Агонист дофаминовых рецепторов двойного действия: новые возможности для пациентов с болезнью Паркинсона

Тактические направления медикаментозной терапии болезни Паркинсона (БП) на современном этапе предусматривают применение фармакологических препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза заболевания. При успешном применении такой тактики обеспечивается регуляция дофаминергической активности на синаптическом уровне, а также управление синтезом дофамина (ДА) с помощью воздействия на недофаминергическую нейротрансмиссию.
В настоящее время существует несколько принципиальных возможностей восполнения дефицита ДА в базальных ганглиях больного БП: применение предшественников ДА в виде препаратов леводопы (наком, мадопар, левоком), использование так называемых заменителей ДА, способных стимулировать ДА-рецепторы (агонисты ДА-рецепторов), применение средств, тормозящих распад ДА (ингибиторы МАО-Б и КОМТ) или его обратный захват. Кроме того, при БП применяют препараты, блокирующие активность глутаматергических (НМДА) рецепторов (амантадин) и холинергических систем (холиноблокаторы).
Несмотря на то, что препараты леводопы считаются наиболее эффективными в лечении БП, большинство неврологов откладывают их назначение до более позднего срока во избежание раннего развития моторных флюктуаций в виде колебаний двигательной активности в течение дня и лекарственных дискинезий.
В последние годы все чаще в качестве препаратов выбора для патогенетического лечения применяют агонисты ДА-рецепторов (АДР). Это позволяет на ранней стадии БП уменьшить выраженность тремора покоя, ригидности и акинезии, а также отсрочить назначение препаратов леводопы.
В настоящее время проводится значительное количество рандомизированных мультицентровых исследований по оценке эффективности различных АДР в сравнении с леводопой на ранних стадиях заболевания. Они подтверждают, что применение агонистов ДА на этом этапе отдаляет (по сравнению с применением леводопы) возникновение дофаминергических осложнений, появление синдромов «изнашивания» рецепторов, «включения-выключения», а также вызванных леводопой лекарственных дискинезий. Это связывают с более длительной стимуляцией дофаминовых рецепторов их агонистами в отличие от периферической так называемой пульсирующей стимуляции рецепторов при назначении препаратов леводопы.
Исследования, проведенные в начале 70-х годов ХХ ст., показали возможность прямого стимулирующего влияния на дофаминергические рецепторы с помощью АДР, которые, непосредственно взаимодействуя с пре- и постсинаптическими рецепторами стриатума, воспроизводят эффект дофамина. При этом фармакологическое действие осуществляется в обход дегенерирующих нейронов и не связано с превращением содержащих леводопу препаратов в ДА. АДР – это разнородная по химическому составу группа препаратов, взаимодействие которых с ДА-рецепторами обеспечивается участком молекулярной структуры, химически близкой со структурой ДА.
Первые АДР являлись производными эрготамина (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин и др.). Их начали применять около 30 лет назад, главным образом, на поздних этапах заболевания для усиления эффекта леводопы.
Познее появились неэрголиновые АДР, которые обладают большей селективностью к определенному типу ДА-рецепторов и значительно меньшим количеством побочных эффектов (пирибедил, ропинерол, прамипексол, апоморфин).
Эффект АДР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных подтипа ДА-рецепторов – D₁ (подгруппы D₁ и D₅) и D₂ (подгруппы D₂, D₃ и D₄), а в последние годы с помощью молекулярно-генетических методов удалось выделить не менее 5 подтипов. Последние различаются локализацией на пре- и постсинаптических мембранах и чувствительностью к эндогенному дофамину и к АДР. Рецепторы подтипа D₂ локализуются на холинергических и ГАМКергических нейронах стриатума и дофаминовых нейронах черной субстанции; рецепторы подтипа D₁ – на стриарных нейронах, проецирующихся на ретикулярную часть черной субстанции. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D₂-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецептры, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют рецепторы D₂ и D₃. Предполагается, что именно с их активизацией связан нейропротекторный эффект АДР.
При БП функциональное состояние ДА-рецепторов постепенно изменяется. В начальной стадии заболевания снижается количество пресинаптических D₂-рецепторов в нейронах черной субстанции, но развивается денервационная гиперчувствительность постсинаптических рецепторов в стриатуме.
АДР взаимодействуют непосредственно с пре- и постсинаптическими рецепторами. Большинство из применяемых в настоящее время препаратов являются производными эрготамина. Эти препараты воздействуют не только на дофаминовые, но и на норадреналиновые и серотониновые рецепторы.
Антипаркинсонический эффект агонистов ДА связан со стимуляцией D₂-рецепторов. Первоначально агонисты ДА использовались только в комбинации с леводопой при появлении моторных флюктуаций. Однако все увеличивающийся объем экспериментальных и клинических данных показывает, что эти препараты следует применять и для начальной симптоматической терапии на ранних стадиях БП, чтобы уменьшить риск развития побочных явлений, связанных с длительным применением леводопы. В отличие от леводопы, чье действие по мере дегенерации нигростриатных нейронов становится все более коротким, агонисты, обладающие длительным периодом полувыведения, обеспечивают продолжительную равномерную физиологическую стимуляцию ДА-рецепторов, что предупреждает развитие флюктуаций и дискинезий или позволяет их корректировать.
Установлено, что эффективность АДР приближается к эффективности препаратов леводопы, особенно на ранней стадии заболевания; они обеспечивают более высокое качество жизни больных, чем другие антипаркинсонические препараты и позволяют на более длительный срок (иногда
до 2-3 лет и более) отсрочить назначение леводопы. Этот факт нашел отражение в последнем издании рекомендаций по лечению БП, выпущенных Американской академией неврологии, согласно которым рекомендуется применеие агонистов ДА в качестве монотерапии, начиная с начальных стадий заболевания (C.W. Olanow et al., 2001). На развернутой стадии БП, когда для поддержания оптимального функционального состояния больного становится необходимым назначение препаратов леводопы, прием АДР позволяет ограничиться минимальной дозой леводопы. К особенностям действия АДР относится и довольно сильная антитреморная активность, позволяющая эффективно использовать их при трудно поддающейся лечению дрожательной форме БП. Агонисты ДА принято назначать на всех стадиях БП как лечение первого этапа, которое позволяет отсрочить неминуемое применение терапии леводопой.
У больных с уже развившимися леводопавызванными флюктуациями АДР уменьшают продолжительность периодов «выключения» и существенно улучшают функциональное состояние больных. Другое важное показание к назначению агонистов на поздней стадии БП – появление индуцированных леводопой дискинезий. Назначение или увеличение дозы АДР со снижением дозы леводопы позволяет уменьшить дискинезии, не жертвуя противопаркинсоническим эффектом, и даже оптимизируя его. АДР успешно коррегируют такое тяжелое осложнение терапии леводопой, как ночная или утренняя болезненная дистония.
Целесообразность начала лечения с АДР и назначение препаратов леводопы, лишь когда монотерапия АДР перестает быть эффективной, обусловлено рядом причин:
1. Антипаркинсонический эффект АДР превосходит эффект плацебо и на ранних стадиях БП сравним с эффектом препаратов леводопы.
2. На ранней стадии БП монотерапия АДР дает длительный стойкий позитивный эффект.
3. При применении АДР по сравнению с препаратами леводопы уменьшается риск возникновения двигательных осложнений.
4. Добавление к АДР препаратов леводопы приводит к большему клиническому эффекту по сравнению с приемом только препаратов леводопы при уменьшении риска и выраженности двигательных осложнений.
5. АДР оказывают потенциальное нейропротективное действие.
В настоящее время прогресс нейрофармакологии приводит к синтезу все новых представителей АДР, имеющих более высокое сродство к определенным классам рецепторов и, следовательно, оказывающие более селективное действие в отношении конкретных клинических проявлений паркинсонизма. Это позволяет высказать обоснованный оптимизм в отношении дальнейших перспектив дифференцированного использования отдельных АДР при различных формах идиопатического паркинсонизма и особенно при манифестации в молодом и среднем возрасте.
Фармакологические различия между АДР обусловлены избирательностью воздействия на разные подтипы рецепторов (схема 1).
Как видно из схемы, антипаркинсоническое действие АДР обусловлено их воздействием на D₂-рецепторы, некоторые из них действуют на D₃-рецепторы и лишь немногие – на центральные норадренергические системы, активность которых при БП снижается. Единственным агонистом ДА-рецепторов, повышающим активность дофаминергической и норадренергической системы (голубое пятно) является препарат проноран (пирибедил) (схема 2).
В ходе многочисленных многоцентровых исследований показано, что проноран эффективен при лечении основных двигательных нарушений при БП и обусловленных дефицитом дофамина, а также так называемых немоторных симптомов заболевания, обусловленных дефицитом норадреналина (например, расстройств позы и походки, снижения настроения, сонливости и когнитивных расстройств). Прамипексол и ропинерол избирательно стимулируют D₂/D₃-рецепторы, тогда как перголид и каберголин стимулируют и D₂/D₃-рецепторы, и серотониновые рецепторы. При этом проноран оказался единственным агонистом дофамина, вызывающим дозозависимое повышение активности норадреналина, вслед за которым возрастает активность ацетилхолина как в лобной коре, так и гиппокампе. Этот уникальный механизм действия пронорана реализуется путем блокады α₂-пресинаптических адренорецепторов, способствующей увеличению высвобождения норадреналина в голубом пятне, коре и лимбической системе. Кроме того, посредством повышения активности норадренергической системы проноран стимулирует холинергическую передачу в коре головного мозга, что приводит к клиническому улучшению позы и походки у больных БП, а также когнитивных функций и внимания. Проноран также способен уменьшать выраженность депрессии, что способствует улучшению качества жизни пациентов.
Доказательная база эффективности и переносимости препарата при БП к настоящему времени достаточно массивна. Продемонстрирована эффективность пронорана на всех стадиях клинического течения БП.
Так, в многоцентровом двойном слепом и контролируемом плацебо исследовании Regain study показано, что у 400 пациентов с БП de novo назначение пронорана в дозе 3-6 таб./день (150-300 мг) улучшало балл по шкале UPDRS-III на 17%. Кроме того, 84% больных не нуждались в дополнительном назначении содержащих леводопу лекарственных средств в течение 6 месяцев терапии (рис. 1), что позволяет снизить риск развития дискинезий. Это особенно важно при подборе терапии для пациентов молодого и среднего возраста.
Эффективность и безопасность пронорана показана также в Российском многоцентровом исследовании, оценившем возможность применения препарата в комбинации с противопаркинсоническими средствами, не содержащими леводопу, у пациентов на ранних стадиях БП (Н.Н. Яхно и соавт., 2004). Установлено, что проноран достоверно уменьшает выраженность как двигательных, так и немоторных симптомов при БП, в частности улучшает когнитивные функции и уменьшает тяжесть депрессии. Препарат обладает хорошей клинической и биологической переносимостью: тошнота в первые дни начала приема препарата наблюдалась лишь в 14,3% случаев и купировалась приемом домперидона (мотилиума), а частота отмены терапии в связи с развитием побочных эффектов была очень низкой и составляла 1,9%.
Особое место в оценке эффективности пронорана занимает опыт сочетанного применения препарата в комбинации с леводопой. Показана целесообразность назначения пронорана на раннем этапе лечения леводопой (при длительности ее приема менее 2 лет) в тех случаях, когда леводопа в дозе ≤ 600 мг/сут была недостаточно эффективна. Дозу пронорана постепенно повышали так, что к 5-й неделе она составляла 150 мг/сут (50 мг 3 раза в сутки) и оставалась эффективной и неизменной в течение 6 месяцев.
Известно, что через несколько лет после начала приема леводопы появляются осложнения в виде двигательных нарушений (дискинезии, колебания двигательной активности, симптомы истощения эффекта и т. д.). Полагают, что причиной дискинезий при БП является снижение активности норадренергической системы. Вот почему проноран – уникальный агонист D₂/D₃-рецепторов с α₂-норадренергической активностью обладает высокодостоверной эффективностью при лечении дискинезий (P. Jenner, 2002).
За 30 лет применения пронорана в ведущих паркинсонических центрах мира в фармакологических и клинических исследованиях приняли участие более 10 тыс. больных БП. Установлено, что среди АДР проноран является наиболее безопасным препаратом (T. Malone, V.R. Pearce, 1999; N.V. Fedorova, 2002). При этом показано, что проноран эффективно уменьшает проявления трех основных симптомов БП, если применяется в монотерапии (M. Ziegler et al., 1999) (рис. 2).
Также продемонстрирована высокая эффективность пронорана в сочетании с леводопой как на ранних, так и на поздних этапах лечения. Кроме того, данный препарат эффективен в лечении симптомов, нечувствительных к терапии леводопой (нарушение позы и походки).
Поскольку проноран – неэрголиновый АДР, он не вызывает таких побочных эффектов, как агонисты ДА из группы производных эрготамина типа бромокриптина (например, плевропульмональный и ретроперитонеальный фиброз, синдром Рейно или эритромелалгия). Более того, уникальное сочетание активности в отношении D₂/D₃-рецепторов, а также α₂-норадренергической активности позволяет устранять побочные эффекты других агонистов ДА.
Известно, что одним из распространенных побочных эффектов дофамина является ортостатическая гипотония. Кроме того, она может возникать в результате прогресирования БП из-за снижения активности центральных норадренергических структур. Особенно тяжелыми последствия ортостатической гипотонии могут быть при ее сочетании с застываниями и падениями. Кооперативные исследования показывают, что проноран, благодаря своим α₂-норадренергическим свойствам, повышает активность симпатической нервной системы и уменьшает проявления ортостатической гипотонии.
Кроме того, на фоне приема агонистов дофамина и леводопы возможно усиление дневной сонливости, которая часто встречается при БП. Степень выраженности сонливости колеблется от легкой до тяжелой. Причиной сонливости может быть само заболевание или противопаркинсонические средства. Однако на основании многолетнего опыта применения пронорана, а также данных клинических испытаний этого препарата, в которых участвовало более 10 тыс. человек, Европейское агентство по лекарственным средствам пришло к выводу, что риск приступов засыпания при приеме пронорана ниже, чем при приеме других агонистов ДА.
Проноран как уникальный препарат с двойным механизмом действия, являясь агонистом постсинаптических D₂/D₃-рецепторов и антагонистом пресинаптических α₂-рецепторов норадреналина, воздействует не только на чувствительные, но и на нечувствительные к леводопе симптомы БП. Кроме того, он повышает уровень бодрствования. В связи с этим, проноран предотвращает сонливость и приступы засыпания, часто встречающиеся при назначениии других агонистов ДА.
Отдельного внимания заслуживают результаты исследования эффективности пронорана при возрастных нарушениях памяти и внимания. Показано, что проноран в дозе 50 мг/сут достоверно в течение 3 месяцев улучшает когнитивные функции у 63,3% больных, страдающих легкими мнестическими расстройствами (D. Nagaraja, S. Jayashree, 2001).
Таким образом, проноран может быть рекомендован для лечения пациентов с БП в качестве препарата первой линии как в монотерапии, так и в комбинации с леводопой.