитывать при разработке тактики лечения, поскольку каждый из многочисленных препаратов имеет свои ограничения эффективности влияния на выраженность отдельных симптомов у депрессивных больных, что может привести к неудовлетворительному результату, несмотря на соблюдение режимов соответствующего лечения.
На данный момент лечение депрессии имеет ряд существенных недостатков: как минимум 30% больных, получающих антидепрессанты, не реагируют на лечение, только у менее 30% наблюдается удовлетворительная ремиссия.

Клиническая значимость циркадных ритмов при лечении депрессии
Для клиники заболевания характерна периодичность аффективных расстройств; смена нарушений настроения и сна в течение суток является классическим симптомом депрессии.
Нарушения сна настолько часто встречаются у больных депрессией, что их считают диагностическим признаком этого состояния. Для них характерны трудность засыпания, прерывистый ночной сон или типичное раннее пробуждение, а также нарушение структуры сна (рис. 1, 2).
При аффективных состояниях происходят нарушения нейроэндокринной секреции (например, тиреотропного гормона, мелатонина, кортизола), а также нарушения других процессов, интенсивность которых связана со временем суток (например, температура тела). Нарушения циркадных ритмов у депрессивных больных выражаются в сдвигах начала циклов на более ранние часы, уменьшении их амплитуды или увеличении вариабельности.
Преобладание циркадных нарушений при аффективных расстройствах обосновывает предположение о том, что воздействия, направленные на нормализацию нарушенных циркадных ритмов, могут стать новым многообещающим подходом к лечению депрессии.
В свете этих представлений, а также учитывая, что мелатонинергическая система играет ключевую роль в хронобиологической регуляции циркадных ритмов, был разработан мелитор – первый мелатонин-ергический антидепрессант, который прошел все фазы клинических испытаний.

Фармакология мелитора – первого мелатонинергического антидепрессанта
Мелитор – первый мелатонинергический антидепрессант – имеет полностью отличающийся от классических антидепрессантов механизм действия. Он является агонистом МТ₁- и МТ₂-рецепторов и блокатором 5-НТ_2с-рецепторов. Такой инновационный фармакологический профиль обусловил широкую активность препарата, которая была показана на различных моделях депрессии.
Ранее проведенными доклиническими исследованиями на различных прошедших валидацию экспериментальных моделях депрессии, таких как хронический мягкий стресс (ХМС) и принудительное плавание, было показано антидепрессивное действие мелитора. В настоящее время модель ХМС считается одной из наиболее подходящих моделей, которые используются для выявления антидепрессивных свойств лекарственных препаратов. Длительное введение мелитора не только не уступает по эффективности имипрамину или флуоксетину, но в более короткие сроки восстанавливает нормальное потребление сахарозы стрессированными животными.
В отличие от мелатонина, эффективного только на модели нарушения циркадных ритмов, и блокатора 5-НТ_2с-рецепторов, эффективого только на нескольких специфических моделях, вызывающих стресс и тревожность, мелитор активен на всех этих моделях депрессии, в том числе и на классических. Это свидетельствует о том, что механизм его действия проявляется в синергическом воздействии на МТ₁-, МТ₂- и 5-НТ_2с -рецепторы.
Последние исследования пролили свет на циркадную экспрессию мелатонинергических рецепторов МТ₁-, МТ₂-, а также 5-НТ_2с-рецепторов. Эти рецепторы вовлечены в процессы регуляции циркадных ритмов, их высокая плотность была обнаружена в супрахиазматическом ядре, которое контролирует циркадные ритмы.
На основании данных о высокой активности мелитора на экспериментальных моделях депрессии был сделан вывод о том, что взаимодействие трех типов рецепторов является синергическим механизмом, обусловливающим антидепрессивное действие этого препарата.

Тяжелая депрессия: состояние проблемы и подходы к лечению
Prof. Sidney H. Kennedy, Canada
Мелитор представляет новую эффективную стратегию в терапии больных с депрессией. Было показано, что он обладает мощным антидепрессивным действием. При этом, чем тяжелее депрессия, тем эффективнее лечение, которое уже через 12 недель способствует достижению стойкой ремиссии.
Антидепрессивная эффективность 25 мг мелитора один раз в сутки вечером была показана в исследовании по подбору его доз, в котором в качестве валидатора использовали пароксетин (20 мг/сут).
По данным этого исследования, при лечении больных с глубокой клинической депрессией по своей эффективности мелитор не уступает пароксетину. Об этом свидетельствуют различия значений шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAMD) между мелитором и плацебо (2,57 балла, Р = 0,03), при различии между пароксетином и плацебо (2,25 балла, Р = 0,05).
Эффективность мелитора была также подтверждена в двух исследованиях, в которых использовали нефиксированные дозы. Больные принимали 25 мг мелитора один раз в сутки в течение 2 недель, при недостаточном эффекте дозу увеличивали до 50 мг/сут, один раз вечером. Существенные клинические сдвиги состояния больных были отмечены уже на второй неделе лечения и становились более выраженными к 6-й неделе. Различия с плацебо (по шкале HAMD) на 6-й неделе составили в одном исследовании 3,44 балла (Р < 0,001), а в другом – 2,30 балла (Р = 0,03).
Анализ объединенных данных этих трех исследований антидепрессивной активности мелитора показал, что достоверное улучшение состояния больных наступает в течение первых двух недель лечения (Р < 0,001), достигая различия с плацебо в 2,86 балла по шкале HAMD (Р < 0,001) на 6-й неделе.

Сравнение антидепрессивного эффекта мелитора и венлафаксина
В двух клинических исследованиях был показан мощный антидепрессивный эффект мелитора по сравнению с венлафаксином.
В первом исследовании 322 больных депрессией (значение шкалы HAMD ≥ 20 баллов) принимали либо мелитор (25-50 мг/сут), либо венлафаксин (75-150 мг/сут). На 6-й неделе лечения значения баллов по шкале HAMD в группах, принимавших мелитор и венлафаксин, были одинаковыми.
Кроме того, после 6 недель лечения число больных, ответивших на лечение мелитором, составило 76,4%, а венлафаксином – 70,6%.
Во втором исследовании 277 больных (значения шкалы MADRS ≥ 20 баллов) принимали в течение 12 недель мелитор по 50 мг/сут или венлафаксин по 150 мг/сут. Через 12 недель число ремиссий в группе, лечившейся мелитором, составило 73%, а в группе, принимавшей венлафаксин, – 67% (рис. 3).

Эффективность мелитора при лечении наиболее тяжелых больных депрессией
Эффективность мелитора была показана в трех исследованиях, проведенных у больных тяжелой депрессией (число баллов по шкале HAMD не менее 25).
В результате лечения мелитором больных тяжелой депрессией число баллов по шкале HAMD существенно уменьшилось (с 27,7 ± 2,3 до 14,4 ± 7,9%) по сравнению с группой, получавшей плацебо (с 28,1 ± 2,4 до 17,3 ± 7,2%) (Р = 0,024), при этом разница с плацебо составила 2,72 балла (Р = 0,02). Аналогичные данные были получены и в других исследованиях мелитора – различия с плацебо составляли 2,95 балла (Р = 0,02) и 3,41 балла (Р < 0,001).
Анализ объединенных данных нескольких исследований, в которых изучали эффективность лечения мелитором депрессии разной степени тяжести (в том числе наиболее тяжелой депрессии, при которой значения шкалы HAMD были ≥ 30 баллов), подтвердили вывод о том, что чем тяжелее степень депрессии, тем эффективнее лечение мелитором (Р < 0,001) (рис. 4).

Депрессия может проявляться различными сочетаниями симптомов и глубокими функциональными расстройствами. Гетерогенность депрессии стимулировала проведение исследований патофизиологии и лечения нарушений настроения. Преобладание симптомов расстройств сна и другие биологические вариации депрессии свидетельствовали о важной роли нарушений циркадных ритмов в патогонезе депрессии. Лечение больных депрессией представляет серьезную проблему, усугубляющуюся низким ответом больных на препараты. Вот почему появление новых безопасных препаратов, обладающих мощным антидепрессивным действием, даст возможность повысить эффективность лечения и ухода за больными депрессией, в том числе в наиболее тяжелой ее стадии.

По материалам издания компании «Сервье» New Steps in Depression Treatment (Volume 1, Issue 5 – February 2007).