Терапия депрессии: возможности антидепрессантов двойного действия

20 апреля 2007 года в рамках образовательной программы компании «Янссен-Силаг» состоялась конференция, посвященная вопросам адекватного применения антидепрессантов и значению антидепрессантов двойного действия в терапии депрессий. Конференция стала продолжением дискуссии, которая развернулась накануне 19 апреля на национальном совещании экспертов при обсуждении обзора по обоснованному применению антидепрессантов в терапии депрессивных расстройств.

Депрессивные расстройства в психиатрической и общемедицинской практике

В.Н. Краснов, профессор, Московский НИИ психиатрии МЗ России

– В последнее десятилетие в современной стратегии терапии депрессий происходит формирование концепции восстановительной терапии, в которой устранение симптомов – только одна из задач лечения, основной же целью является восстановление исходного уровня социального функционирования пациента. При этом акцентируется внимание на поиске новых организационных форм терапевтической помощи. Возрождение профилактических подходов и их этико-правовое обоснование, внимание к нелекарственным методам биологической терапии, комплексной терапии, включая семейную и психосоциальную работу, – направления, характеризующие данный этап формирования современной стратегии в терапии депрессий.
В рамках данной концепции на протяжении восьми лет в нескольких городах России (Москве, Ярославле, Томске, Туле, Твери) проводилась программа по выявлению и лечению депрессий в первичной медицинской сети. Была сформулирована и до сих пор исследуется модель взаимодействия, основанная на обмене функциями между участковым терапевтом и специалистом-психиатром, работающим в психотерапевтическом кабинете. На сегодняшний день эта программа доказала свою правомерность и перспективность в выявлении и лечении депрессий в первичной медицинской сети.
Цель программы – снижение риска инвалидизации, понимаемой как ограничение трудоспособности и социального функционирования вследствие депрессии, уменьшение связанного с ней социально-экономического бремени.
В программу было включено несколько этапов:
• клиническая диагностика депрессивных расстройств, осуществляемая психиатром в психитерапевтическом кабинете поликлиники;
• отбор пациентов для терапии депрессий;
• фармакотерапия депрессии, подразумевающая монотерапию антидепрессантом, который при отсутствии эффекта заменялся на другой, в дальнейшем – проведение психотерапии либо комбинированной терапии;
• катамнестическое наблюдение и клиническая оценка состояния через 2 месяца после завершения основного курса терапии, что позволяет достаточно четко оценить клиническую эффективность предпринятого лечения и уровень социального функционирования пациента.
Скрининговый опросник – один из наиболее важных инструментов для выявления депрессий (рис. 1). Существует ряд рекомендаций по оценке скрининговых анкет и отбору больных для клинической диагностики депрессивных состояний. Для последующей диагностической оценки отбирают пациентов, анкеты которых содержат положительные ответы на любые три и более вопроса, на четвертый и пятый вопросы – одновременно, на шестой и седьмой – изолированно или в любой комбинации.
Говоря о диагностике и терапии депрессий следует представить различные последовательные этапы работы с пациентами поликлиник и результаты, полученные в ходе данной работы за 1999-2004 гг.
На начальном этапе медсестра и участковый врач проводят скрининг расстройств аффективного спектра (в рамках программы обследовано 19 288 пациентов). Далее участковый врач, ориентируясь на скрининговые данные, определяет наличие расстройств аффективного спектра и при необходимости обсуждает с пациентом возможность обследования у психиатра.
В рамках нашей программы участковые терапевты обнаружили расстройства аффективного спектра у 9 862 (51,1%) пациентов в возрасте до 55 лет. При дальнейшей диагностике, проводимой психиатром психотерапевтического кабинета, из 6 919 (35,9%) обследованных пациентов у 5 719 (29,6%) были выявлены клинические признаки депрессии. На следующем этапе психиатр рекомендует и согласовывает с пациентом условия и план терапии, оговаривает с ним взаимодействия по контролю терапии и необходимость своевременного сообщения обо всех изменениях как в лучшую, так и в худшую сторону.
Так, 4 491 (23,3%) пациенту был предложен курс лечения антидепрессантами продолжительностью не менее 4 недель, а в дальнейшем рекомендовано наблюдение у участкового врача.
Согласно нашим наблюдениям, диагностическое распределение депрессивных расстройств в первичной медицинской сети было следующим:
• депрессивный эпизод (F32) – 31,2%;
• рекуррентное депрессивное расстройство
(F33) – 24,1%;
• хронические аффективные расстройства – «двойная депрессия» при дистимии (F34) – 26,3%;
• смешанное тревожное и депрессивное расстройство (F41.2) – 11%;
• пролонгированная депрессивная реакция
(F43.21) – 3,1%;
• другие депрессивные расстройства – 4,3%.
Достаточно часто среди пациентов, которые обращаются за помощью к врачам первичной медицинской сети, встречается сочетание депрессии с соматическими заболеваниями: сердечно-сосудистыми (в частности с гипертонической и ишемической болезнью сердца) – 18,3%; гастроинтестинальными – 17,9%; астмой и астмоидным бронхитом – 4,3%; другими заболеваниями – 6,9%. Хочу подчеркнуть, что во время проведения программы практически в 2 раза снизилась частота постановки диагноза нейроциркуляторной дистонии, которая являлась широко распространенным штампом для неясных состояний, сопровождающихся психовегетативными проявлениями: если ранее этот показатель составлял 46,6%, то на сегодняшний день он снизился до 21%.
Надо отметить, на мой взгляд, очень важный момент: вопреки нашим опасениям, большинство пациентов соглашались на обследование и проведение терапии в условиях поликлинической сети, так как эти условия не являются стигматизирующими и не отталкивают пациента, что очень существенно для организации помощи депрессивным больным.
Что касается фармакотерапии, то в первичной медицинской сети наиболее часто назначают такие антидепрессанты, как тианептин, сертралин, флувоксамин, милнаципран, миансерин, тразодон. Говоря о перспективах развития фармакотерапии депрессии, необходимо отметить новые ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина.
Тактика терапии депрессивных расстройств состоит в проведении купирующей терапии на протяжении 6-12 недель, стабилизирующей – 6-9 месяцев и противорецидивной – сроком до 1 года и более.
В заключение хотелось бы кратко подвести итоги по представленным данным. Клинически оформленные депрессии, соответствующие критериям депрессивного эпизода, выявляют у 30% пациентов, которые обращаются в территориальные поликлиники, и у 10-15% – в сельские терапевтические участки. Соблюдение принципов терапевтического партнерства и групповая работа специалистов обеспечивают высокую эффективность и безопасное применение современных антидепрессантов в условиях территориальной поликлиники.
Сочетание депрессивных и тревожных расстройств у пациентов, наблюдаемых в первичной медицинской сети, предполагает общность этиопатогенетических механизмов этих расстройств в противовес их разграничению в современных классификациях. Наряду с этим отмечают высокую коморбидность аффективных расстройств и сердечно-сосудистой патологии.

Роль антидепрессантов двойного спектра действия с точки зрения клинической практики и доказательной медицины

С.А. Маляров, к.м.н., психоневрологическая больница № 2, г. Киев

– Появление антидепрессантов создало предпосылки к более углубленному изучению депрессии и, соответственно, к созданию более эффективных препаратов, что позволило сформировать новые цели и задачи лечения, направленные на восстановление социального функционирования пациентов.
На практике процесс появления новых антидепрессантов был связан в первую очередь не с их дополнительной эффективностью, а с возможностью создания более переносимых и безопасных препаратов.
Многое из того что мы знаем о механизмах развития депрессии ассоциируется с фундаментальными исследованиями механизма действия антидепрессантов. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) позволили выяснить связь норадренергического, серотонинергического и отчасти дофаминергического функционирования в состоянии депрессии. Именно изучение механизмов действия ТЦА способствовало развитию нашего представления о норадренергическом и серотонинергическом влияниях. С уменьшением функции дофамина связывают утрату удовлетворения, снижение мотивации и внимания, апатию, заторможенность мышления; норадреналина – сонливость и вялость; нарушения серотонинергической системы обусловливают обсессивно-компульсивные проявления. Усиление активности норадреналина вызывает ослабление депрессивной симптоматики, в частности психомоторной заторможенности, подавленного настроения и т. п., уменьшение тревожных проявлений, а также такие побочные явления, как тремор, тахикардию, нарушение половой функции. Повышенная активность серотонина способствует снижению депрессивной симптоматики (ангедонии, циркадности, витальных симптомов, подавленного настроения), обсессивно-фобической симптоматики, лучшему контролю за импульсивными действиями, в частности за подавлением агрессии и аутоагрессии (суицидальности), ослаблением токсикоманической зависимости, боли, диспепсии, влиянием на аппетит. В середине 90-х годов прошлого века появились два очень интересных исследования. Одно из них было посвящено изучению обмена серотонина с использованием ТЦА и селективных препаратов (Smith et al., 1997). Идея заключалась в том, что больным после наступления ремиссии в результате эффективного лечения антидепрессантами, преимущественно серотонинергического действия, ограничивали поступление триптофана, являющегося прекурсором серотонина, и таким образом создавался дефицит серотонина.
В результате у пациентов с положительным ответом на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) возобновлялась депрессивная симптоматика в течение нескольких часов, но не отмечалось никаких изменений у больных с положительным ответом на дезипрамин, являющимся преимущественно норадренергическим антидепрессантом. Таким образом, было показано, что существуют механизмы воздействия, индивидуальные особенности, связанные с влиянием того или иного антидепрессанта. Следующая работа посвящена обмену катехоламинов (Roth et al., 1995), в которой наблюдалась противоположная картина. У больных с положительным ответом на норадренергические антидепрессанты отмечалось практически мгновенное обострение депрессивной симптоматики, а у пациентов, которые ранее получали серотонинергические антидепрессанты, по-прежнему сохранялось состояние ремиссии. Окончательная интерпретация этих данных до сих пор не проведена, однако напрашиваются определенные выводы относительно необходимости взвешенного подхода при некоторых аффективных расстройствах. Клиническая картина заболевания во многом может определять выбор препарата с определенным механизмом действия, но нельзя сводить всю симптоматику к некоему нейрохимическому механизму. Кроме того, необходимо учитывать специфичность действия препарата на определенные нейромедиаторные системы при других заболеваниях, например серотонинергическое действие при терапии обсессивно-компульсивного расстройства. Как известно, норадренергические антидепрессанты мало эффективны при лечении данного заболевания (если оно самостоятельное) и, наоборот, эффективны при дефиците внимания и гиперактивности у подростков. Таким образом, из всех наблюдаемых у больного симптомов следует выделять и уточнять симптомы-мишени в рамках одного расстройства, например депрессии. Необходимо учитывать, что влияние на различные нейрохимические механизмы представляет собой синергический эффект, а не суммирующее действие.
В «Американском журнале ассоциации психологов» опубликована статья о так называемой тройной модели депрессии, суть которой заключалась в следующем. Существуют собственно серотониновые симптомы, которые связаны с соматической (тахикардия, одышка, расстройства ЖКТ, сухость во рту, приливы, озноб) и психической (в первую очередь импульсивность и обсессии) тревогами. Далее следуют симптомы, ассоциированные с негативными эффектами, которые возникают при снижении уровня катехоламинов: усталость, утрата энергичности, снижение концентрации внимания, печаль, меланхолия, апатия, пессимизм, нерешительность, отстраненность. Было отмечено, что это только часть клинической картины, существуют симптомы, не только связанные с наложением нейрохимических механизмов, но и симптомы «дистресса» – негативной реакции на само расстройство. Интересно, что оба ряда симптомов являются взаимопроникающими. И поскольку они не ассоциируются исключительно с одним нейрохимическим влиянием, нельзя применять очень узкий подход в лечении. Рациональнее при выборе препарата, учитывая его механизм действия, ориентироваться на «проверочные» симптомы, при этом можно соотнести преимущественное действие той или иной системы в развитии определенных состояний. Например, серотониновое действие отмечается при депрессии, генерализованном тревожном, паническом, обсессивно-компульсивном, предменструльном дисфорическом расстройствах, фобиях, но отсутствует при дефиците внимания у детей с гиперкинетическими расстройствами (ДВГР). Норадренергическое действие проявляется при депрессии, генерализованном тревожном, панических, фобических расстройствах, ДВГР, но отмечается минимальное действие при предменструльном дисфорическом и обсессивно-компульсивном расстройствах.
Психофармакология – первая дисциплина, которая поставила задачу создать препарат с заданными свойствами в соответствии с определенными механизмами действия. В результате появились новые селективные препараты, обладающие серотонинергическим или норадренергическим действием.
Существует достаточно интересная, но, возможно, несколько упрощенная схема, демонстрирующая роль трансмиттеров в последовательности развития клинической картины депрессии. Считается, что наиболее распространенные депрессивные и тревожные состояния связаны исключительно с нарушением обмена серотонина. Такие пациенты самостоятельно обращаются за помощью, как правило, к соматическим врачам. Тот факт, что пациенты с депрессией становятся инактивными, не свидетельствует об исчезновении тревоги, это проявляются безынициативность и анергия. Таких больных родственники буквально вталкивают в кабинет врача, чаще психиатра. В этих случаях мы можем предположить более тяжелый уровень депрессии, собственно говоря, меланхолию, вызванную и серотонинергическими, и дофаминергическими нарушениями. Следующий уровень предполагает включение дофаминергического механизма, помимо норадренергического и серотонинергического, что ассоциируется с развитием уже психотической депрессии. Конечно, мало вероятно, что такая схема найдет достаточно четкое научное подтверждение, тем не менее, она удобна в рассуждениях практикующего врача.
Возвращаясь к меланхолическому депрессивному синдрому (тоскливо-подавленное настроение, неопределенные изменчивые соматические жалобы и витальные симптомы), важно сказать, что наличие соматизации у пациентов с рекуррентной депрессией указывает на более тяжелый уровень симптоматики, более сложный и длительный процесс достижения ремиссии и требует более интенсивной начальной терапии с предпочтением антидепрессантов двойного спектра действия.
На практике не у всех больных удается достичь ремиссии: только у 40% пациентов наступает выздоровление, у 20% – отмечается незначительное улучшение, 40% – продолжают страдать депрессией. Считается, что приблизительно у 33% больных не наблюдается даже частичной терапевтической реакции. Для того чтобы повысить вероятность ремиссии, можно использовать сочетание биологических методов и психотерапии, увеличивать продолжительность лечения антидепрессантом, повышать его дозировки, заменять один антидепрессант на другой или на комбинацию препаратов, или выбрать один препарат, обладающий суммарным механизмом действия.
На сегодняшний день доказательная медицина обладает достаточно большой базой данных относительно опыта применения антидепрессантов с двойным механизмом действия, их сравнительной эффективности и результативности.
Представляю вашему вниманию некоторые из полученных сведений.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН)
В метаанализе Smith (2002) показано преимущество эффективности СИОЗСиН перед СИОЗС (изучали эффективность флуоксетина и парокстетина по сравнению с СИОЗСиН).
Описанное преимущество на примере милнаципрана наблюдается, если в качестве критерия эффективности используется не только терапевтическая реакция, но и достижение ремиссии (Stahl et al., 2005).
При сравнении СИОЗСиН и ТЦА не отмечено значительных или клинически значимых различий в эффективности между венлафаксином и милнаципраном (Samuelian et al., 1998; van Amerongen et al., 2002). Милнаципран по эффективности сопоставим с имипрамином и существенно превосходит СИОЗС (Puech, 1997).
Лечение препаратами из группы СИОЗСиН продемонстрировало более благоприятный профиль переносимости по сравнению с ТЦА, большинство нежелательных явлений развивалось на ранних этапах лечения и имело тенденцию к уменьшению или исчезновению при продолжении терапии (Stahl et al., 2005).
По сравнению с сертралином из группы СИОЗС венлафаксин показал сопоставимое действие в отношении эффективности лечения большой депрессии и улучшении качества жизни пациентов. Однако сертралин обладал более благоприятным профилем переносимости в отношении симптомов, возникающих при прекращении терапии, риска подъема артериального давления (Sir et al., 2005). После прекращения приема СИОЗС эсциталопрама была отмечена меньшая частота развития острых симптомов отмены (Baldwin et al., 2005).
Профиль переносимости новых СИОЗСиН, таких как милнаципран (иксел) (Stahl et al., 2005), не уступает СИОЗС.
В большинстве исследований СИОЗСиН продемонстрировали большую эффективность по сравнению с СИОЗС и лучшую переносимость по сравнению с ТЦА, что, в конечном итоге, в случае с милнаципраном вносит положительный вклад в рентабельность при терапии антидепрессантами (Dardennes et al., 1999).
Говоря о результативности лечения, достижении ремиссии, необходимо отметить тот факт, что у милнаципрана отсутствует взаимодействие с цитохромными ферментами, поэтому, если мы говорим о соматизации и назначаем препарат больным даже на этапе первичной медицинской помощи (тем, которые получают и другие препараты), можно с большой уверенностью говорить об отсутствии лекарственного взаимодействия милнаципрана, чего нельзя сказать ни об одном из серотонинергических антидепрессантов.
У милнаципрана больше вакансий для ремиссии; при его применении достижение ремиссии составляет не более 7 баллов по шкале Гамильтона, но количество больных, давших положительный результат, несколько больше (Lopez-Ibor et al.,1996). При сравнении эффективности венлафаксина и милнаципрана с ТЦА отмечался клинический эффект –
не более 7 баллов по шкале Гамильтона для милнаципрана и имипрамина, в отличие от серотонинергических антидепрессантов ( S. Kasper et al., 1996). При сравнении милнаципрана с флуоксетином получены достаточно интересные данные, указывающие на то, что количество больных, давших терапевтический ответ на применение милнаципрана, на 20% больше, чем на флуоксетин (Guelfi et al.,1998).
И последнее, на чем хотелось бы акцентировать внимание, – спектр переносимости. При сравнении с другими антидепрессантами милнаципран намного реже вызывает такие побочные явления, как запор, потливость, сонливость, сухость во рту, диспепсические явления (Stahl, 2005).

Для психиатра не существует препарата первого выбора, он должен руководствоваться тем, какой препарат наиболее соответствует клиническому состоянию пациента. Надо отметить, что достижение и сохранение ремиссии связаны с продолжительным лечением, в этом ключе не менее важное значение, чем эффективность препарата, имеет его переносимость. Представленные данные демонстрируют высокий терапевтический потенциал мелципрана, не нарушающий основной принцип лечения, – «не мешать больному жить».

Нарушение трансмиссии серотонина, норадреналина и дофамина в генезе депрессий и выбор оптимального антидепрессанта

И.А. Марценковский, к.м.н., Украинский НИИ социальной, судебной психиатрии и наркологии, г. Киев

– Цель моего выступления – демонстрация целесообразности сопоставления фармакокинетических и фармакодинамических особенностей современных антидепрессантов с предполагаемыми нарушениями у пациентов нейротрансмиссии моноаминов, определяющих биологическую сущность и клиническую типологию аффективных нарушений.
Иногда наше представление о нейротрансмиттерной сущности депрессии слишком схематично, также как и о механизмах действия очень многих препаратов. Тем не менее, необходимо признать очевидный факт, указывающий на тесную связь терапии депрессий с устранением дефицита трансмиссии серотонина. Большинство антидепрессантов устраняют нарушения трансмиссии серотонина, но различными путями. Скажем, ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) усиливают трансмиссию серотонина, угнетая активность МАО, а СИОЗС блокируют обратный захват серотонина. Миансерин и миртазапин наряду со специфическим для ТЦА и СИОЗС блокированием обратного захвата серотонина пресинаптической мембраной являются выраженными антагонистами пресинаптических α₂-адренорецепторов, тормозящих выделение серотонина пресинаптической мембраной.
С серотонинергическим действием антидепрессантов связывают многие очевидные клинические эффекты: ослабление депрессивной симптоматики (ангедонии, циркадно-витальных проявлений, пониженного настроения), обсессивно-фобической симптоматики, болевого синдрома (антиноцицептивное действие); усиление контроля за импульсивно-компульсивными действиями, подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения.
В какой степени клинические эффекты антидепрессантов можно объяснить модулированием или усилением серотониновой нейротрансмиссии? С одной стороны, по степени влияния на трансмиссию серотонина пароксетин, дулоксетин и кломипрамин занимают лидирующие позиции в списке препаратов этой группы (Richelson, 2003). А с другой – имипрамин, амитриптилин, венлафаксин, миртазапин по общей интенсивности влияния на трансмиссию серотонина существенно уступают влиянию пароксетина, хотя никто не отрицает, что эти препараты не менее клинически эффективны при терапии депрессий. По-видимому, нейробиологические механизмы, лежащие в основе клинической активности антидепрессантов, более разнообразны, чем усиление трансмиссии серотонина.
Другой важный вопрос: почему депрессия очень часто резистентна к терапии? Однозначного ответа на этот вопрос нет, хотя существуют различные теории, объясняющие резистентность депрессии. При помощи методов нейровизуализации показано, что плотность в мозге 5-НТ_1А-ауторецепторов, которые, как известно, принимают участие в ингибировании по механизму обратной связи трансмиссии серотонина, увеличивается у больных с полиморфизмом гена 5-НТ_1А-рецепторов (G-1019), вызывающим его избыточную экспрессию. Соответственно, возникает несколько моментов, требующих детального рассмотрения. Во-первых, может ли длительная терапия СИОЗС или длительная стимуляция серотониновой трансмиссии индуцировать такую экспрессию, обусловливая резистентность депрессии? Теоретически может, хотя этот факт недостаточно доказан.
Во-вторых, в какой степени тимоаналептическая терапия влияет на такие механизмы резистентности и позволяет ли она, в частности, добиться нормализации уровня плотности этих рецепторов? Ответ также пока очень сомнителен и, скорее всего, отрицательный.
Надо признать очевидный факт, что серотониновая и норадреналиновая системы очень тесно взаимосвязаны, и изменения обмена серотонина (нарушения серотониновой рецепции) на том или ином этапе могут приводить к нарушениям трансмиссии норадреналина. Очевидно и противоположное утверждение, а именно: препараты, изменяющие серотониновую нейротрансмиссию, в той или иной степени должны действовать и на трансмиссию норадреналина. Некоторые антидепрессанты, например дезипрамин, мапротилин и ребоксетин, первично влияют не на серотониновую, а на норадреналиновую трансмиссию, и, повышая внеклеточный уровень норадреналина в мозге, опосредованно стимулируют адренергические рецепторы. Поэтому неудивительно, что блокада α₂-адренорецепторов ассоциируется с дополнительной тимоаналептической активностью и рядом побочных эффектов – гипотензией, сексуальными нарушениями у мужчин, тахикардией. В то же время блокада α₁-рецепторов коррелирует исключительно с побочными эффектами препаратов.
С норадренергическим действием антидепрессантов связывают несколько иные клинические эффекты, а именно: ослабление психомоторной заторможенности, апатии, астении, улучшение концентрационной функции внимания, развитие тремора, гипертензивного эффекта, появление тахикардии и сексуальных нарушений у мужчин.
Сильное влияние на трансмиссию норадреналина оказывают дезипрамин, нортриптилин, амитриптилин, кломипрамин, доксепинимипрамин, пароксетин, венлафаксин, милнаципран, рибоксетин, мапротилин; слабое – циталопрам, миртазапин (атипичные антидепрессанты). Следует упомянуть и о взаимодействии серотониновых и норадреналиновых механизмов нейротрансмиссии. Даже когда антидепрессант прямо не блокирует обратный захват одного из моноаминов, возникающие при его действии реципрокные изменения нейротрансмиссии могут способствовать развитию серотонинергических или норадренергических эффектов. Доказано, что норадренергические антидепрессанты повышают импульсацию в серотонинергических нейронах, усиливают выделение серотонина в мозге крыс в результате возбуждения α₁-рецепторов. При длительном введении блокаторов NK1-рецепторов происходит десенситизация пресинаптических 5-НТ_1А-ауторецепторов в дорсальном ядре шва, что вызывает выраженное увеличение выделения серотонина в переднем мозге крыс.
Таким образом, серотониновая и норадреналиновая системы очень тесно связаны в генезе депрессии, в механизмах действия антидепрессантов. Одна часть симптомов депрессии в большей степени ассоциируется с нарушениями обмена серотонина, другая – с нарушениями нейротрансмиссии норадреналина. Тем не менее, значительная часть клинических проявлений депрессии обусловлена сочетанными нарушениями серотонинергической и норадренергической нейромедиации.
Взаимодействие нейротрансмиссии серотонина и норадреналина с нейромедиацией третьего основного нейротрансмиттера мозга – дофамина – хорошо известный факт. Общим свойством антидепрессантов является усиление нейротрансмиссии дофамина путем увеличения экспрессии D₂-рецепторов и/или выделения дофамина в кортико-лимбических областях мозга (прежде всего в префронтальной коре). Такое фармакологическое действие антидепрессантов ослабляет выраженность одного из главных симптомов депрессии – ангедонии.
Сильное влияние на нейротрансмиссию дофамина оказывает велбутрин, известный как относительно селективный ингибитор его обратного захвата; менее сильное – сертралин, флюоксетин, амитриптилин, кломипрамин, нортриптилин, амоксапин, бупропион; слабое – доксепин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, параксетин, тразадон, нефазадон, миртазапин.
В последние годы на фармацевтических рынках конкурируют три препарата (милнаципран, венлафаксин, дулоксетин), клиническую эффективность которых связывают с сильным влиянием одновременно на нейротрансмиссию серотонина и норадреналина. Эти препараты относят к группе антидепрессантов с двойным механизмом действия.
Говоря о сбалансированности механизмов действия двойных антидепрессантов, необходимо обратить внимание на различия в степени блокирования разными препаратами трансмиссии серотонина и норадреналина. Особенностью милнаципрана является максимально сбалансированное действие в любых дозах как на трансмиссию серотонина, так и норадреналина. Рассматривая зависимость баланса механизмов тимоаналептической активности от дозы милнаципрана, можно отметить гармоничный рост активности ингибирования реаптейка как серотонина, так и норадреналина (Puozzo et al., 2002). Милнаципран сбалансированно воздействует на симптомы депрессии, ассоциированные с нарушениями трансмиссии серотонина и норадреналина, не потенцируя каких-либо дополнительных нарушений нейротрансмиссии и сопряженных с ними клинических нарушений.
В отличие от милнаципрана венлафаксин, по меньшей мере, в низком и среднем диапазонах доз считается в первую очередь ингибитором обратного захвата серотонина, то есть норадренергический эффект препарата несколько запаздывает (Puozzo et al., 2002).
Аналогичную картину демонстрируют и лабораторные исследования на животных, в частности повышение внеклеточных уровней серотонина на
5 часов у морской свинки, при этом количество метаболитов серотонина уменьшается (Moret, Briley, 1997). Аналогично выглядит и график, демонстрирующий внеклеточные уровни норадреналина, на котором отмечаются очень сопоставимые кривые (Moret, Briley, 1997).
Иногда некоторые препараты различных классов в значительно большей степени отличаются друг от друга, нежели препараты разных химических групп. Хотелось бы акцентировать внимание и на фармакокинетических механизмах активности, в частности на соотношении способности ингибировать обратный захват серотонина и норадреналина у таких препаратов, как милнаципран, имипрамин, дезипрамин и кломипрамин (Moret et al., 1985 ). По существу, кломипрамин и дезипрамин – «зеркальные» антагонисты, то есть дезипрамин является в первую очередь норадренергическим препаратом, а кломипрамин – серотонинергическим. Милнаципран имеет схожесть с имипрамином. Гармоничное сочетание серотонинергических и норадренергических эффектов с самого начала терапии в любых дозах обеспечивает его эффективность по отношению к достаточно широкому спектру состояний. Венлафаксин имеет схожесть с кломипрамином, норадренергическое действие которого развивается с запаздыванием и проявляется при более высоких дозах. Все четыре препарата сопоставимы по тимоаналептической активности при больших депрессиях.
Достаточно актуален вопрос, касающийся терапии депрессии у пациентов пожилого возраста. Известно, что в связи с повышенной чувствительностью к побочным эффектам терапия депрессий у людей пожилого возраста представляет собой большую проблему. В ходе сравнительного контролируемого клинического исследования с использованием милнаципрана и имипрамина наблюдали практически одинаковую редукцию депрессивной симптоматики (Tignol et al., 1998). При сравнении эффективности и переносимости препаратов при терапии милнаципраном получены значительно лучшие показатели, чем у имипрамина, благодаря лучшей переносимости (Tignol et al., 1998).
Иксел (милнаципран) по клинической эффективности достоверно превосходит селективные ингибиторы обратного захвата, что достаточно убедительно демонстрируют результаты метаанализов клинических исследований (Nakanishi et al., 2004) (рис. 2-4).
По результатам нескольких сравнительных контролируемых плацебо исследований милнаципрана и современных серотонинергических антидепрессантов показано, что при большей эффективности (по числу больных с депрессиями средней степени тяжести, достигших ремиссии) он имеет аналогичную переносимость и более низкий уровень желудочно-кишечных расстройств, лучше показатели по времени наступления эффекта. При применении милнаципрана уже к четвертой неделе терапии терапевтический ответ сформировался у 80% пациентов, позднее оцененных как респондеры к терапии.
Таким образом, препараты группы СИОЗСиН благодаря широкому механизму действия являются препаратами первого выбора наряду с СИОЗС, их используют в случаях:
• смешанной симптоматики;
• так называемой меланхолической депрессии;
• резистентных форм депрессии.
Милнаципран (иксел), благодаря сбалансированному влиянию на трансмиссию серотонина и норадреналина, отсутствию взаимодействия с цитохромом Р₄₅₀ – самый предпочтительный препарат среди антидепрессантов с двойным механизмом действия.

Семинар 1. Депрессия и суицид: психофармакология и психотерапия

Многие депрессивные пациенты не склонны к самоубийству, его нередко совершают люди, не страдающие депрессией, поэтому ставить знак равенства между суицидом и депрессией нельзя, хотя они нередко сосуществуют. Суицидальность входит в число возможных симптомов депрессии, однако наличие суицидальных тенденций не является основанием для постановки диагноза депрессивного расстройства.
Самоубийство – распространенная причина смерти среди молодежи. Согласно данным ВОЗ, например, в 1998 году 2% смертей в мире составили суициды, что значительно превысило количество людей, погибших в результате войн и убийств. Рост числа суицидов в последние годы побудил нас обсудить эту проблему на заседании круглого стола.

На семинаре были подняты следующие вопросы.
1. Что означает самоубийство для больного и его семьи?
2. Всегда ли самоубийство – признак психического расстройства?
3. Как взаимосвязаны суицид и депрессия?
4. Суицид – это уход от реальностей жизни или страх перед перспективой?
5. Имеет ли человек право на суицид?
6. Можно ли диагностировать наличие суицидальной готовности у пациента?
7. Какова терапевтическая тактика в отношении суицидоопасных больных с депрессивными расстройствами?

Участники семинара разработали следующую тактику диагностики суицидального поведения, которая включает такие моменты.
1. Анализ раннего развития личности и способов реагирования на фрустрирующие ситуации.
2. Изучение семейных отношений и поведенческих реакций членов семьи.
3. Взаимосвязь между эмоциональным поведением пациента и когнитивной сферой.
4. Переживание чувства вины в прошлом.
5. Наличие признаков демонстративного и манипулятивного поведения и эксплуатация чувств близких.
6. Выраженность депрессивных переживаний.
7. Медикаментозная терапия суицидоопасных больных.

Была предпринята попытка динамической оценки суицидальности, в результате которой сделан вывод о том, что она не всегда является трагедией для самоубийцы, однако ее тяжело переживают родные и близкие, которым ушедшие из жизни оставляют агрессию, вину, страх, ужас и бессилие. Именно эти переживания, как правило, лежат в основе суицидального поведения пациента. Суицид, как и депрессия, – воплощение бессилия, которое больные не в состоянии пережить, и поэтому ищут спасения в самоубийстве.
Суицидальная депрессия тесно связана с личностью, генетикой, детством и воспитанием, она приводит к нейробиологическим изменениям, а именно к изменению содержания нейромедиаторов – серотонина и норадреналина. Этот постулат послужил основанием для разработки тактики терапии.
Известно, что разум не может существовать без мозга, лечение суицидальных больных должно быть комплексным и включать такие психотерапевтические техники, которые, как и медикаменты, влияют на биологию мозга. Особое место необходимо уделять методам терапии, способствующим снижению страха, вины, агрессии,  беспокойства, налаживанию доверительных отношений с окружающими.
Что касается медикаментозного лечения, то, учитывая разнородность симптомов, которые декларируют суицидальные больные, диссоциацию между мыслями
и чувствами, а также во избежание побочных эффектов и осложнений в случае суицида с использованием ТЦА, мы считаем наиболее целесообразной терапию депрессий у пациентов с суицидальной готовностью антидепрессантами широкого спектра действия – СИОЗСиН.
Сбалансированный механизм действия милнаципрана (иксела) обеспечивает одинаковое эффективное влияние на трасмиссию как серотонина, так и норадреналина, что делает его предпочтительным среди СИОЗСиН. Вторым важным аспектом в выборе препарата является возможный риск побочных реакций и осложнений в случае суицида с использованием антидепресссантов. Милнаципран (иксел) не имеет летальной дозы, поэтому наиболее эффективен для подобных пациентов.

Семинар 2. Фармакотерапия депрессии

Могут ли двойные антидепрессанты вызывать тревогу? Насколько клинически значим этот побочный эффект?

С.А. Маляров. Усиления тревоги в начале терапии препаратами группы СИОЗС и СИОЗСиН мы не наблюдали. Начало приема антидепрессантов обычно сопровождается изменением вегетативной регуляции, соматовегетативным дискомфортом, дисморфными ощущениями, которые трактуются больными как тревога. Нередко лечащий врач оценивает изменения в самочувствии больных как тревогу и навязывает такое «понимание тревоги» пациенту.

Н.В. Волжева. В клинической практике мы редко сталкиваемся с классической меланхолической депрессией, еще реже меланхолическая депрессия встречается среди аффективных нарушений амбулаторного регистра. Чаще депрессия имеет коморбидное тревожное расстройство. Тревога и депрессия под влиянием тимоаналептической терапии могут редуцироваться с разной скоростью. Более быстрая редукция депрессивной симптоматики может приводить к кажущемуся усилению тревоги. Более того, при тревожно-фобических расстройствах начало терапии антидепрессантами может усиливать тревогу. Такое усиление тревоги вызывают как ТЦА, так и СИОЗС, и СИОЗСиН.
При усилении тревоги в начале тимоаналептической терапии возможно и целесообразно назначение бензодиазепинов в виде коротких курсов.

И.А. Марценковский. Не вызывает сомнения тот факт, что препараты групп СИОЗС и СИОЗСиН могут приводить к состоянию диффузного беспокойства, тревоги и повышать суицидальный риск. По мнению ряда авторов, такие эффекты в наибольшей степени присущи флюоксетину, параксетину и венлафаксину. В подростковом возрасте антидепрессанты группы СИОЗС и СИОЗСиН, чаще чем у взрослых, усиливают тревогу, причем эти состояния пациенты плохо переносят.
В июне 2003 года Комитет по безопасности препаратов Великобритании (CSM) после оценки неопубликованных данных компаний-производителей антидепрессантов принял решение запретить применение пароксетина для лечения депрессий у детей и подростков ввиду установленного риска повышения опасности самоповреждающего поведения, ассоциированного с усилением диффузного беспокойства. Федеральное агентство по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) приняло аналогичное решение. В процессе метааналитического исследования были проанализированы данные по флуоксетину, сертралину, пароксетину, флувоксамину, циталопраму, бупропиону, венлафаксину и миртазапину. Дети и подростки, которые принимали венлафаксин, были более предрасположены к росту суицидальной активности. Наиболее безопасными препаратами оказались флуоксетин, миртазапин и циталопрам. В результате этого в октябре 2004 года FDA опубликовало «черный список препаратов», предупреждая работников здравоохранения и потребителей о возможном повышении суицидального риска у детей и подростков, которые принимают антидепрессанты. Справедливости ради следует признать, что предупреждение FDA касалось всех антидепрессантов. FDA опасалось, что ограничение применения препаратов нового поколения будет стимулировать применение ТЦА, которые имеют большое количество побочных эффектов и высокий уровень летальности при передозировке. Сбалансированность серотонинергического и норадренергического эффектов милнаципрана в любом диапазоне доз объясняет меньший в сравнении с венлафоксином риск усиления тревоги, более гармоничную редукцию тревожной и депрессивной симптоматики.

Действительно ли СИОЗС лишены побочных эффектов и не уступают по эффективности ТЦА? В какой степени хорошая переносимость СИОЗС определяется селективностью их действия, а эффективность – силой влияния на нейротрансмиссию серотонина? Нет ли противоречий в результатах исследований, которые используют производители антидепрессантов для промоции своих продуктов?

И.А. Марценковский. В реальной клинической практике сложилось четкое представление о том, что препараты группы СИОЗС в большей степени показаны при амбулаторных депрессиях с высоким удельным весом коморбидной невротической (обсессивно-фобической и тревожно-фобической) симптоматики, а СИОЗСиН и ТЦА предпочтительнее при меланхолических депрессиях средней степени тяжести.
Современные методы молекулярной биологии позволяют сравнить интенсивность влияния антидепрессантов на транспортеры серотонина, норадреналина, дофамина
и другие молекулярные мишени. Наиболее мощным ингибитором транспортера серотонина среди антидепрессантов является пароксетин, далее (по убывающей) следуют дулоксетин, кломипрамин, сертралин, эсциталопрам, циталопрам и флуоксетин. Создается впечатление, что наиболее мощные антидепрессанты не являются СИОЗС. Кломипрамин относится к группе ТЦА, дулоксетин, потенцируя нейротрансмиссию норадреналина, – к СИОЗСиН. Строго говоря, пароксетин и сертралин также не считаются СИОЗС. Пароксетин в наномолярных концентрациях взаимодействует с транспортером норадреналина, а сертралин – дофамина. Среди современных антидепрессантов только эсциталопрам – истинный СИОЗС, поскольку в используемых in vivo дозах он, скорее всего, взаимодействует исключительно
с транспортером серотонина. Значит ли это, что при лечении данным препаратом не возникает побочных эффектов?
Как известно, серотонин влияет не только на настроение и поведение, но и контролирует ряд периферических функций, например желудочно-кишечного тракта. Повышение внеклеточной концентрации серотонина неизбежно приводит к функциональным нарушениям желудочно-кишечного тракта. Тошнота и другие диспепсические нарушения в начале терапии эсциталопрамом и другими СИОЗС связаны со стимуляцией серотониновых рецепторов желудочно-кишечного тракта. Со стимуляцией серотониновых рецепторов связаны и особенно значимые для клинической практики, более или менее выраженные сексуальные нарушения (снижение либидо, аноргазмия, задержка эякуляции).
При длительном лечении СИОЗС происходит снижение содержания серотонина в тромбоцитах, в результате чего повышается риск возникновения кровотечений. При лечении высокими дозами препаратов, увеличивающих содержание серотонина, или быстром наращивании доз отмечаются и другие побочные эффекты: бессонница, сонливость, головокружения, акатазия; может развиться «серотониновый синдром», характеризующийся раздражительностью, судорожными подергиваниями мышц, гиперрефлексией, профузным потоотделением, ознобом, тремором, поносом, нарушениями координации движений и лихорадкой.

Подготовил Сергей Боровик