Фармакологическое лечение деменций. Резюме систематического обзора Агентства по исследованиям медицинской помощи и качества жизни (AHRQ) и Центра доказательной медицинской практики университета МакМастера

Данный обзор посвящен фармакологическому лечению деменций. Фармакотерапия является наиболее часто используемым вмешательством для улучшения симптомов или замедления прогрессирования синдромов деменции. Использующиеся с этой целью в настоящее время лекарственные средства подразделяются в зависимости от их терапевтического действия и имеют различные уровни доказательств эффективности. Этот обзор является систематическим исследованием данных о фармакологических вмешательствах, использующихся для лечения деменции, и их воздействиях на когнитивные функции, глобальное функционирование, поведение/настроение, качество жизни/повседневную активность (ADL) и нагрузку на ухаживающих.
К настоящему времени исследованы многие лекарственные средства для лечения больных деменцией. Их можно разделить на три обширные категории.
1. Средства, модифицирующие холинергическую нейротрансмиссию, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
2. Нехолинергические нейротрансмиттеры/средства, влияющие на нейропептидную регуляцию.
3. Другие фармакологические средства.
Несмотря на то что только пять препаратов для лечения деменций были одобрены Американской ассоциацией по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA), многие другие фармакологические средства оценивались в различных трайлах и потенциально могут использоваться с данной целью.
Принимая во внимание наличие целого ряда фармакологических препаратов, исследованных в отношении эффективности лечения деменции, систематический обзор данных вмешательств (с использованием соответствующей методологии) должен иметь важное значение для данной области знаний. Ключевыми вопросами, которые поднимались в данном обзоре, были следующие.
1. Улучшает ли фармакотерапия когнитивную симптоматику и исходы деменции?
2. Замедляет ли фармакотерапия ухудшение когнитивных функций или возникновение синдромов деменции?
3. Являются ли одни лекарства, включая средства альтернативной медицины (нефармацевтические), более эффективными, чем другие?
4. Имеют ли некоторые популяции пациентов больше преимуществ от фармакотерапии, чем другие?
5. Какова доказательная база для лечения ишемической сосудистой деменции (СД)?
Этот обзор включает данные о различных типах деменций, не только о болезни Альцгеймера [БА],
о больных, находившихся в сообществе и пребывающих в различных институциях. Исследования, включенные в данный систематический обзор, соответствовали жестким стандартам рандомизированных контролированных исследований (РКИ) высокого методологического качества.

Методы
Группа специалистов состояла из международных и местных экспертов, целью которой была помощь в осуществлении главного исследования и отборе данных. Кроме того, экспертной группой был оценен комплекс методологических подходов.

Стратегия поиска
Поиск осуществлялся в электронных базах данных, включая Cochrane Central, MEDLINE, EMBASE, AMED, CINAHL, AgeLine, PsycINFO, а также использовались статьи библиографических ссылок.

Критерии соответствия
Исследования включали в метаанализ, если они соответствовали следующим критериям:
• совокупности пациентов с деменцией в возрасте 18 лет и старше;
• диагноз деменции выставлен в соответствии с критериями Международной классификации болезней (МКБ) 9-го или 10-го пересмотров; Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM) III, III-R или IV пересмотров; Национального института неврологических, коммуникативных расстройств и инсульта (NINCDS); Национального института неврологических, коммуникативных расстройств и инсульта – Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с ней нарушений (NINCDS-ADRDA); Национального института неврологических, коммуникативных расстройств и инсульта – Международной ассоциации по нейронаукам (NINCDS-AIREN);
• совокупности пациентов с высоким риском развития деменции. Цель – изучить возможности замедления развития деменции. В данную группу включали диагностические категории мягкого когнитивного снижения (Mild Cognitive Impairment) [МКС/MCI], когнитивные нарушения без деменции (Cognitive Impairment not Dementia) [КНБД/CIND], когнитивное снижение без деменции (Cognitive Loss No Dementia) [КСБД/CLoND];
• лечение ограничивалось одним фармакологическим препаратом, включая пищевые добавки (по определению FDA), назначалось как минимум на 1 день;
• дизайн исследований – РКИ, на английском языке, с любым количеством испытуемых;
• 3 и более баллов по модифицированной качественной шкале Jadad.
Все типы диагностического инструментария данного обзора соответствовали изучаемым исходам заболевания.
Исследования, посвященные деменциям, вызванным токсическими воздействиями, а также преходящие варианты деменций (например побочный эффект анестезии) были исключены из анализа.

Сбор данных и надежность отбора исследований
Все исследования, отвечающие критериям включения (соответствия), были проанализированы с точки зрения оценки их качества, а данные о них реферировались по заранее оговоренным критериям. Статьи группировались по применяемому в исследовании фармакологическому вмешательству. Команда помощников исследования была обучена критериям включения и оценки качества работ для данного анализа. С этой целью на этапе предварительного анализа использовались стандартные формы и руководства. Конечные точки (исходы) исследований были разделены на следующие категории:
• общие когнитивные функции;
• специфические когнитивные функции;
• глобальная клиническая оценка;
• поведение/настроение;
• качество жизни/ADL;
• эффективность в отношении первичного звена оказания помощи (также называемая нагрузка на ухаживающих);
• безопасность, оцениваемая как число случаев побочных эффектов (в особенности серьезных);
• приверженность к лечению, измеряемая как уровень отмены лечения во время исследования вследствие побочных эффектов препарата.

Польза и вред от лечения
Оценка эффективности лечения базировалась на отмеченных изменениях в отношении анализируемых исходов. Возможный вред от лечения оценивался с точки зрения трех основных позиций:
• наиболее часто отмечаемые побочные эффекты лекарственного средства, наблюдаемые в большинстве исследований;
• общий уровень отмены препарата вследствие побочных эффектов для группы лечения и контроля;
• рейтинг частот специфических симптомов для анализируемых подгрупп (тошнота, диарея, головокружение, ажитация, расстройства приема пищи), выбранные a priori и оценивавшиеся для всех фармакологических вмешательств.

Измерение величины эффекта и метаанализ
Измерение величины эффекта (ВЭ) проводилось для тех исследований, которые имели сходные конечные точки. В исследованиях с использованием вариабельных доз препаратов оценка ВЭ проводилась для каждой из них по сравнению с плацебо. Перед подсчетом сводной ВЭ обоснованность объединения данных оценивалась на клинической и биологической основе с помощью терминов клинической гомогенности, поэтому метаанализ не был использован для всех конечных точек и фармакологических вмешательств.

Результаты
Вопрос 1. Улучшает ли фармакотерапия когнитивные симптомы и исходы деменции?
Анализу подверглись 72 исследования, оценивающие влияние средств, модифицирующих холинергическую нейротрансмиссию, 61 – нехолинергических нейротрансмиттеров/средств, влияющих на нейропептидную регуляцию, и 76 – других средств, использующихся для лечения деменции. В таблице приведены все фармакологические воздействия и количество трайлов (в скобках), включенных в данный обзор. Двадцать фармакологических агентов детально рассмотрены в данном резюме.

Резюме о средствах, модифицирующих холинергическую нейротрансмиссию
Карнитин (сarnitine). В шести трайлах [1-6] исследовали действие карнитина у 925 больных с деменцией легкой и умеренной тяжести, преимущественно из неинституциализированного контингента. Дозу 2 или 3 г сравнивали с плацебо на 24-й и 52-й неделях.
Получены противоречивые данные о пользе препарата на показатели общих и специфических когнитивных функций. Результаты не были статистически достоверны ни в одном исследовании, хотя недостаточность мощности исследований могла оказать влияние на результаты. Также не было выявлено статистически достоверного влияния препарата на такие конечные точки, как глобальная клиническая оценка, поведение/настроение, качество жизни/ADL.
В четырех из шести исследований уровень наблюдавшихся побочных эффектов равнялся 3. Уровень отмены препарата вследствие побочных эффектов колебался от 0 до 3% (исключая результаты невключенного трайла [7]). Гастроинтестинальные симптомы были наиболее часто наблюдаемым типом побочных эффектов.
Донепезил (donepezil). Десять трайлов [8-17] посвящены исследованию эффективности донепезила по сравнению с плацебо, один [18] – с витамином Е.
В восьми из них наблюдали пациентов с БА, минимум половина из которых не были госпитализированы. Тяжесть заболевания была преимущественно легкой или умеренной. Дозы препарата – 5 или 10 мг. Длительность наблюдения составляла 12-56 недель.
Было установлено положительное влияние препарата на общие когнитивные функции и глобальную клиническую оценку больных, которых оценивали по когнитивной шкале оценки БА (ADAS-cog) и шкале изменений клинического состояния (CIBIC). Основываясь на результатах трех исследований, оценивающих влияние различных доз препарата (5 и 10 мг), нельзя сделать однозначного вывода о наличии дозозависимого эффекта в отношении глобального клинического исхода. В двух исследованиях с помощью нейропсихиатрической шкалы (NPI) оценивали влияние препарата на поведение/настроение пациентов. Достоверной разницы по сравнению с плацебо показано не было, однако следует подчеркнуть, что данные исследования не имели достаточной мощности для установления такой разницы.
Получены доказательства положительного влияния препарата на ADL, хотя инструментарий для исследования этого показателя в данных исследованиях был различным. Влияние препарата в отношении уменьшения нагрузки на ухаживающих оценивалось только в одном трайле, однако отчета о данном влиянии не было.
Количество побочных эффектов было на уровне 3 и более в большинстве проведенных исследований (n = 7). В четырех исследованиях обнаружена связь между повышением дозы препарата и ростом количества побочных явлений. В одном из исследований показано статистически достоверное увеличение нарушений равновесия и астении (неврологической утомляемости) в группе принимавших препарат по сравнению с группой плацебо. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов в группе донепезила составляло 0-18%, в группе плацебо – 0-11%. В четырех из шести исследований в группах, принимавших препарат установлено достоверное увеличение случаев тошноты, диареи и рвоты.
Галантамин (galantamine). В шести исследованиях [9-24], в которых приняли участие 3 530 пациентов, изучали эффективность галантамина по сравнению с плацебо. В половине исследований изучались дозы 24 и 32 мг, в пяти исследованиях – только пациентов с БА. В отчетах о данных трайлах имеются ограничения информации о местонахождении больных (в обществе или различных институциях). Во всех исследованиях включали больных с легкой или умеренной стадией БА, длительность назначения препарата составляла 3-6 месяцев.
Получены доказательства эффективности препарата в отношении общих когнитивных функций, глобальной клинической оценки, качества жизни/ADL. В двух из трех трайлов, исследовавших показатель поведение/настроение, обнаружено преимущество галантамина в сравнении с плацебо. Показано дозозависимое влияние препарата на показатель ADL. Не отмечено влияния увеличения дозы лекарственного средства на показатель глобальной клинической оценки. Было невозможно определить влияние дозы галантамина на улучшение общих когнитивных функций. Влияние препарата в отношении уменьшения нагрузки на ухаживающих не оценивалось ни в одном из перечисленных исследований.
В пяти из шести исследований уровень побочных эффектов расценен от 3 до 5 по разработанной экспертами шкале. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов в группе плацебо составляло 4-9%, в группе галантамина – 8-27%. В одном исследовании показана зависимость числа побочных явлений от повышения дозы препарата. Еще в одном из трайлов отмечено достоверное снижение веса у больных, принимавших галантамин, по сравнению с плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами были гастроинтестинальные симптомы (тошнота, рвота, диарея), нарушения приема пищи/потеря веса и головокружение.
Метрифонат (metrifonate). В девяти исследованиях [25-33] метрифонат сравнивали с плацебо у 2 759 больных с легкой и умеренной стадией БА (в большинстве исследований не выделяли группы больных по месту их пребывания). Метрифонат в дозах 50-80 мг назначали на период от 21 дня до 26 недель.
Во всех, за исключением одного, исследованиях установлено положительное влияние препарата на общие когнитивные функции. Ни в одном из трайлов не изучалось влияние препарата на специфические когнитивные функции. Эффективность в отношении глобальной клинической оценки была позитивной, однако менее значимой, что установлено в четырех из восьми исследований. Эффективность препарата в отношении показателей поведение/настроение и качество жизни/ADL не была статистически значимой в большинстве трайлов, изучающих данные характеристики.
Уровень побочных эффектов был более 3 баллов. Только в одном исследовании оценивали разницу в возникновении отдельных побочных явлений между группами сравнения. В нем было показано статистически достоверное увеличение числа таких побочных явлений, как рвота, диарея, мышечные и суставные нарушения в группе, принимавшей метрифонат. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов в группе метрифоната составляло 0-12%, в группе плацебо – 0-9%. Оказалось сложным определить, какой из побочных эффектов препарата может нанести наиболее существенный вред. Заслуживает внимания тот факт, что метрифонат был запрещен к использованию в Северной Америке, компания Bayer остановила третью фазу испытаний [34] вследствие того, что у некоторых пациентов, принимавших этот препарат, развивалась значительная мышечная слабость. Данное решение базировалось на результатах экспериментального исследования, показавшего увеличение риска развития паралича дыхательной мускулатуры при использовании данного лекарственного средства. Другими серьезными побочными явлениями препарата являются тяжелые мышечные судороги, диспепсия и брадикардия. Ни в одном из исследований, проанализированных нами, не было показано, что эти побочные явления существенно превосходили их распространенность в контрольных группах. Неясно, чем вызвано данное несоответствие, методологией оценки побочных явлений, ограничениями включения пациентов в РКИ или возможностями регистрации серьезных побочных явлений при низкой частоте их встречаемости.
Ницерголин (nicergoline). В четырех исследованиях [35-38] с участием 705 пациентов ницерголин сравнивали с плацебо, в одном [39] – с другим лекарственным препаратом (антагонистом стресса). Выборка пациентов была смешанной и включала БА, мультиинфарктную деменцию (МИД), прогрессирующую дегенеративную деменцию (ПДД), СД, смешанную деменцию, сенильную деменцию альцгеймеровского типа (СДАТ) легкой и умеренной степени.
Все плацебо контролируемые трайлы показали положительное влияние препарата на показатель общих когнитивных функций, хотя половина результатов основывалась на обсервационном анализе случаев. Доказательства положительного влияния лекарственного средства были смешанными для показателя глобальной клинической оценки. Не обнаружено достоверного влияния ницерголина на показатели поведение/настроение и качество жизни/ADL, однако в небольшом количестве наблюдений и они изучались как вторичные исходы.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов колебался от 3 до 5 баллов во всех четырех трайлах и не отличался в группах сравнения. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов варьировало в группе плацебо от 0 до 8%, в группе ницерголина – от 0 до 9%. За исключением головной боли, которая зарегистрирована во всех четырех исследованиях, было трудно определить, какой из побочных эффектов наиболее часто вызывается приемом данного препарата.
Физостигмин (physostigmine). В четырех исследованиях [40-43] изучали физостигмин у 1 198 больных с легкой и умеренной БА. Препарат назначали в виде пластыря и оральной формы в дозах 30-60 мг на протяжении 6-24 недель.
Имеются доказательства того, что физостигмин оказывает статистически значимый положительный эффект на общие когнитивные функции (данное улучшение продемонстрировано в трех из четырех проведенных исследований). Были получены смешанные несогласующиеся данные в отношении влияния препарата на глобальное функционирование. В трех исследованиях, изучавших качество жизни/ADL, также не было получено достоверного улучшения данных показателей. В то же время негативный результат может отражать недостаточную мощность проведенных исследований. Показатели поведение/настроение и нагрузка на ухаживающих не оценивали ни в одном из перечисленных исследований.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов препарата был в целом низким, он составлял 1 или 2 балла из максимальных 5. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов варьировало в группе плацебо от 0 до 5%, в группе физостигмина – от 12 до 55%. В одном из исследований процент отмены препарата не был указан. В единственном исследовании отслеживалась специфика побочных эффектов в группах сравнения. Было установлено, что у лиц, принимавших физостигмин, достоверно чаше возникают головокружение, тремор, потеря веса, астения, спутанность, делирий, респираторные проблемы (без детализации). Кластерный анализ побочных явлений позволил установить, что гастроинтестинальные нарушения (абдоминальная боль, диарея, тошнота и рвота, нарушения приема пищи) являются наиболее значимыми из них.
Позатирелин (posatirelin). В четырех трайлах [44-47] исследовали позатирелин у 931 больного с легкой и умеренной стадией деменции. Группа больных деменцией была смешанной, в нее включили пациентов с БА, ПДД, СД. Препарат назначали в дозе
10 мг/сут на протяжении 3 месяцев.
В трех из четырех исследований было показано достоверное улучшение общих когнитивных функций, качества жизни/ADL которые исследовали по специальным субшкалам (GBS). Остались несогласованными данные о влиянии препарата на глобальную клиническую оценку (исследовалась только в одном трайле) и поведение/настроение (получены смешанные результаты). Влияние препарата на показатели нагрузки на ухаживающих и специфические когнитивные функции не оценивалось ни в одном из перечисленных исследований.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов колебался от 2 до 4 баллов. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов варьировало в группе плацебо от 0 до 3%, в группе позатирелина – от 0 до 4%. Ни в одном из исследований не проводили статистического сравнения побочных эффектов лечения по сравнению с плацебо. Как минимум в трех трайлах указано на возникновение на фоне лечения аритмии, тошноты/рвоты, головной боли, кожных нарушений, расстройств сна.
Ривастигмин (rivastigmine). В шести исследованиях [48-53] изучали действие препарата на 2 071 пациенте с деменциями, в трех из них – избирательно на пациентах с БА. Доза ривастигмина варьировала от 1 до 12 мг. Длительность лечения составила
12-26 недель. Только в одном исследовании пациенты были исключительно амбулаторные.
Результаты показали, что ривастигмин в дозе 12 мг эффективен в отношении улучшения общих когнитивных функций. Более низкие дозы показывали сомнительные результаты в отношении данного параметра.
В двух трайлах исследовались специфические когнитивные функции, но результаты не согласуются с данными других исследований. Подобным образом нет согласованности в отношении показателей общих и специфических когнитивных функций между данными различных исследований. Имеются согласованные доказательства положительного влияния препарата на глобальную клиническую оценку, однако доза, на которой данный результат достигался, варьирует в различных исследованиях. По показателям поведение/настроение, качество жизни/ADL результаты статистически недостоверны и не согласуются в различных исследованиях. Большинство из этих исследований не основывались на анализе включенных в лечение, поэтому достаточная мощность исследования не могла быть достигнута.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов колебался от 2 до 5 баллов. Прекращение лечения вследствие побочных эффектов варьировало в группе плацебо от 4 до 11%, в группе ривастигмина – от 11 до 27%. В двух трайлах продемонстрирована зависимость побочных эффектов от повышения дозы препарата. И хотя данная зависимость в одном из исследований обнаружена только для возникновения тошноты и рвоты, в остальных она была характерна для всех побочных явлений приема препарата. В большинстве исследований отмечали возникновение головокружения, тошноты, рвоты, нарушений приема пищи/потери веса, головной боли. В то же время антиэметики для увеличения толерантности к ривастигмину назначались только в одном исследовании.
Такрин (tacrine). В шести исследованиях [54-59] изучали эффективность такрина у 994 пациентов. Преимущественно они страдали легкой и умеренной БА. Препарат назначался в дозах от 80 до 160 мг. Длительность лечения для разных доз составила 12/13 или 30/36 недель соответственно. Два других исследования, включившие 425 пациентов [60, 61], не были плацебо контролируемыми. В большинстве своем пациенты составляли амбулаторный контингент.
Только один трайл показал положительное влияние препарата на общие когнитивные функции. В пяти исследованиях показано отсутствие эффекта такрина на данный клинический показатель. Трайлы характеризовались небольшой выборкой пациентов и меньшими сроками наблюдения. Таким образом, данные об эффективности такрина в отношении общих когнитивных функций ограничены только одним исследованием. Имеются доказательства эффективности такрина в отношении общего функционирования, что показали два из трех трайлов, изучавших этот показатель. Изменения показателей поведение/настроение, качество жизни/ADL, специфические когнитивные функции, нагрузка на ухаживающих не были статистически значимыми под влиянием лечения такрином. В то же время нельзя исключить тот факт, что данный отрицательный результат связан с недостаточной мощностью исследований.
Заявленный уровень побочных эффектов колебался от 1 до 3 баллов. Пропорция больных, отменивших препарат вследствие побочных явлений, составила в группе плацебо 0-12%, в группе такрина – 0-55%. Более высокий уровень отмены лекарственного средства ассоциировался с повышением его дозы. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или нарушение других печеночных функций зарегистрированы у 4-12% пациентов группы плацебо и у 7-67% в группах такрина. Данный факт свидетельствует о потенциально серьезном повреждающем влиянии такрина на печень. Ни в одном из проведенных исследований не проводили качественной дифференциации побочных явлений в группах сравнения. В пяти исследованиях указывается на возникновение тошноты, рвоты, гастроинтестинальных проблем и головокружения в группах такрина. В шести трайлах приводятся доказательства потенциально опасных побочных явлений, связанных с дисфункцией печени.
Велнакрин (velnacrine). В трех исследованиях [62-64] изучали влияние велнакрина у 774 больных с БА. Дозы от 75 мг два раза в сутки до 225 мг назначались на протяжении 15-24 недель. По своему местонахождению пациенты представляли смешанный контингент.
Статистически значимый позитивный эффект в отношении общих когнитивных функций и глобальной оценки состояния был показан в двух исследованиях, включавших 300 пациентов. Поведение/ настроение и показатель нагрузки на ухаживающих несколько улучшились в одном из трайлов [62], но только при использовании наивысшей дозы препарата. Качество жизни/ADL исследовались как вторичные показатели исходов лечения и в отношении них получены противоречивые результаты.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов составил 3 балла для всех исследований. Уровень отмены лечения вследствие побочных эффектов варьировал в группе плацебо от 0 до 22%, в группе велнакрина – от 5 до 33%. Ни в одном из исследований не отмечено зависимости уровня побочных эффектов от дозы препарата, статистика разности побочных явлений в группах сравнения не учитывалась. В двух исследованиях обнаружены легкие гематологические и печеночные нарушения у больных, принимавших велнакрин [62, 64]. Возможность возникновения серьезных побочных явлений вследствие приема препарата не была доказана в анализируемых трайлах. Во всех исследованиях регистрировали диарею, тошноту и рвоту.

Резюме о нехолинергических нейротрансмиттерах/средствах, влияющих на нейропептидную регуляцию
Галоперидол (haloperidol). В пяти исследованиях [65-69] сравнивали влияние галоперидола с плацебо у 662 пациентов с легкой и умеренной деменцией. Выборка включала БА, МИД, СД, ПДД. Один трайл включал всего 15 больных, а другой [65] длился всего 3 недели. Два исследования включали только институциализированных больных, два – смешанный контингент.
Смешанные результаты наблюдались в отношении глобальной клинической оценки. В трех трайлах показано положительное влияние препарата на показатели поведение/настроение, которое достигало статистической значимости. В двух трайлах изучали влияние препарата на снижение нагрузки на ухаживающих. Данный показатель достоверно не изменялся, хотя отрицательный результат мог быть связан с недостаточной мощностью исследований. В трайлах не изучали показатель качество жизни/ADL. Галоперидол не влиял на общие когнитивные функции, по данным двух трайлов, в других же исследованиях этот показатель не изучался.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов составил 1-5 баллов. Только в трех исследованиях оценивалась отмена лечения вследствие побочных эффектов. Пропорция больных, прекративших лечение из-за побочных явлений терапии, составила в группе плацебо 5-17%, в группе галоперидола – 17-33%. В трех трайлах оценивали разницу в возникновении экстрапирамидных симптомов в группах галоперидола (34-97%) и плацебо (17-32%). В двух из этих трайлов разница была статистически достоверной [65, 66], в одном исследовании [66] доказано статистически достоверное увеличение нарушений равновесия у пациентов, принимавших галоперидол.
Мемантин (memantine). В трех трайлах [70-72] изучали эффективность мемантина у 1 066 пациентов с деменцией. Основной контингент составили больные с СД. Доза препарата – 10-20 мг. Длительность лечения – 12-28 недель. Выраженность деменции в одном исследовании [70] была умеренной и тяжелой, в остальных – легкой и умеренной [71, 72]. Одно исследование включало институциализированных больных, второе – амбулаторных, третье – не представило данных на этот счет.
Согласованные данные о положительном влиянии мемантина на общие когнитивные функции было продемонстрировано в двух трайлах, изучавших этот показатель. Данные об общем клиническом состоянии больных были смешанными. В одном из трайлов, включавших выборку пациентов со смешанной деменцией (включая некоторых больных с СД) умеренной и тяжелой степени, обнаружено статистически достоверное улучшение показателей глобальной клинической оценки, поведения/настроения и качества жизни/ ADL. Общие когнитивные функции не оценивались. Необходимо отметить, что в данном трайле у пациентов с наибольшей тяжестью заболевания использовалась половинная доза мемантина на протяжении половины периода наблюдения. Эта же доза использовалась и в половине наблюдений остальных двух трайлов, проанализированных в настоящем обзоре.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов составил 2-4 балла. Только в двух из трех анализируемых трайлов имелся отчет об уровне отмены препарата вследствие побочных эффектов. Пропорция больных, прекративших лечение из-за побочных явлений терапии, составила в группе плацебо 3-7%, в группе мемантина – 9-12%. Единственный трайл анализировал разницу побочных эффектов в группах сравнения. Анализ не выявил статистически достоверной разницы этих явлений у мемантина в сравнении с плацебо.
Селегилин (selegiline). В шести трайлах [73-78] сравнивали эффективность селегилина и плацебо у 733 больных с БА, ПДД, деменцией альцгеймеровского типа (ДАТ). Препарат назначали в дозе 10 мг/сут, длительность наблюдения составила от 60 дней до 2 лет.
Во всех трайлах, за исключением одного, исследовавших общие когнитивные функции, не отмечено статистически достоверных изменений данного параметра под влиянием приема селегилина. В единственном исследовании обнаружено достоверное улучшение специфических когнитивных тестов (тесты памяти Стернберга). В этом же исследовании показано статистически достоверное улучшение показателей глобального клинического состояния и поведение/настроение. Именно этот трайл имел наивысшее качество исследования. В нем получены согласованные данные о позитивном влиянии селегилина на все изученные клинические показатели. Три из пяти оцененных трайлов имели небольшой размер выборки. Возможно, с недостаточной мощностью этих исследований связана несогласованность результатов о влиянии изучаемого препарата. Основываясь на результатах одного из исследований, можно считать, что селегилин и селегилин в сочетании с витамином Е замедляют время до наступления стадии существенного функционального снижения.
Уровень зарегистрированных побочных эффектов составил 0-3 балла. Пропорция больных, прекративших лечение из-за побочных явлений терапии, составила в группе плацебо 0-4%, в группе селегилина – 0-9%. Только один трайл изучал различия в побочных эффектах в группе селегилина и плацебо. В нем отмечено достоверное увеличение возникновения нарушений равновесия и падений в группе селегилина (22%) против плацебо (5%). Практически у всех этих больных селегилин комбинировали с витамином Е.

Резюме о влиянии других фармакологических препаратов
Церебролизин (сerebrolysin). Шесть исследований [79-84] изучали влияние цереболизина у 819 пациентов. Все, кроме одного трайла, включали исключительно больных с БА легкой и умеренной стадии. Все исследования использовали одинаковую дозу церебролизина –
30 мл/сут. Препарат назначали в течение 5 дней в неделю, длительность лечения составила 4-24 недели. Место пребывания больных не было специфичным.
Церебролизин показал статистически достоверное улучшение когнитивных функций в четырех из пяти трайлов, исследовавших этот параметр. Результаты воздействия препарата на специфические когнитивные функции, по данным трех трайлов, изучавших этот показатель, были несогласованными. В пяти исследованиях отмечено достоверное положительное влияние препарата на общее клиническое состояние больных. Для его изучения использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI). В двух из трех трайлов показано положительное влияние церебролизина на показатель поведение/настроение. Ни в одном из трайлов не доказано улучшения качества жизни/ADL. Ни в одном из исследований не изучали влияние препарата на показатели нагрузки на ухаживающих. В двух исследованиях уровень зарегистрированных побочных эффектов составил 5 баллов, в двух – 4 балла, в остальных – 3 и 2 балла соответственно. Во всех исследованиях, имевших уровень побочных эффектов, равный 4 балла и менее, изучали статистику различий негативных явлений в группах лечения и плацебо. В одном исследовании обнаружены достоверное увеличение веса, возникновения тревожности и головной боли у больных, принимавших церебролизин.
Эстроген (estrogen). В пяти исследованиях [85-89] изучали действие эстрогена у 247 пациентов с деменцией, в четырех из которых были включены амбулаторные больные с легкой и умеренной БА, в одном наблюдали институциализированных больных с умеренной и тяжелой деменцией. В одном исследовании у пациентов с БА использовали эстроген в дозе 0,10 мг/сут в виде кожного пластыря в течение 8 недель. В других испытаниях препарат назначали в суточной дозе 1,25 мг на протяжении 12-52 недель. В исследовании с тяжелыми пациентами суточная доза эстрогена составила 2,5 мг, препарат назначали в течение 4 недель. Три трайла изучали общие когнитивные функции, во всех из них было показано недостоверное изменение этого показателя под влиянием лечения. Двум из этих трайлов не хватило мощности для выявления изменений когниций по шкале ADAS-cog. Два других трайла изучали специфические когнитивные функции. Были получены смешанные результаты о влиянии препарата на этот показатель. Не было показано достоверного влияния церебролизина на такие исходы лечения, как глобальная клиническая оценка, поведение/настроение, качество жизни/ADL (возможный фактор отрицательного результата – недостаточная мощность исследований).
В одном из пяти трайлов зарегистрирован уровень побочных эффектов 5 баллов, без уточнения конкретных нарушений. Уровень отмены лечения вследствие побочных эффектов составил в группе плацебо 0-5%, в группе эстрогена – 0-14%. Наиболее часто встречавшимся побочным действием препарата были вагинальные кровотечения. Хотя из описаний, приведенных в данных исследованиях, неясно, имели ли место эти нарушения до начала лечения или возникли на его фоне.
Гинкго билоба (ginkgo biloba). В трех исследованиях [90-92] изучали влияние гинкго билоба в дозах 120 и 240 мг/сут у 563 больных со смешанными деменциями легкой и умеренной степени. Длительность лечения составила 3-12 месяцев. Все пациенты были амбулаторными.
Самый большой трайл имел наибольшую длительность, однако суточная доза препарата была наименьшей. В нем было показано достоверное влияние препарата на общие когнитивные функции, но данные о влиянии лекарственного средства на глобальную клиническую оценку были смешанные. Второй большой трайл выявил положительные изменения нейропсихологических тестов, глобальной клинической оценки, поведения/настроения при применении двойной дозы гинкго билоба при меньшей в два раза длительности лечения. В данном РКИ для определения клинической эффективности препарата был использован респондер-анализ. Ответом на терапию считалось улучшение минимум двух из трех ниже перечисленных показателей: CGI – глобальное функционирование, шкала SKT (Syndrome Kurz Test) – специфические когнитивные функции, Нюрнбергская шкала (NAB) – ADL. Только в одном трайле исследовали показатель поведение/настроение. Не получено доказательств влияния данного препарата на его улучшение. Ни в одном из исследований не изучались изменения нагрузки на ухаживающих и качество жизни/ADL под влиянием терапии.
В трех исследованиях уровень побочных эффектов был равен 3 баллам и более по качественной шкале негативных явлений терапии. В двух трайлах не зарегистрировано отмены лечения вследствие побочных действий препарата. В одном исследовании процент отмены был равен 6 для групп гинкго билоба и плацебо. В одном из исследований отмечено достоверное превышение кожных нарушений в группе препарата по сравнению с плацебо. В том же трайле отмечены гастроинтестинальные нарушения и головная боль в группе пациентов, принимавших гинкго билоба, однако статистика сравнения данных побочных явлений с группой плацебо проведена не была.
Идебенон (idebenone). В четырех исследованиях [93-96] оценивали влияние идебенона на 1 153 пациентов со смешанной деменцией легкой и умеренной выраженности. В одном из этих трайлов идебенон сравнивали с такрином. Доза препарата варьировала от 30 до 360 мг/сут, интервал лечения составил от 90 дней до 60 недель.
Получены доказательства положительного влияния препарата на общие когнитивные функции и глобальную клиническую оценку больных. В нескольких исследованиях изучали показатели поведения/настроения и качества жизни/ADL. Результаты оказались различны и статистически несравнимы. Ни в одном из трайлов не изучали изменение нагрузки на ухаживающих под влиянием терапии.
Качественный показатель зарегистрированных побочных явлений составил от 1 до 5. Уровень отмены лечения вследствие побочных эффектов в группе плацебо был 0-5%, в группе лечения – 0-5%. В двух трайлах изучали статистику различий побочных явлений в группах лечения и плацебо. Достоверных отличий найдено не было. Несмотря на различия в подходах к регистрации негативных явлений терапии, можно заключить, что во всех исследованиях отмечено увеличение возникновения расстройств координации на фоне приема идебенона.
Оксирацетам (oxiracetam). В пяти исследованиях [97-101] изучали влияние оксирацетама у 554 больных с различными дементными синдромами легкой и умеренной выраженности. Во всех исследованиях использовали дозу препарата 1 600 мг/сут, за исключением одного, в котором она варьировала от 1 600 до 2 400 мг/сут. Лечебный интервал составил от 90 дней до 26 недель.
Все данные о положительном влиянии препарата были основаны на оценке наблюдений. В двух трайлах, изучавших общие когнитивные функции, показано положительное влияние оксирацетама на данный клинический показатель. Данные об изменениях специфических когнитивных функций не были однозначными. В одном из трайлов, изучавших глобальное клиническое состояние больных, показано существенное его улучшение под влиянием терапии. Для конечных точек поведение/настроение и качество жизни/ADL получены противоречивые результаты. Ни в одном из исследований не изучали показатель нагрузки на ухаживающих.
Качественный показатель зарегистрированных побочных явлений варьировал от 2 до 5. Пропорция отмены лечения вследствие побочных эффектов варьировала в группе плацебо от 0 до 9%, в группе лечения – от 0 до 6%. Нет четких данных о статистике побочных явлений. Но в трех из пяти исследованиях указывается на возникновение гастроинтестинальных нарушений под влиянием терапии оксирацетамом, преимущественно абдоминальной боли.
Пентоксифиллин (pentoxifylline). Три плацебо контролируемых испытания [102-104] оценивали влияние пентоксифиллина у 482 больных, преимущественно страдающих МИД, в одном из которых его сравнивали с сулодексидом. Назначавшаяся доза препарата составляла 1 200 мг/сут однократно или в три приема. Лечебный интервал варьировал от 12 до 36 недель.
Все плацебо контролированные трайлы не выявили статистически достоверных изменений для всех первичных конечных точек. Два из трех трайлов имели небольшую выборку пациентов (n = 38 и n = 28 соответственно) и использовали для оценки больных обсервационный анализ случаев. Это свидетельствует о том, что данные испытания не имели соответствующей мощности для оценки множественных конечных точек исследования. Оставшийся трайл был крупным (n = 289), в нем использован анализ зависимости от назначенного лечения (ITT-анализ). Изменения всех исследованных конечных точек не показали достоверных статистических отличий на фоне терапии и в группе плацебо.
Качественный показатель зарегистрированных побочных явлений был в целом низким и варьировал от 1 до 3. Уровень отмены лечения вследствие побочных эффектов варьировал в группе плацебо в пределах
0-25%, в группе лечения – 0-22%. Два исследования, регистрировавшие побочные эффекты терапии, указали на повышение числа гастроинтестинальных расстройств, включавших абдоминальную боль, тошноту и рвоту, на фоне приема пентоксифиллина.
Пропентофиллин (propentofylline). В четырех исследованиях [105-108] изучали пропентофиллин у 510 больных с БА и СД. Доза препарата составила 900 мг/сут, длительность лечения – от 3 до 12 месяцев.
Два небольших исследования (n = 30) не показали статистически достоверного влияния лечения на конечные точки, возможно, вследствие недостаточной мощности. В двух испытаниях, изучавших общие когнитивные функции на основе краткой шкалы психического состояния (MMSE), обнаружили улучшение этого показателя под влиянием терапии. Результаты изучения специфических когнитивных функций с помощью теста на замещение символов цифрами (DSST) не были однозначными. То же касается исследования общего клинического состояния. Показатель поведение/настроение исследовался только в одном трайле и не имел достоверных отличий в группах сравнения.
Те же результаты отмечены для показателя качество жизни/ADL. Ни одно из исследований не изучало влияния терапии в отношении нагрузки на ухаживающих.
Качественный показатель зарегистрированных побочных явлений варьировал от 1 до 4. Процент отмены лечения вследствие побочных эффектов варьировал в группе плацебо в пределах 0-13, в группе лечения – 0-12. В трех исследованиях отмечали возникновение гастроинтестинальных побочных явлений в виде абдоминальной боли, запора, тошноты и рвоты.

Вопрос 2. Замедляет ли фармакотерапия ухудшение когнитивных функций или возникновение синдромов деменции?
Замедление начала деменции
Концепция «замедления начала» была введена для того, чтобы исследовать возможность перехода из состояния мягкого когнитивного снижения (MCI, CloND, CIND) в стадию определенной деменции. Ни одно из имевшихся исследований не соответствовало критериям данного систематического обзора. Недостаточность исследований, соответствующих критериям отбора данного систематического обзора, указывает на наличие существенного пробела литературных данных о фармакологических вмешательствах (с попытками продемонстрировать замедление развития деменции) у больных с МКС.

Замедление прогрессирования деменции
Необходимость наличия хороших критериев для оценки прогрессирования деменции также несомненна. В целом, очень малое число исследований включали пациентов с тяжелыми стадиями развития деменции. Это может приводить к мысли о наличии уклона в сторону исследования легких и умеренных стадий заболевания в трайлах, включенных в данный метаанализ. Данный факт может отражать бытующую точку зрения, что менее тяжелые группы пациентов лучше поддаются медикаментозному лечению. Очень небольшое количество работ изучали тяжелых больных с деменциями. Это обосновывает проведение дальнейших исследований в данном направлении. Необходим также консенсус относительно диагностических критериев тяжести заболевания.
Три исследования, в которых изучали церебролизин, селегилин и витамин Е, донепезил, показали статистически достоверный эффект в отношении замедления прогрессирования БА от легкой до умеренной и умеренно тяжелой стадии. Замедление прогрессирования болезни выражалось показателями замедления наступления первичных событий (в днях) или статистической разницей с группой плацебо в отведенном временном интервале. Несмотря на то, что в данных трайлах пациентов с деменцией исследовали согласованно на протяжении длительного периода времени, их протокол не предполагал отмены препарата в конце периода наблюдения. Теоретически же заключение о замедлении прогрессирования болезни можно делать в тех случаях, когда у пациентов, принимавших препарат, не происходит возврата симптоматики к уровню больных группы плацебо после отмены лечения. Таким образом, разграничение между симптоматическим и модифицирующим эффектом препарата возможно только в случае отмены препарата и наблюдения за изменениями, происходящими после его отмены.
Если в исследованиях делалась попытка оценивать прогрессирование заболевания, осуществлялось наблюдение на «открытой» стадии длительных (1 год и более) трайлов, когда «слепая» стадия не могла более проводиться. Это ограничивает доверие к тому, что предубежденность исследователей не окажет влияния на конечный результат. Было также показано, что повышение уровня выбывших из исследований (по различным причинам) также было характерным для этих открытых фаз испытаний. С точки зрения практической перспективы важным является исследование приверженности к приему препарата при длительно текущих испытаниях, особенно в группах плацебо и в тех группах лечения, в которых наблюдается большой процент побочных явлений. Несмотря на то, что данные практические испытания существуют, результаты настоящего обзора убеждают в наличии большого пробела литературных сведений относительно возможностей замедления дементного процесса и связанных с ним состояний.

Вопрос 3. Являются ли одни лекарства, включая средства альтернативной медицины (нефармацевтические), более эффективными, чем другие?
Сравнение лекарств для лечения деменции
В 26 исследованиях [18, 39, 47, 60, 61, 65, 66, 68, 69, 73, 113-128] сравнивали между собой эффективность двух или более фармакологических средств. В целом, очень небольшое количество лекарств показали статистически достоверные преимущества применения относительно других препаратов. Ниже приводится их список (в порядке опубликования).
1. Сульфомукополисахариды против CDP-холина [117]. Наблюдали статистически достоверное преимущество сульфомукополисахаридов на показатели поведения, глобального клинического состояния у 30 институциализированных больных с легкой и умеренной МИД.
2. Донепезил и витамин Е [18]. Статистически достоверное преимущество донепезила в улучшении общих когнитивных функций у 54 больных с легкой БА.
3. Антистресс против ницерголина [39]. Статистически достоверное преимущество антистресса для улучшении когнитивных функций и глобального клинического состояния у 62 больных с легкой и умеренной БА.
4. Антистресс против меклофената [124]. Статистически достоверное преимущество антистресса для показателей когнитивных функций и глобального клинического состояния у 63 пациентов с легкой и умеренной БА.
5. Позатирелин против цитиколина [47]. Статистически достоверное преимущество позатирелина для улучшения общих когнитивных функций и настроения у 222 пациентов с легкой и умеренной БА.
6. Пиритинол против гидергина [125]. Существенное преимущество пиритинола для улучшения общего клинического состояния у 102 больных с легкой и умеренной БА.
7. Идебенон против такрина [61]. Наблюдались смешанные результаты. По показателю индекса эффективности (Efficacy Index Score) преимущества показал такрин, по показателю глобального клинического состояния разницы между препаратами не наблюдалось. В исследование были включены
203 пациента с БА, 44 из которых завершили исследование.

Лекарственные препараты для лечения деменции, разрешенные в Соединенных Штатах Америки
Для врачей-практиков могло бы быть наиболее уместным сравнение препаратов, влияющих на холинергическую нейротрансмиссию, в особенности тех, которые разрешены для лечения деменций в Соединенных Штатах Америки (такрин, ривастигмин, галантамин, донепезил). Сведения о каждом из этих препаратов, их преимуществах и недостатках детально представлены в главе 3 полной версии данного обзора. Сравнительная эффективность, оцененная в виде размера эффекта по шкалам ADAS-cog и CIBIC, также представлена в главе 3. Несмотря на то, что психометрические возможности двух данных методик общепризнаны, оценивание исходов лечения в разных выборках больных с помощью данных методов не позволяет проводить прямые сравнения эффективности различных препаратов. То же касается и побочных действий лекарственных средств. Поэтому выводы о сравнительной эффективности вышеуказанных препаратов для лечения деменции нужно делать с осторожностью.

Вопрос 4. Имеют ли некоторые популяции пациентов больше преимуществ от фармакотерапии, чем другие?
В очень малом количестве трайлов оценивали эффективность противодементных препаратов в различных популяциях больных или описывали характеристики исследуемых популяций в существенных деталях. В 15 исследованиях [2, 3, 8, 10-12, 23, 24, 61, 84, 93, 129-132], использовавших стратификационный анализ, выделяли такие характеристики популяций больных деменцией: возраст, пол, генотип аполипопротеина Е (АРОЕ), форма заболевания, тяжесть болезни (согласно уровням шкал MMSE и ADAS-cog), лечебный центр, зависимость от постороннего ухода и наличие депрессии. Кроме того, в трех трайлах оценивали эффективность лечения
в зависимости от наличия у больных деменцией синдрома Дауна; расы больных и особенностей лечебных центров, участвующих в мультицентровых испытаниях;
Принимая во внимание небольшое число трайлов, оценивающих эти особенности различных популяций больных и различных фармакологических вмешательств, данные настоящего обзора в отношении указанных особенностей являются малоубедительными. Можно также сделать вывод о существенном недостатке сведений в литературе по данному вопросу.

Вопрос 5. Какова доказательная база для лечения ишемической сосудистой деменции?
В целом 20 фармакологических воздействий в 29 исследованиях [17, 36, 38, 44, 46, 70-72, 81, 92, 96, 98, 102-104, 106, 107, 117, 126, 128, 133-141] проводились у пациентов с СД. Большинство из этих исследований (n = 14) были представлены в единственном числе, что ограничивало возможности сравнивать данные. Эти фармакологические воздействия включали атероид, буфломедил, церебролизин, сульфомукополисахариды (CDP-холин), циталопрам, донепезил, гинкго билоба, идебенон, минаприн, нимодипин, оксирацетам, 5-THF (тразодон), винкамин и ксантинола никотинат. Шесть фармакологических воздействий оценивались более чем в одном трайле. Это исследования хото-сана (n = 2), мемантина (n = 3), ницерголина (n = 2), пентоксифиллина (n = 4), позатирелина (n = 2) и пропентофиллина (n = 2). В целом, если лекарственные воздействия и могли быть эффективными, то это касалось когнитивных функций (общих и специфических) и глобальной клинической оценки. Другие показатели оценивались гораздо реже. В нескольких трайлах делались попытки найти отличия в лечении пациентов с СД и другими типами деменций.

Дискуссия
Результаты настоящего обзора свидетельствуют о наличии нескольких важных направлений последующих исследований по фармакологическому лечению деменций.
Аналитическая работа в отношении предполагаемых целей терапии болезни
• Улучшение концептуализации и исследовательского дизайна для определения «замедления прогрессирования» болезни.
• Более понятный консенсус в определении эффективности лечения (преимущества и существенные клинические изменения).
• Исследования большей продолжительности (более 12 месяцев).
Потенциальные возможности отклонений результатов исследований
• Прояснение роли спонсоров, производителей препаратов (следует рекомендовать раскрывать подобного рода информацию, в том числе то, кто анализировал результаты исследования).
• Концентрация большего внимания в последующих аналитических обзорах на неопубликованных исследованиях и трайлах и с негативными результатами.
Выборка пациентов
• Включение в исследования всего спектра тяжести пациентов с деменцией (не принимая во внимание представление о том, что более тяжелые больные могут хуже отвечать на проводимую терапию с целью улучшения когнитивных функций).
• Необходимость валидизации трайлов и механизмов оценки данных в различных культурных средах, отличных от белой популяции.
• Оценка эффективности вмешательств в различных субпопуляциях больных (в зависимости от пола, тяжести болезни и т. д.).
• Улучшение оценки и описания важных характеристик пациентов (исходный когнитивный уровень, коморбидные состояния, использование других фармпрепаратов и др.).
• Включение в исследования групп пациентов с МКС для оценки замедления начала заболевания (исследования прогрессирования болезни).
Исходы болезни
• Расширение количества исследуемых исходов болезни, а не только использование имеющихся, таких как когнитивные функции, особенно включение в оценку параметров качества жизни/ADL, нагрузки на ухаживающих.
• Четкие операционные дефиниции для определения критических исходов болезни (замедление начала, прогрессирования, существенный размер эффекта и др.).
• Внесение ясности, насколько проводимая терапия эффективна и как она влияет на исходы болезни в различных культурных популяциях больных.
• Создание дополнительных инструментов тестирования, позволяющих выявлять начало заболевания и ответ на проводимую терапию в различных культурных группах.
• Усовершенствование описания побочных явлений терапии для оценивания соотношения польза/риск.
• Детализация побочных эффектов в зависимости от длительности периода лечения, их периодизация.
Анализ
• Использование подходящих аналитических стратегий – ITT- и LOCF-анализов. При возможности использование обоих аналитических подходов.
• Достоверность данных, используемых для оценки величины эффекта, должна быть представлена в виде показателя вариабельности в группах лечения и плацебо в отношении к показателям до начала лечения.
• Описание мощности исследования в случаях, в которых получены статистически недостоверные данные.
Медикаментозные вмешательства
• Организация исследований с прямым сопоставлением лекарственных средств для определения их относительной эффективности.
• Улучшение описания процесса титрации дозы препаратов.
• Улучшение накопления данных о побочных эффектах препаратов, представленных в систематизированном виде, полученных с помощью стандартизированных инструментов.

Перевод подготовил к.м.н. О.А. Левада


Полная версия данного обзора, включающая список литературы, представлена на сайте www.ahrq.gov