Чи можемо ми Вдосконалити профіль нових нейролептиків?

(Лісабонський конгрес, Португалія, червень 2007 року)

Більше 800 делегатів прибули 8-9 червня 2007 р. на Лісабонський конгрес (Португалія), який пройшов за підтримки компанії Janssen-Сilag. Присутність на ЗМІ-акредитованому дводенному освітньому симпозіумі науковців із тридцяти п'яти країн засвідчила зростаючий інтерес в усьому світі до удосконалення лікування шизофренії. Якщо першого дня розмови в основному стосувалися тривалих результатів лікування шизофренії, то другого делегати акцентували свою увагу на потенціалі модифікації фармакокінетичного (ФК) профілю нейролептиків для покращання результатів лікування, а також дискутували про функціональне покращання у пацієнтів із шизофренією через зростаючу важливість пацієнт-залежного результату. Враховуючи можливість існування супутніх захворювань у пацієнтів з шизофренією, також обговорювалися взаємодії препарат-препарат з терапією нейролептиками. Симпозіум закінчився інтерактивною навчальною сесією й дискусією залу з радою експертів. Велика кількість презентацій включала інформацію про паліперидон подовженого вивільнення (ER), що використовує технологію активного осмотичного вивільнення препарату під назвою Oros^® (система перорального застосування осмотично контрольованого вивільнення). За даною технологією постійне введення паліперидону можливе впродовж 24 годин. На момент проведення симпозіуму застосування паліперидону ER (інвега) для лікування шизофренії було дозволене тільки в США; 25 червня 2007 р. він набув схвалення і в Європі.
Сьогодні інвегу вже використовують у Німеччині та Великобританії. В листопаді даний лікарський засіб з'явиться і в Україні.
Конгрес відкрили співголови професор Вольфганг В. Фляйшхакер з клініки Інсбрукського університету (Австрія) та професор Лука Пані з Інституту біомедичної технології Італійської наукової ради в Сардинії (Італія).

Ефективність нейролептиків: уроки, винесені з практичних клінічних випробувань
Професор Вольфганг В. Фляйшхакер розпочав роботу з акцентування уваги на розбіжності між ефектами лікування в рандомізованих контрольованих дослідженнях і тими, які спостерігаються в умовах реальної практики. Він заявив, що багатьом із присутніх повинна бути знайома подібна проблема, коли використання лікування, описаного в клінічних дослідженнях, на власній практиці не спрацьовує так добре. Можливою причиною цієї невідповідності є, зокрема, структура дослідження, яка включає відбір пацієнтів і суб'єктивну інтерпретацію отриманих даних. Якщо враховувати всі критерії виключення, то лише дуже невелика група пацієнтів підходить для участі в рандомізованих клінічних дослідженнях, тоді як практичні клінічні дослідження прагнуть залучити якомога ширший спектр пацієнтів з лише невеликою кількістю критеріїв виключення, відображаючи пацієнтів, які спостерігаються в щоденній практиці. Також В. Фляйшхакер зауважив, що нове покоління нейролептиків – не гомогенна група, особливо що стосується безпечності і переносимості, а дослідження, які проводяться в даний час, далекі від ідеальних. Тому він рекомендував ретельніше прочитувати метод секцій, не інтерпретувати на власний лад огляди і метааналізи, не залишати передчасно без уваги незвичайні результати випробувань і позитивно сприймати все нове. Одним із питань інтерактивного голосування, поставленим професором Фляйшхакером після його презентації, було: «Що саме в клінічних дослідженнях шизофренії, на вашу думку, найбільше ставить під загрозу генералізацію їх результатів?» і розділило аудиторію на три групи. Перша (32%) проголосувала за виключення тих, котрі зловживають препаратом, друга (29%) – за відсутність супутніх захворювань і третя (24%) – за хронічне рецидивне захворювання.

Модифікція ФК і фармакодинамічних властивостей нейролептиків для покращання результатів
Професор Лука Пані розповів як модифікація ФК і фармакодинамічних (ФД) властивостей нейролептиків може привести до покращання кінцевого результату. Він підкреслив важливість знання того, що всі нейролептики другого покоління дуже різняться між собою крім того, між пацієнтами також існує істотна варіативність. Його презентація стосувалася фармакологічних чинників, які можуть впливати на клінічний результат, включаючи специфічність рецепторного скріплення, поріг зайнятості рецептора D₂, дисоціацію від нього і доступність нейролептиків до рецептора D₂. Професор Пані описав, як нові технології введення, такі як пролонг-форми атипічних антипсихотиків і препарати подовженого вивільнення, мають меншу варіацію у пікових рівнях плазми крові і доступності до рецептора (рис. 1), що дозволяє зайнятості рецептора D₂ знаходитися в певних оптимальних терапевтичних межах впродовж курсу лікування.
Подібні модифікації здатні привести до покращання терапії нейролептиками з більшою точністю і меншим потенціалом для розвитку побічних ефектів. Завершив виступ Пані заявою про те, що зараз почалися захопливі часи, оскільки існує великий спектр доступних нейролептиків і пацієнти, таким чином, тепер можуть отримати заслужену увагу до себе.
Питання, поставлене професором Пані на інтерактивне голосування на цьому етапі, знову розділило аудиторію на три групи. На питання: «Яку потенційну перевагу від нової технології ведення хворих ви бачите як таку, яка має найбільшу важливість?» 38% опитаних дали відповідь «Може сприяти чіткому дотриманню терапії», 35% – «Із меншою вірогідністю здатне викликати побічні ефекти», а 27% – «Ймовірно, допоможе запобігти рецидиву».


Питання, адресовані професору Л. Пані
На поставлене делегатом зі Словенії питання про те, чи були якісь зміни у ФК паліперидону з часом, наприклад після досягнення cтабільного стану, професор відповів, що не було. Делегат із Німеччини запитав, чи змінюється при проході капсул Oros^® через кишечник резорбція у його верхніх і нижніх відділах, Л. Пані відповів, що абсорбція у тонкому кишечнику вища, ніж в товстому, і для цього Oros^® містить препарат у двох різних концентраціях.
Делегат із Ізраїлю запитав, чому для паліперидону ER необхідна більша доза, ніж для рисперидону. Професор Пані відповів, що біологічна засвоюваність паліперидону ER нижча, ніж у рисперидону, що обумовлено технологією Oros^®, тому і необхідна вища доза.


ФК профіль нейролептиків і вплив на ефективність та переносимість
Доктор Андреас Шрайнер (директор Європейського медичного центру Janssen-Сilag) продовжив засідання презентацією про те, як ФК профіль нейролептичних препаратів здатен впливати на їхню ефективність і переносимість і, як результат, покращити сприйняття терапії, а також її тривалість. Паліперидон ER, який включає переваги технології Oros^® і забезпечує подовжене вивільнення препарату впродовж 24 годин. Доктор Шрайнер також описав «віртуальне порівняння», проведене між паліперидоном ER і пероральним рисперидоном, засноване виключно на рандомізованих контрольованих плацебо клінічних дослідженнях (рис. 2).
Було виявлено, що при модифікації ФК профілю можна утримати високу нейролептичну ефективність і значно покращити переносимість, уникаючи флуктуацій пікових і найнижчих значень, що в результаті може покращити результати пацієнта.

Питання, адресовані доктору А. Шрайнеру
Безліч питань було адресовано доктору А. Шрайнеру щодо застосування паліперидону ER. Делегат із Німеччини запитав, чи підвищить концентрацію паліперидону ER його застосування з висококалорійною дієтою, багатою жирами, порівняно з при-йомом препарату за умов голодування. Доктор Шрайнер відповів, що паліперидон ER рекомендовано приймати вранці з їжею або без неї.
Делегат з Єгипту запитав: «Оскільки близько 50% паліперидону ER екскретується через нирки в незміненому вигляді, чи є якісь застереження в прийомі препарату пацієнтами з нирковою недостатністю?». А. Шрайнер відзначив, що, дійсно, необхідно знижувати дозування паліперидону ER для пацієнтів із помірною і гострою нирковою недостатністю. Інший делегат із Єгипту запитав, чи має паліперидон ER кращий профіль, ніж рисперидон щодо гіперпролактинемії та метаболічного синдрому. Доктор підтвердив, що рівень потенційних побічних ефектів, викликаних пролактіном в контрольованих клінічних випробуваннях паліперидону ER нижче ніж у рисперидону (1-2%). Він відзначив, що на момент контрольованих випробувань препарату метаболічний синдром не був настільки помітним як сьогодні, тому достатньо важко провести прямі порівняння. Проте короткострокові і довгострокові метаболічні дані паліперидону ER з основних випробувань були переважними. Професор В. Фляйшхакер запитав, чому лікарі використовуватимуть паліперидон ER замість рисперидону, у якого незабаром закінчится термін патенту. Доктор А. Шрайнер повторив наступні позитивні особливості паліперидону ER: відсутність взаємодії з іншими лікарськими засобами унаслідок обмеженого метаболізму печінки, зменшення пікових і найнижчих флуктуацій, що потенційно веде до покращання клінічного результату, відсутність необхідності для титрування, і той факт, що «стартова доза є ефективною дозою».

Значення пацієнт-залежного результату для ефективного лікування шизофренії
Професор Джим ван Ос з Маастріхтського університету (Нідерланди) завершив ранкову сесію презентацією про значення пацієнт-залежного результату для ефективного лікування шизофренії. Він почав з питання про те, яким повинен бути бажаний результат лікування, і сказав, що відповідь повністю залежить від того, кого ви запитаєте! Він зробив акцент на необхідності визначення того, що хоче пацієнт, а також на визначенні терапевтичного результату з наукової точки зору. Ван Ос відзначив, що традиційні вимірювання, такі як шкала оцінки позитивних і негативних синдромів (PANSS), не є єдиною, шкала особистої і соціальної діяльністі (PSP) також має включатися (рис. 3). Він підкреслив, що взаємозв’язок між лікуванням, симптомами, когнітивною здатністю і соціальним результатом дуже складний, але довгострокові бажані результати покривають розширені аспекти захворювання, включаючи покращання в соціальному функціонуванні, які можуть відбуватися поза покращаннями симптоматики. Професор ван Ос закінчив свою презентацію вторинного аналізу об'єднаних даних рандомізованих плацебо контро-
льованих випробувань, які показали позитивний вплив паліперидону ER на соціальну функцію.

Шкала особистої та соціальної діяльністі (PSP)
Шкала PSP – діагностичний інструмент, що оцінює рівень ускладнення, котрий демонструє пацієнт щодо чотирьох основних сфер функціонування:
1. Соціально корисна діяльність, включаючи працю и навчання.
2. Особисті та соціальні взаємовідносини.
3. Самодопомога.
4. Занепокоєння та агресивна поведінка.

Важливість взаємодій лікарських засобів при лікуванні шизофренії
Професор Ларі Ерешевський з Техаського Університету при науковому центрі здоров'я (США) завершив презентації дня розглядом важливого питання про взаємодію лікарських засобів при лікуванні шизофренії. Він почав констатацією того, що більшість пацієнтів із шизофренією в США приймають більше трьох препаратів, тому тема взаємодії ліків є насправді істотною. Він заявив, що багато психотропних засобів метаболізуються цитохромом Р₄₅₀ печінки, тому вченим слід усвідомлювати, що ізоферменти, залучені в цьому процесі, можуть відрізнятися серед нейролептиків.
Враховуючи той факт, що пацієнти з шизофренією курять, важливо відзначити, що сигаретний дим може підсилювати кліренс нейролептиків. Він також підкреслив, що слід враховувати етнічну різноманітність пацієнтів при виборі дозування нейролептиків, оскільки можуть бути варіації в швидкості метаболізування препаратів. Наприклад, шлях CYP 1A2, який є основним для метаболізму оланзапіну, асоційований з можливою етнічною варіацією в кліренсі між пацієнтами з Японії і пацієнтами європейскої раси, з більшим біологічним засвоєнням і середнім періодом напіврозпаду в 32 години проти 24 годин у європейців. Професор Ерешевський зауважив, що паліперидон ER екскретуєтся в незміненому вигляді в сечі і зазнає мінімального метаболізму в печінці, що зменшує ризик значних взаємодій з іншими препаратами. Професор Ерешевський продемонстрував результати рандомізованого перехресного дослідження, показуючи відсутність клінічно релевантних змін концентрацій паліперидону ER в плазмі крові після одночасного введення зазвичай використовуваного селективного інгібітора зворотнього захвату серотоніну пароксетину (рис. 3).

Фокус на інтерактивних клінічних випадках: від лікування пацієнтів у гострій стадії до успішної довгострокової терапії
День другий закрився сесією, в якій використали реальний приклад з пацієнтом та інтерактивні питання для голосування, щоб проілюструвати як нейролептики можуть допомогти при лікуванні шизофренії як в гострій стадії, так і при довгостроковому лікуванні. Професор Пані відкрив сесію коротким історичним нарисом лікування шизофренії та під кінець якої запитав, чи можуть удосконалення у введенні антипсихотиків довготривалої дії покращити терапію шизофренії. Перший приклад, в якому було успішно проведено лікування першого епізоду шизофренії рисперидоном пролонгованої дії (рисполепт конста) упродовж тривалого періоду, був відібраний науковим комітетом із декількох прикладів, представлених делегатами до зборів. Цей інтерактивний приклад був представлений доктором Шзатмаром Хорватом (Угорщина). Рада експертів, до складу якої увійшли професор Пані, доктор Шрайнер і професор Ерешевський, потім обговорили відповіді і розглянули потенційні переваги кожного підходу. Доктор Шрайнер продовжив сесію ілюстрацією переваг паліперидону ER, використовуючи два учбові приклади з даним лікарським засобом, які були розповсюджені з інтерактивними питаннями для стимулювання дебатів і дискусії.

Інтерактивні питання та відповіді
Декілька інтерактивних питань, поставлених аудиторії, дали цікаві результати

Після цього доктор Пані закрив засідання, подякувавши компанії Janssen-Сilag за спонсорство в цій освітній події, а аудиторії – за участь.

Провідний внесок Janssen-Сilag в успіх лікування шизофренії
Спрямованість на лікування шизофренії
Більше 1% населення страждає від шизофренії та інших психозів. Компанія Janssen-Сilag стала новатором з 50-літньою історією у лікуванні шизофренії, надаючи передове лікування. Компанія представила галоперидол – перший широко використовуваний нейролептик при лікуванні шизофренії.
Janssen-Сilag також представила нейролептик, який найчастіше призначається в світі – рисперидон. Компанія продовжила інновації, представивши рисперидон довготривалої дії (рисполент конста), єдиного з довготривалих нейролептиків, доступних сьогодні. В даний час він дозволений для розповсюдження в більше ніж 100 країнах світу. Рисполент конста об'єднує сучасну систему введення, яка дозволяє вводити препарат як внутрішньом'язову ін'єкцію кожні 2 тижні при лікуванні шизофренії.
Упродовж довгої історії досягнень в лікуванні шизофренії, Janssen-Сilag розробила паліперидон ER (інвега), який використовує технологію ER Oros^®, для поступового введення сильнодіючого нейролептичного препарату паліперидону впродовж 24 годин.
Janssen-Сilag має першокласну репутацію об'єднання видатних психіатрів в області шизофренії для інформування широкого загалу про останні досягнення та реальні досліди при лікуванні шизофренії, і ця зустріч не була винятком.