Атипичные антипсихотики и гиперпролактинемия

Применение типичных нейролептиков сопряжено с проблемой лекарственного паркинсонизма, который главным образом ограничивает полноту использования всех возможностей нейролептической терапии. Иной же побочный эффект на этом фоне воспринимался как некое второстепенное явление и обычно не особо привлекал к себе внимание. Речь идет о повышении уровня пролактина, секреция которого, как известно, должна постоянно находиться под ингибирующим контролем дофамина. В то же время закономерно возникающая при назначении антипсихотических (антидофаминовых) лекарственных средств гиперпролактинемия является отнюдь не безобидным нежелательным последствием.
Преходящие побочные клинические эффекты сводятся к возникновению лактации, нарушений менструального цикла у женщин, кожных проявлений, психопатологических состояний ангедонии. Риск возникновения отдаленных побочных эффектов выглядит еще более грозно, в частности, это – возможный остеопороз и значимый рост вероятности онкологической патологии [1-5].
Эффект гиперпролактинемии в большей или меньшей мере свойственен практически каждому нейролептику [1-3, 6-10]. Появление атипичных антипсихотиков позволило отодвинуть проблему неврологических побочных явлений на второй план, оставив на первом проблемы эндокринологического характера, что выражается в исследовательских публикациях по данной теме [1, 9-11]. Типичные нейролептики в психиатрической практике вполне обоснованно вытесняют атипичные антипсихотики. Причина состоит, возможно, не в более высокой антипсихотической эффективности, а в отсутствии именно негативного побочного действия. Ясно, что паркинсонический эффект достаточно сильно препятствовал восстановлению больных после ликвидации психоза, кроме того, был главной причиной неприятия, категорических отказов больных как от активной, так и от противорецидивной терапии.
На последнем ЕНЦП лепонекс и сульпирид назвали атипичными антипсихотиками первого поколения, все более поздние препараты, начиная с рисперидона, – второго. Если антидофаминовым препаратам сопутствуют паркинсонизм и повышение пролактина, то атипичные антипсихотики почти лишены первого недостатка, но не второго и даже, напротив, являются, предположительно, более пролактиногенными. Возможно, рыночные мотивы не побуждают производителей фармакологических средств поддерживать изучение побочного эффекта в виде гиперпролактинемии, поскольку это являлось бы неким подобием антирекламной информации? Однако факт недостаточной информированности практических психиатров об этих препаратах приходится констатировать.
Представляется уместным кратко охарактеризовать пролактинемию, учитывая то, что в некоторой степени она освещена в эндокринологической и крайне скудно в психиатрической литературе [2, 4, 9, 10, 12].
Пролактин человека представляет собой полипептидную цепь из 199 аминокислотных остатков. Ген, ответственный за синтез пролактина, локализуется в 6-й хромосоме. В крови пролактин содержится в нескольких изоформах – основной (мономерной), димерной и полимерной. Считается, что димеры конвертируются в биологически активную мономерную форму. Малый пролактин представляет собой мономерную форму гормона с высоким аффинитетом к рецепторам и биологической активностью (его молекулярная масса равна 22 тыс.), большой пролактин – димерную или тримерную форму гормона (50 тыс.), очень большой пролактин – с молекулярной массой около 100 тыс.
Полимерная форма пролактина обладает небольшой активностью, что объясняет отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии у больных, в сыворотке крови которых определяется такая форма пролактина. Причем при определении уровня пролактина методом радиоиммунологического анализа (РИА) дифференцировать различные его формы невозможно, поскольку сразу определяется весь объем пролактина.
Синтез и секреция пролактина осуществляются лактотрофами гипофиза, которые составляют в среднем 20% всей клеточной популяции гипофизарных клеток. Пролактин является единственным из гормонов передней доли гипофиза, который находится под тоническим ингибирующим влиянием гипоталамуса. Это ингибирующее действие обусловлено дофамином посредством стимуляции дофаминовых рецепторов, локализованных на лактотрофах. Дофамин и его агонисты стимулируют D₂-рецепторы, что приводит к ингибированию аденилатциклазы с соответствующим снижением высвобождения и секреции пролактина.
Концентрация пролактина в сыворотке крови взрослых женщин составляет 10-12 (до 20) нг/мл, у мужчин – ниже 10 нг/мл. Пролактин, как и другие гормоны, секретируется пульсирующим образом. В период сна секреция пролактина увеличивается (пик – в середине сна) до 17-18 нг/мл и снижается в течение дня, достигая минимальных значений к полудню – 6-7 нг/мл.
Биологическое действие пролактина многообразно, все эффекты подразделяют на семь категорий: влияние на репродукцию и лактацию, водно-солевой обмен, морфогенез и рост, обмен веществ, поведенческие реакции, иммунорегуляцию, эктодерму и кожу.
В физиологических условиях стимуляция высвобождения пролактина наблюдается во время сна, стресса, физической нагрузки, акта сосания, полового сношения (у женщин), в период беременности, приема белковой пищи.
Назначение антагонистов D₂-рецепторов, например церукала, приводит к повышению концентрации пролактина в крови. Кроме того, секрецию пролактина стимулируют серотонин и особенно окситоцин, а также эстрогены, пероральные контрацептивы, дофаминовые антагонисты (фенотиазины, метоклопрамид), серотонинергические агонисты (5-гидрокситриптофан), адренергические ингибиторы (резерпин, α-метилдофа), опиаты (аналоги энкефалина, морфин). Циметидин – блокатор гистаминовых Н₂-рецепторов, как и гистамин, стимулирует высвобождение пролактина из гипофиза.
Секреция пролактина угнетается дофаминергическими агонистами (1-дофа, апоморфин, дофамин, бромкриптин), серотониновыми антагонистами (метизергид). Водная нагрузка снижает уровень пролактина в сыворотке крови на 50% и более, при отсутствии дофаминовых агонистов (1-дофы, парлодела) может использоваться в дифференциальной диагностике гиперпролактинемии.
Негативные последствия продолжительного наличия повышенного уровня пролактина в крови приводят к возрастанию риска онкозаболеваний, остеопороза. Учитывая вышесказанное, проблема диагностики и коррекции этого побочного действия атипичных антипсихотиков является крайне актуальной как на этапе купирования продуктивной симптоматики, так и в процессе длительного применения психотропных препаратов.
До настоящего времени нет единого мнения, разработанных рекомендаций и принятых стандартов для врача-психиатра в случаях, когда у больных, принимающих антипсихотическую терапию, определяют повышенные показатели пролактина.
Цель работы – сравнительное исследование амисульприда и рисперидона относительно их влияния на уровень пролактина у больных параноидной шизофренией в процессе противорецидивного лечения.

Материалы и методы исследования
Обследовано 36 больных (28 женщин и 8 мужчин), госпитализированных в клинические отделения Киевского медицинского института УАНМ и Национального университета имени Т. Шевченко (отделения № 3 и № 1-А соответственно), Киевской городской клинической психоневрологической больницы №1 на протяжении 2004-2006 гг. Средний возраст обследуемых составил 29,9 ± 1,3 лет. Изучаемая группа состояла из двух подгрупп: первая включала 18 больных (14 женщин и 4 мужчины, средний возраст которых 30 ± 1,8 лет), принимавших амисульприд (солиан^®); вторая (18 наблюдений) была выбрана из 54 больных, принимавших рисперидон (рисполепт^®) и ранее обследованных в нашей клинике, в том числе лабораторными средствами. Больных выбирали таким образом, чтобы обе подгруппы были сопоставимы и статистически равноценны по возрастному, половому составу, давности заболевания. Во второй подруппе, с тем же тендерным соотношением, средний возраст составил 29,7 ± 1,7 лет.
Критерии отбора: диагноз параноидной шизофрении согласно исследовательским диагностическим критериям (ИДК-10, F20.0), что соответствует рубрике МКБ-10; наличие периода вымывания свыше 6 недель. Последнее обстоятельство складывалось стихийно, поскольку больные госпитализированы с первичным или 2-3-м приступом, причем последние по собственному решению не принимали противорецидивных средств более 1,5-2 месяцев перед поступлением в стационар.
Все больные после госпитализации получали лечение галоперидолом, не обладающим существенным пролактиногенным влиянием, в суточной дозировке 6-10 мг на протяжении 1-2 недель, после чего их переключали на солиан^® или рисперидон методом наложения, то есть при постепенном снижении, а затем отмене нейролептика и одновременном повышении дозировки атипичного антипсихотика: солиана^® – до 600-800 мг/сут, рисперидона – до 6-8 мг/сут.
С 6-й недели дозировка атипичных антипсихотиков снижалась, в частности: солиана^® – до 300-400 мг/сут (в среднем – 327,8 ± 15,8), рисперидона – до 3-4 мг/сут (в среднем – 3,2 ± 0,2), то есть до достоверно равноценных эквивалентных (100 : 1) суточных дозировок, р < 0,01.
Основными методами исследования были: клинико-психопатологический, унифицированной оценки и лабораторный – определение пролактина в сыворотке крови методом РИА на аппарате «Гамма-800» (Украина, диагностические наборы – Чехия). В использованной методике РИА нормативными показателями пролактина приняты 3,6-13,4 нг/мл у женщин и 2,8-12,3 – у мужчин. Исследование уровня пролактина в сыворотке крови проводили в первый раз до начала лечения антипсихотиками, обычно сразу после госпитализации, второй раз – на фоне продолжающейся противорецидивной терапии уже в амбулаторных условиях, спустя 8-12 недель, прошедших от момента поступления в стационар. Забор крови у больных шизофренией, принимавших солиан^® или рисперидон, проводили натощак, в утреннее время с 10.00 до 11.00. В случаях выявления гиперпролактинемии, с учетом клинического состояния, производили либо ее купирование бромкриптином (бромокриптином), либо коррекцию дозировки, либо пациентов переключали на другой препарат.
Статистический анализ выполняли по методу Стьюдента для двух выборок с равной дисперсией и при помощи корреляционного анализа, программы SPSS.

Результаты исследования
У всех больных изучаемой группы уровень пролактина перед началом лечения был в пределах нормы, достоверной разности между подгруппами не наблюдалось: у больных первой подгруппы – в среднем 8,66 ± 1,59; второй – 7,72 ± 2,01 нг/мл.
На момент второго забора крови, то есть в тот период, когда больных перевели на противорецидивную терапию, показатели пролактина для всей изучаемой группы находились в диапазоне от 3,6 до 307,5 нг/мл. У мужчин эти цифры не превышали 76,8 нг/мл. Наиболее высокие значения пролактина (135,6-307,5 нг/мл) определяли у женщин в возрасте 20-30 лет.
В первой подгруппе (солиан^®) уровень пролактина оказался несколько повышен только у одной пациентки (32,6 нг/мл), средний показатель был в пределах нормы и составил 9,52 ± 1,57 нг/мл.
Во второй подгруппе (рисперидон) гиперпролактинемия по среднему показателю отмечалась на уровне 145,13 ± 25,21 нг/мл, отличие от значения в первой подгруппе высоко достоверно (р < 0,05, t = - 5,37).
Повышенные показатели пролактина во второй подгруппе были обнаружены у 15 больных (11 женщин и 4 мужчин), у 9 из них дозировка рисперидона составляла 3 мг/сут, у 6 – 4 мг/сут.
Весьма наглядно степень отличия видна на графике, где представлены абсолютные показатели пролактина, ранжированные по возрастанию для первой и второй подгрупп пациентов (рисунок).
Клинические симптомы гиперпролактинемии наблюдались не у всех больных с лабораторно выявленным повышением уровня пролактина. Повышение пролактина определено у 12 женщин и 4 мужчин, клинические симптомы пролактинемии – у 8 женщин и 2 мужчин.
Наиболее частыми клиническими симптомами, наблюдаемыми у женщин, были галакторея (7 больных) и нарушение менструального цикла (6 больных).
У мужчин отмечались сексуальные дисфункции (снижение либидо и потенции). Расстройство менструального цикла проявлялось редкими месячными (опсоменорея), у 5 женщин диагностирована аменорея.
Коэффициент корреляции между уровнями пролактина в первой и второй пробах составил + 0,16, то есть начальный и посттерапевтический уровни практически не коррелировали, показатель перед лечением, к сожалению, не может являться предиктором и не позволяет предсказать реакцию уровня пролактина на антипсихотическую терапию.
Некоторым больным проводили анализы крови на пролактин как в промежутке между первой и второй пробами, так и позднее, в частности это касалось пациентов, у которых отмечали клинические симптомы гиперпролактинемии.
Для снижения уровня пролактина 16 из 36 больных изучаемой группы назначили ингибитор секреции пролактина – бромкриптин в дозе от 2,5 мг с постепенным наращиванием до 10 мг/сут, по 5 мг дважды в день с одновременным приемом антипсихотика.
Повторно клиническое и лабораторное исследования проводили спустя две недели, затем через месяц после начала приема бромкриптина. Выраженность симптомов гиперпролактинемии снизилась у всех пациентов. В частности, галакторея прекратилась у 3 из 7 женщин через две недели, у остальных – спустя месяц. Через месяц у 5 из 6 женщин восстановился менструальный цикл. Мужчины спустя месяц от начала приема бромкриптина отмечали улучшение сексуальной функции. Побочных эффектов у больных изучаемой группы не наблюдалось.
Зависимость между уровнем пролактина в сыворотке крови и продолжительностью коррекции бромкриптином представлена в таблице.
При изначально высоких лабораторных показателях пролактина требовалась более продолжительная коррекция бромкриптином. Лабораторные показатели подтверждают клинические наблюдения эффективности бромкриптина как корректора у больных изучаемой группы.

Обсуждение результатов
Собственно психотропные эффекты в данной работе не обсуждаются, их доказательность предполагала бы наличие двойного слепого контроля. Использованный дизайн открытого сравнительного исследования равноценен контролируемому, если речь идет о лабораторных показателях. Предшествующий период вымывания, отмечавшийся у больных изучаемой группы, не был организован преднамеренно и был достаточно продолжительным для нормализации возможной предшествующей фармакогенной гиперпролактинемии, что и подтвердили лабораторные исследования. Поэтому можно считать, что обнаруженные варианты гиперпролактинемии связаны именно с текущей фармакотерапией. Обе подгруппы включали преимущественно женщин детородного возраста (около 30 лет с небольшой дисперсией), что могло отразиться на большей склонности к гиперпролактинемии, чем в общей популяции, однако данный момент отвечает задачам исследования.
Солиан^® по ряду основных свойств относят к атипичным антипсихотикам, хотя некоторые его характеристики не отвечают стандартам этих психотропных лекарственных средств, что вызывает интерес у разработчиков новых антипсихотических препаратов и у клиницистов. В представленных лабораторных показателях отражено отчетливое уникальное свойство солиана^® не вызывать эффекта гиперпролактинемии в диапазоне дозировок поддерживающего лечения. При этом проведенное исследование не исключает, что данное преимущество препарата может нивелироваться на уровне активной терапии.
В тех случаях, когда при гиперпролактинемии у больных, получавших рисперидон, по каким-либо причинам (желание пациента или финансовые трудности) исключалось переключение на солиан^®, существовала возможность коррекции бромкриптином. Более современные, но, к сожалению, дорогостоящие его аналоги в изучаемой группе пациентов не применяли. Об устойчивости данной успешной коррекции гиперпролактинемии пока судить рано в силу недостаточно продолжительного катамнестического наблюдения.
Первоначально планировалось сравнение уровней пролактина и на этапе активной терапии, что не было выполнено в силу технических возможностей – после получения 12 анализов крови выяснилась статистически расчетная потребность в более крупной выборке для достоверности результата, ориентировочно по 100-130 пациентов в каждой подгруппе. Впрочем, эти данные были бы не столь существенны, поскольку более актуальную проблему составляет гиперпролактинемия не в ограниченном периоде активной терапии, а долговременое повышение пролактина, создающее опасность онкологической патологии и остеопороза при продолжительном противорецидивном лечении.
На наш взгляд, отсутствие пролактиногенного действия в процессе длительного применения является самой важной характеристикой, которая в ряде случаев наделяет солиан^® превосходством перед другими препаратами. По данной характеристике может быть очерчена терапевтическая ниша, круг больных, в котором солиан^®, очевидно, предпочтительнее иных антипсихотиков.

Выводы
1. Согласно результатам проведенного исследования, солиан^® в процессе противорецидивного лечения больных шизофренией не вызывает побочного эффекта в виде гиперпролактинемии.
2. Указанное свойство препарата отличает солиан^®, исходя из данных сравнительных изучений, в настоящем исследовании – от рисперидона, по данным литературы – от других атипичных антипсихотиков.
3. Солиан^® может быть средством первого выбора в противорецидивной терапии для больных с выраженным побочным эффектом в виде гиперпролактинемии на этапе активной антипсихотической терапии.
4. При гиперпролактинемии у больных, получающих рисперидон, возможна тактическая корреция бромкриптином.

Литература
1. Dickson R.A., Seeman M.V., Corenblum B. Hormonal side effects in women: typical versus atypical antipsychotic treatment // J Clin Psychiatry. – 2000. – Vol. 61 (Suppl. 3). – P. 10-15.
2. Hamner M.B., Arana G.W. Hyperprolactinaemia in antipsychotic-treated patients. Guidelines for avoidance and management // CNS Drugs. – 1998. – Vol. 10 (Suppl. 3). – P. 209-222.
3. Zelaschi N.M., Delucchi G.A., Rodriguez J.L. High plasma prolactin levels after long-term neuroleptic treatment // Biol Psychiat. – 1996. – Vol. 39. – P. 900-901.
4. Kleinberg D.L., Davis J.M., de Coster R. et al. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone // J Clin Psychopharmacology. – 1999. – Vol. 19 (Suppl. 1). – P. 57-61.
5. Halbreich U., Palter S. Accelerated osteoporosis in psychiatric patients: possible pathophysiological processes // Schizophrenic Bulletin. – 1996. – Vol. 22 (Suppl. 3). – P. 447-454.
6. Huang M.-L., van Peer A., Woestenborghs R. et al. Pharmacokinetics of the novel antipsychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects // Clin Pharmacol Ther. – 1993. – Vol. 54 (Suppl. 3). – P. 257-268.
7. Caley C.F., Weber S.S. Sulpiride: an antipsychotic with selective dopaminergic antagonist properties // Ann Pharmacother. – 1995. – Vol. 2 (Suppl. 29). – P. 152-160.
8. Marken P.A., Haykal R.F., Fisher J.N. Management of psychotropic-induced hyperprolactinemia // Clin Pharm. – 1992. – Vol. 11.– P. 851-856.
9. Petty R.G. Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action // Schizophrenia Research. – 1999. – Vol. 35. – P. 67-73.
10. Rubin R.T., Hays S.E. The prolactin secretory response to neuroleptic drugs: mechanism, applications an limitations // Psychoneuroendocrinology. – 1980. – Vol. 5. – P. 121-137.
11. Staller J. The effect of long-term antipsychotic treatment on prolactin // J Child Adolesc Psychopharmacol. – 2006. – Vol. 16 (Suppl. 3). – P. 317-326.
12. Йена С.С., Джаффе Р. Репродуктивная эндокринология / Пер. с англ. – М.: Медицина, 1998. – 432 с.

Авторы выражают благодарность работникам лаборатории радионуклидной диагностики Института нейрохирургии имени академика А.П. Ромоданова АМН Украины за оперативное и качественное выполнение лабораторных исследований.

Статья предоставлена украинским представительством «Санофи-Авентис Груп».