Сучасні напрями фармакотерапії пацієнтів із хворобою Паркінсона

Хвороба Паркінсона — це прогресуюче нейродегенеративне захворювання, що вражає нервову систему людини та найчастіше має ознаки порушення рухових функцій. Лікування є комплексним і спрямоване на полегшення стану та поліпшення якості життя пацієнта з хворобою Паркінсона До вашої уваги представлено короткий огляд оновленої публікації T. Patel et al. (2025) «Medications to treat Parkinson’s disease», у якій її автори приділили особливу увагу питанням фармакодинаміки лікарських засобів, що використовують у терапії пацієнтів із хворобою Паркінсона, рекомендаціям щодо їхнього дозування, опису найпоширеніших побічних ефектів і потенціалу ймовірних взаємодій з іншими медикаментами або продуктами харчування.

Усвіті кількість осіб, які страждають на хворобу Паркін­сона (ХП) за 1990–2016 рр. зросла у 2,4 раза. Найвищі показники частоти ХП зафіксо­вано в ­Канаді, де стандартизований за віком рівень поширеності захворювання сягає 170–179 випадків на 100 тис. ­населення (GBD, 2016; Parkinson’s Disease Collaborators, 2018).

Патофізіологія

ХП є хронічним прогресуючим неврологічним розладом, спричиненим значною втратою дофамінергічних нейронів у компактній частині (pars compacta) чорної субстанції, що призводить до розвитку дефіциту дофаміну (Kalia etal., 2015; Armstrong etal., 2020).

Залучення низки компенсаторних механізмів на тлі посту­пових нейродегенеративних явищ відтерміновує ­появу рухо­вих симптомів до моменту втрати понад 60 % дофамін­ергічних нейронів. Проте подальше зниження рівня дофаміну зумовлює маніфестацію добре впізнаваних рухових ознак захворювання — брадикінезії, ригідності з ­тремором чи без ­нього (Parkinson, 2002; Kalia etal., 2015).

Дедалі частіше клініцисти розглядають ХП як ­складний стан, пов’язаний із множинною нейромедіаторною дисфункцією, а не лише як суто дофамінергічний розлад (Langston, 2006; Titova etal., 2017).

Як ­відомо, до патогенезу ХП залучаються ­дорсальне ­моторне ядро та нюхові зони, холінергічні ­нейрони базаль­ного ядра Мейнерта, норадренергічні нейрони блакитної плями, серотонінергічні нейрони середньої ­шовної ­ділянки, а також нейрони кори головного мозку, ­стовбура мозку, спинного ­мозку та периферичної вегетативної нервової системи. ­Своєю ­чергою, це зумовлює розвиток у пацієнтів із ХП і нерухових ознак — розладів сну, нейропсихотичних, вегетативних і сенсорних порушень, які негативно позначаються на якості життя людини (Chaudhuri etal., 2006; Martinez-Martin etal., 2011; Kalia etal., 2015; Armstrong etal., 2020).

Клінічна картина

До ранніх рухових ознак ХП належать брадикінезія, одно­бічний або асиметричний тремор у спокої та ригідність. Якщо в пацієнта наявні два із цих трьох симптомів, імовірність ХП є високою. Однак найбільш визнаним поглядом щодо верифікації захворювання є так званий діагностичний мінімум, що передбачає наявність ознак брадикінезії та принаймні ­одного з таких симптомів, як ­м’язова ригідність, тремор у ­спокої або ­постуральна нестійкість (Armstrong etal., 2020).

Діагноз ХП вважається менш імовірним за виявлення ранньої постуральної нестійкості (не зумовленої первинними візуальними, вестибулярними, мозочковими чи пропріоцептивними порушеннями); вегетативної дисфункції, симптомами якої можуть бути урогенітальні розлади (­нетримання чи ­затримка сечі, яка потребує катетеризації), порушення ­тонусу аналь­ного сфінктера з енкопрезом, ­стійка ­еректильна дисфункція або ортостатична гіпотензія; ранньої та виразної деменції, порушень рухів очей, швидкого прогресування та низької чутливос­ті до дофамін­ергічної терапії. Власне, ­діагноз атипового паркінсонізму може вважатись імовірнішим, якщо у пацієнта ­протягом перших трьох ­років після встановлення діа­гнозу наявні такі клінічні ­ознаки, як: падіння на момент ­дебюту чи на ранніх стадіях захворю­вання, слабка терапевтична відповідь на призначення лево­допи, симетричність ­появи рухових симптомів, швидке прогресування та вегетативна дисфункція (Grimes etal., 2012; Grimes etal., 2019).

У багатьох пацієнтів із ХП спостерігаються саме ­нерухові ознаки захворювання (Kalia etal., 2015; Armstrong etal., 2020). Гіпосмія, втомлюваність, депресія, закреп і роз­лади фази швидкого сну можуть виникати за кілька років до мані­фестації рухових симптомів, натомість зміни з боку ­психіки, сіалорея, ургентні позиви до ­сечовипускання, сексу­альна дисфункція та когнітивні розлади є пізніми ознаками ХП (Kalia etal., 2015; Armstrong etal., 2020; Grimes etal., 2012; Grimes etal., 2019; Zesiewicz etal., 2010; Miyasaki etal., 2006).

Фармакотерапія

Рішення про початок медикаментозної терапії, як і ­власне вибір препарату, мають бути індивідуалізованими, зважа­ючи на вік пацієнта, тяжкість клінічних ознак, супутні захво­рю­вання, ступінь функціональних порушень, зайнятість та особисті уподобання хворого (Armstrong etal., 2020; Grimes etal., 2012; Grimes etal., 2019; De Bie etal., 2020).

Якщо в пацієнта з ХП немає функціональних обмежень, спричинених захворюванням, початок призначення фармако­терапії може бути відтерміновано. Для лікування осіб із руховими симптомами ХП застосовують препарати ­шести різних фармакологічних груп, до яких належать:

1. Антихолінергічні засоби (табл. 1).
2. Інгібітори катехол-О-метилтрансферази (табл. 2).
3. Агоністи дофаміну (табл. 3).
4. Попередники дофаміну (табл. 4).
5. Інгібітори моноаміноксидази (табл. 5).
6. Антагоністи N-метил-D-аспартату (NMDA) (табл. 6).

Таблиця 1. Антихолінергічні препарати

Таблиця 2. Інгібітори катехол-О-метилтрансферази

Таблиця 3. Агоністи дофаміну

Таблиця 4. Попередники дофаміну: леводопа

Таблиця 5. Інгібітори монооксидази типу В (MAO-B)

Таблиця 6. Антагоністи NMDA-рецепторів

Антихолінергічні лікарські засоби є антагоністами мускаринових рецепторів; їхня фармакологічна активність зумовлена зниженням холінергічного тонусу в цент­ральній нервовій системі завдяки модуляції активності холін­ергічних інтернейронів.

Застосування згаданих препаратів допомагає ­потенційно коригувати дисбаланс між дофаміном і ацетилхоліном, який виникає за ХП, хоча механізм цього явища остаточно не з’ясовано (Standaert etal., 2017).

Інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ) уповільнюють розщеплення леводопи в периферичних тканинах або запобігають йому, що дає змогу більшій ­кількості основного препарату потрапляти до головного мозку та ­перетворюватися на дофамін (Standaert etal., 2017).

Агоністи дофаміну (АД) є синтетичними агоністами дофа­мінових рецепторів, які імітують дію дофаміну в головному мозку людини (Standaert etal., 2017). Інгібітори моноамін­о­ксидази типу-В (MAO-B) запобігають розщепленню дофаміну до голов­ного мозку через блокування дії ­ферменту ­МАО-В, внаслідок чого підвищується концентрація дофа­міну, доступного для використання нервовими клітинами (Olanow etal., 2009). Механізм дії амантадину за лікування пацієнтів із ХП остаточно не з’ясовано. Однак, зважаючи на антагонізм щодо NMDA-рецепторів, застосування препарату зменшує ознаки дискінезії (Standaert etal., 2017).

Кожну із зазначених груп можливо застосовувати як засіб моно­терапії на ранніх стадіях захворювання, однак вибір препарату залежить від віку пацієнта, клінічної картини, тяжкості перебігу, а також попередньої ефективності фармако­терапії та особливостей побічних ефектів раніше призначених ліків. Хоча антихолінергічні засоби (як-от бензтропін, тригексифенідил) можуть призначати для контролю ознак тремору, їхня ефективність обмежена і їх не розглядають як препарати першого вибору. У літніх пацієнтів використання цих препаратів пов’язане з високим ризиком порушень пам’яті та сплутаної свідомості (табл. 1). Тому призначення цих ліків зазвичай ­обмежене лише категорією па­цієнтів молодшого віку (Grimes etal., 2012; Grimes etal., 2019).

Неерголінові агоністи дофаміну (АД) — наприклад, прамі­пексол і ропінірол, — мають переваги порівняно з АД, які є похідними ерготаміну (зокрема, бромокриптином), через ризик побічних ефектів, як-от розвиток фіброзу серозних оболонок та еритромелалгія (Grimes etal., 2012; Grimes etal., 2019).

Особливості застосування агоністів дофаміну

Розлади контролю імпульсів

Застосування АД може спричиняти розлади контролю імпуль­сів (РКІ). Хоча будь-які дофамінергічні препарати підвищують ризик розвитку РКІ, саме приймання АД становить найбільший ризик (табл. 3). РКІ діагностують за умови, коли пацієнт не в змозі протистояти потягу до поведінки, яка може мати негативні психосоціальні наслідки. Ознаками таких розладів може бути неконтрольована або компульсивна ­поведінка (наприклад, неконтрольоване харчування, спонтанні покупки, азартні ігри, сексуальні потяги). Майже у 20 % пацієнтів, які отримують лікування АД, може спостерігатись розвиток РКІ (Grimes etal., 2019; Voon etal., 2017).

До групи найвищого ризику РКІ належать пацієнти, які отримують АД або леводопу, особи віком до 65 років, ­неодружені, зі спадковою схильністю до азартних ігор, ­активні ­курці, а також пацієнти з функціональними порушеннями, депресією, тривожними розладами, обсесивно-­компульсивними розладами, підвищеною імпуль­сивністю та безупинним прагненням до новизни.

Крім того, РКІ можуть призводити до значних соціальних наслідків, але зазвичай вони є оборотними за зменшення дози або скасування приймання препарату (Voon etal., 2017). ­Пацієнтів із ХП та членів їхніх родин слід ­інформувати про необхідність відстеження ознак РКІ ще до початку терапії АД (Grimes etal., 2019).

Для скринінгу розладів вказаного спектра, як-от компульсивний потяг до азартних ігор, неконтрольований ­шопінг, переїдання, надміру широкий спектр захоплень, повторюваність поведінки та навмисне передозування ­ліків, застосо­вують опитувальник для оцінювання імпульсивно-компульсивних розладів за хвороби Паркінсона, а саме шкалу QUIP-RS (Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson’s Disease — Rating Scale) (Weintraub etal., 2012; Evans etal., 2019).

Синдром відміни агоністів дофаміну

На тлі відміни АД можуть розвиватись ­різноманітні клінічні симптоми. У деяких пацієнтів їх узагалі може не бути, натомість інші здатні відчувати суттєве ­погіршення ­рухового контролю, що піддається корекції призначенням ­іншого дофамін­ергічного засобу. Зокрема, у частини пацієнтів ­можуть виникати фізичні та психологічні ознаки ­відміни АД — нарос­таюча тривожність, панічні атаки, дисфорія, підвищене пото­виділення, нейропатичний біль, ортостатична гіпо­тензія та медика­ментозна залежність (Yuetal., 2017). Синд­ром відміни АД можуть відчувати до 19 % паці­єнтів із ХП. Час­тіше симптоми відміни виникають в осіб із РКІ або на тлі високих накопичувальних доз препаратів (≥ 1,5 мг/добу праміпексолу, ≥ 7,5 мг/добу ропініролу або ≥ 5 мг/добу ­ротиготину) (Yuetal., 2017). Це лікування перед­бачає повільніше ­зниження дози та ретельний нагляд за пацієнтами ­групи ­ризику щодо ймовірного розвитку ­синдрому відміни АД. Подібно до РКІ, пацієнтів і членів їхніх родин слід інформувати про можливість розвитку таких ускладнень.

Небажані побічні явища

Побічні реакції через застосування АД подібні до тих, які виникають за використання леводопи. Однак деякі з них, як-от надмірна денна сонливість, зорові галюцинації, сплутаність свідомості та набряки нижніх кінцівок, частіше спостерігаються в разі застосування АД, ніж на тлі приймання леводопи. Літні пацієнти з ХП більш ­схильні до розвитку небажаних ефектів, тому рекомендовано уникати застосування АД в осіб віком > 70 років (Grimes etal., 2019).

Леводопа (попередник дофаміну)

Дофамін не здатний долати гематоенцефалічний бар’єр, тому за периферичного введення він може ­зумовлювати лише розвиток небажаних реакцій (зокрема, нудоту та запа­морочення), не впливаючи на симптоми захворювання. Леводопа є попередником дофаміну, який здатний проходити крізь гемато­енцефалічний бар’єр (див. табл. 1).

Вона швидко розщеплюється в організмі до того, як потрапляє до головного мозку, тож досягнення терапевтичного ефекту потребує висо­ких дозувань. Зважаючи на це, леводопу призначають разом з інгібіторами дофа-декарбоксилази (бензеразид і карбідопа), що запобігають її пери­феричній біодеградації, оскільки більша кількість діючої речовини досягає структур головного ­мозку (Standaert etal., 2017).

Застосування дофамінергічних препаратів

За призначення дофамінергічних препаратів ­дотримуйтесь таких рекомендацій:

• Розпочинайте лікування з низьких дозувань ­препаратів і за потреби поступово збільшуйте його.
• Порадьте пацієнту вести щоденник приймання ліків і рухо­вої активності для фіксації часу застосування препарату, розвитку побічних ефектів або ­зменшення дії, що допоможе оптимально коригувати дозу.
• Заохочуйте пацієнта використовувати спеціальне паку­вання для дотримання режиму застосування ­ліків (наприклад, блістерні упаковки, таблетниці, доза­тори) та нагадування на годиннику або мобільному телефоні для вчасного приймання ліків протягом доби.
• Оцініть здатність пацієнта ковтати ліки, врахуйте, що деякі препарати не можна подрібнювати; у разі потреби приготуйте суспензію леводопи.
• Уникайте вживання їжі з високим вмістом білка, ­оскільки останній конкурує з леводопою за абсорбцію. Якщо паці­єнт скаржаться на затримку початку дії або нестабільність ефекту, рекомендуйте приймати леводопу за півгодини чи годину до вживання їжі або білкових продуктів, як-от молоко, яйця чи арахісова паста.
• Для зменшення тяжких ознак нудоти, підвищення мото­рики шлунка та прискорення початку дії леводопи перед кожним прийманням призначте домперидон. Його дозу обмежте до 30 мг/добу через ризик подовження інтер­валу QT, що може призвести до шлуночкової аритмії чи раптової серцевої смерті, особливо в осіб похилого віку.
• Оскільки препарати, які призначають за ХП, можуть спричиняти запаморочення, втомлюваність або сонливість, порадьте пацієнтам уникати вживання алкоголю.
• Якщо пацієнт із ХП потребує госпіталізації, ­родина має надати режим приймання ліків для їх призначення відповідно до індивідуального графіка пацієнта, а не розкладу роботи лікарні. Надайте перелік ліків, протипоказаних за ХП. За хірургічного ­втручання паці­єнт має ­прийняти першу дозу ліків рано вранці, запива­ючи невеликою кіль­кістю води. У разі тривалого ­утримання від їжі ­призначте альтернативну форму лево­допи. Якщо для ­лікування ХП застосовують ентакапон або ­Сталево, попередьте медперсонал про зміну забарвлення сечі паці­єнта на помаранчево-коричневе.
• Не змінюйте препарати, призначені для лікування ХП.
• Продовжуйте застосування ліків одразу після проведених оперативних втручань, якщо в пацієнта немає блювання чи виразної слабкості.
• У разі потреби призначте антипсихотик, ­як-от кве­ті­апін, а за його неефективності — клозапін.
• Якомога ­раніше відновлюйте рухову активність ­пацієнта після отри­мання відповідного медичного дозволу.
• Призначайте вибірково лікування окремих рухових ускладнень та побічних ефектів.
• Здійснюйте ретельний нагляд за лікуванням пацієнтів із руховими ускладненнями та побічними ефектами.

Взаємодії з іншими ліками або продуктами харчування

Міжлікарські взаємодії (відомі як взаємодії лікарських засо­бів) — це зміни в ефективності одного з медикаментів, спричинені одно­часним прийманням іншого препарату, що може призвести до посилення або послаблення відповідного клінічного ­впливу, розвитку токсичності або утворення нових, неперед­бачених властивостей. Одночасне застосування дофамінергічних ліків підвищує ймовірність виникнення дофамінергічних побічних ефектів. Тому рекомендовано ­уникати препаратів, одночасне викорис­тання яких може погіршити пере­біг ХП. У разі потреби призначення антипсихотиків препаратами вибору вважаються кветіапін і ­клоза­пін. Застосування в пацієнтів із ХП антигіпертензивних ліків і препаратів із гіпотензивним ефектом (наприклад, ­трициклічні анти­депресанти) сприяє ­фармакодинамічному синергізму з можливим наслідком ортостатичної ­гіпотензії. ­Використання цих засобів слід контролювати особливо ­уважно за ­одночасного приймання з дофамінергічними препаратами. Крім того, слід ретельно відстежувати небажані реакції надмірної седації, ­запаморочення та постуральної нестійкості з ризиком падінь за одночасного застосування засобів, які посилюють седа­тивний ефект (антихолінергічні препарати, антидепресанти, бензодіазепіни тощо). Також слід детально вивчити перелік лікарських засобів, які на поточний момент приймає пацієнт із ХП, щоб оцінити ймовірність їх потенційної взаємодії (табл. 7).

Таблиця 7. Лікарські взаємодії з іншими препаратами та харчовими продуктами в пацієнтів із хворобою Паркінсона

Висновки

У пацієнтів із ХП ураження центральної й периферичної нервової системи, зокрема дисфункція дофамінергічної, нор­адренергічної, холінергічної та серотонінової нейро­медіаторних ланок, призводить до патологічного функціону­вання пов’язаних нейрональних контурів, формуючи гетеро­генну клінічну картину (Bohnen etal., 2022; Politis etal., 2015; Ray Chaudhuri etal., 2023).

Розуміння мультисистемної природи ХП створює ­умови для ідентифікації різних її підтипів та обґрунтовує важливість персоналізованого підходу до лікування таких паці­єн­тів (Erro etal., 2013; Sauerbier etal., 2016; Deng etal., 2025). Попри численні рекомендації щодо ­фармакотерапії пацієнтів із ХП, кліні­цисти мають ретельно зважити всі чинники, які здатні мати вплив на результат без­пеки та ефективність призначеного лікування.

Підготувала Наталія Савельєва-Кулик

Оригінальний текст документа читайте на сайті www.parkinson.сa