Обоснованное применение антидепрессантов в терапии депрессивных расстройств. Национальное совещание экспертов

Депрессивные расстройства относятся к наиболее часто встречающимся психическим расстройствам, их распространенность соотносима с распространенностью тяжелых соматических заболеваний. Последствия депрессии при отсутствии лечения чрезвычайно тяжелы, они включают раннюю смертность от различных соматических заболеваний, потерю трудоспособности, увеличение числа самоубийств. Высока вероятность того, что в ближайшие годы распространенность депрессивных расстройств будет продолжать расти. Этому способствует ряд причин, в том числе увеличение продолжительности жизни, как следствие, повышение плотности населения, постоянно нарастающий уровень стресса наряду с ослаблением социальной поддержки и другие. По прогнозам экспертов ВОЗ, униполярная депрессия к 2020 году не только в странах Европы и Северной Америки, но и во всем мире займет второе место среди заболеваний, приводящих к временной потере трудоспособности.
Депрессия – распространенное и тяжелое заболевание, ее актуальность и приоритетность для здравоохранения также поддерживаются наличием эффективных методов лечения. С каждым годом увеличивается количество активных биологических субстанций, которые применяются в лечении депрессии, растет объем информации об их механизмах действия, эффективности и безопасности, особенностях использования у различных групп пациентов. Для получения объективных данных по этим широко обсуждаемым проблемам в мире проводится большое количество исследований, результаты которых зачастую несопоставимы и противоречивы. В связи с этим Международное общество нейропсихофармакологии (CINP) посчитало необходимым создать обзор по применению и пользе антидепрессантов, который включает в себя как научную базу будущих согласованных рекомендаций по данной теме, так и всесторонний обзор имеющихся данных, собранных и прокомментированных экспертами в этой области.
19 апреля 2007 года в Киеве состоялось национальное совещание экспертов по обсуждению технического обзора доказательной базы на тему «Обоснованное применение антидепрессантов в терапии депрессивных расстройств», подготовленное рабочей группой CINP под председательством профессора Норманна Сарториуса. Сопредседателем регионального совещания выступил В.Н. Краснов (г. Москва), модераторами – В.С. Подкорытов (г. Харьков) и С.А. Маляров
(г. Киев). Совещание проводилось при поддержке компании «Янссен-Силаг».

Это – второе совещание, которое проходило в странах СНГ. В июне прошлого года состоялось обсуждение данного документа в Санкт-Петербурге. Как отметил во вступительном слове профессор В.Н. Краснов, оно послужило хорошим опытом для российских специалистов и их коллег из стран СНГ, приглашенных Н. Сарториусом и российским обществом психиатров.
Авторы обзора «Обоснованное применение антидепрессантов в терапии депрессивных расстройств» полагают, что его обсуждение в широких кругах медицинской общественности позволит дополнить сведениями, которые ранее либо не освещались, либо были опубликованы в труднодоступных источниках. Страны Восточной Европы должны принимать активное участие в тех процессах, которые происходят в мире сегодня, к сожалению, их опыт часто не попадает в поле зрения западных специалистов.
Этот документ следует рассматривать как рекомендательный, его концепция заключается в обобщении большого количества разного рода сведений. Обзор представляет собой свод широких современных знаний, охватывающих различные аспекты депрессии; в нем представлены тысячи источников по различным вопросам, касающихся эпидемиологии, диагностики, принципов ведения больных, а также социальных и экономических затрат, связанных с депрессией.
Последние аспекты достаточно изучены и оценены в США и Великобритании, у нас этим вопросам уделяется еще недостаточно внимания. В странах Северной Америки до 15% национального валового продукта расходуется на здравоохранение. «Не знаю как в Украине, но в России этот показатель не превышает 3%, это – федеральные вложения (приблизительно 2%) и средства местных бюджетов. К сожалению, мы не располагаем необходимыми методологиями и расчетами, которые могли бы предоставить властям, отстаивая целесообразность развития адекватных форм помощи лицам, страдающим депрессивными расстройствами», – акцентировал профессор В.Н. Краснов.
Во время обсуждения документа особое внимание было уделено вопросам эпидемиологии депрессивных расстройств.
Профессор В.С. Подкорытов отметил: «Мы все знаем, что во всем мире, прежде всего, в цивилизованных странах, наблюдается бурный рост депрессивных расстройств. Согласно прогнозу ВОЗ, в ближайшее время эта патология займет второе место в списке болезней, наиболее социально значимых по своим последствиям. Почему так происходит, сказать сложно, но факт остается фактом: количество депрессивных расстройств во всех странах увеличивается. Такая же тенденция наблюдается и в Украине».
Депрессивные расстройства составляют практически половину всей структуры психической патологии. Данные официальной статистики – только верхушка айсберга, поскольку она регистрирует лишь случаи обращения в диспансер, однако всем известно, насколько неохотно люди обращаются к психиатру. Они приходят к нему уже в состоянии отчаяния, когда исчерпали возможность получить помощь у других специалистов, зачастую после посещения экстрасенсов. Людей, реально нуждающихся в психиатрической помощи, гораздо больше, чем об этом говорят статистические показатели. Для того чтобы оценить сложившуюся эпидемиологическую ситуацию, необходимо вывести коэффициент корреляции, который позволял бы более или менее адекватно оценивать распространенность депрессивных расстройств в Украине.
В.С. Подкорытов представил вниманию присутствующих результаты небольшого эпидемиологического исследования по распространенности депрессивных расстройств, проведенного в Харькове. Исследование проводили в организованных детских коллективах (школах). В результате была выявлена очень высокая частота незарегистрированной психической патологии: дети нигде не наблюдались, родители за помощью не обращались. Педагоги оценивали таких детей как ленивых, расторможенных, трудно управляемых, хотя, на самом деле, все они нуждались в психиатрической и/или психологической помощи. Результаты исследования были сопоставлены с действующей статистикой (по данным районных диспансеров), полученное соотношение составило 1 : 10.
Эти данные были подкреплены представленными главным психиатром МЗ Украины И.Я. Пинчук (г. Донецк) результатами сравнения показателей международного эпидемиологического исследования, в котором принимала участие Украина^*, и нашей официальной статистики. Согласно первому источнику, по заболеваемости аффективными расстройствами (8,8%) Украина стоит на втором месте после США; по данным статистики МЗ, этот показатель не превышает 0,6%.
И.Я. Пинчук акцентировала внимание на том, что официальная статистика МЗ Украины не отражает даже приблизительно реальной картины, поскольку очень низкий процент пациентов с аффективными расстройствами обращается за помощью именно к психиатрам. А статистики по аффективным расстройствам в рамках других служб здравоохранения официально не предусмотрено.
В процессе обсуждения обзора прозвучало, что большое число пациентов с депрессивными расстройствами составляют больные с органической патологией. Практически у всех постинсультных больных развиваются депрессивные расстройства, они часто наблюдаются при болезни Паркинсона, деменции, рассеянном склерозе. Институт психиатрии, неврологии и наркологии АМН Украины (г. Харьков) располагает эпидемиологическими данными по распространенности депрессии при этих формах органической патологии. В Украине ведется регистр больных мозговым инсультом и рассеянным склерозом.
«Мы располагаем статистикой по распространенности депрессий при мозговом инсульте и рассеянном склерозе, в настоящее время обширное исследование проводится по деменции и болезни Паркинсона. Будем рады, если эти данные могут быть полезны, и готовы ими поделиться», – заявила профессор Н.А. Марута (г. Харьков).
Предметами обсуждения на совещании также стали давно наболевшие вопросы: кто, на каком этапе и в каких условиях может и должен оказывать помощь депрессивным пациентам?
В Украине установлено законодательством, что диагноз любого психического заболевания, в том числе депрессии, имеет право ставить психиатр. В большинстве цивилизованных стран мира значительная часть помощи психически больным возложена на семейных врачей или врачей общей практики. С одной стороны, они этому обучены, с другой – это разрешено. У нас этот процесс только начинает развиваться. Врачи общей практики не имеют ни юридического права выставлять диагноз, ни знаний, которые позволили бы им это делать и в дальнейшем оказывать квалифицированную помощь, тем не менее, большую часть психотропных препаратов выписывают именно врачи общей практики. «Мы часто говорим, могут или не могут врачи общей практики лечить депрессию. Но посмотрите на другую статистику: кто назначает психотропные препараты и какие? Врачи общей практики не имеют права лечить психические расстройства, тем не менее, они очень активно выписывают психотропные препараты, причем нейролептики, антидепрессанты достаточно старых генераций и бензодиазепины», – акцентировал И.А. Марценковский (г. Киев). Это очень серьезная проблема, требующая решения, поскольку 80% депрессивных больных никогда не обратятся к психиатрам, они ищут помощи у врачей-интернистов. На сегодняшний день абсолютно ясно, что система оказания психиатрической помощи населению Украины нуждается в реформе, и не оставляет сомнения тот факт, что без помощи врачей общей практики только усилиями психиатров не обойтись.
В Донецкой области на протяжении двух лет проводится интересный эксперимент. Неврологам и терапевтам районных больниц (после соответствующей подготовки) официально разрешено диагностировать психические расстройства у пациентов, нуждающихся в стационарной помощи, но не в условиях психиатрической больницы. Оказалось, что в течение года «накапливается» до 5 тысяч «психиатрических» койко-дней в терапевтических и неврологических стационарах. И.Я. Пинчук подчеркнула, что организационная структура сегодня уже существует, ее необходимо детально рассмотреть, оценить и легализовать.
На совещании были подняты вопросы, касающиеся диагностических и терапевтических подходов у различных категорий пациентов, при маскированных депрессиях, сочетанной патологии, а также особенностей применения антидепрессантов при таких состояниях и обоснованность их назначения.
Как отметила Н.И. Долишня (г. Львов), депрессия зачастую проявляется атипично в форме агрессии, нарушений поведения или зависимости. Эти случаи не рассматриваются как аффективная патология, хотя, если провести исследование среди этой категории пациентов, то, вероятно, изменились бы и подходы к их лечению. Назначение антидепрессантов может быть полезно людям и с агрессивными проявлениями и с зависимостью. В продолжение темы А.И. Минько (г. Харьков) отметил: «Если придерживаться точки зрения, что в структуре патологического влечения к тем или иным психоактивным веществам одним из главных компонентов является аффективная составляющая, тогда применение антидепрессантов даже без наличия депрессивной симптоматики можно рассматривать как патогенетическое лечение зависимости. Я думаю, что это требует внимания и обсуждения».
Особая тема – депрессивные расстройства у детей. Диагностика и лечение депрессии у детей и подростков обычно представляют большую сложность, чем у взрослых пациентов. Это связано с двумя основными моментами. Во-первых, клинические проявления депрессивных расстройств у детей могут значительно отличаться: депрессия в этом возрасте часто выражается в виде проблем поведения, что осложняет ситуацию в семье и школе. В процессе диагностики депрессивного состояния, лежащего в основе психосоциальных трудностей ребенка, необходима беседа не только с его родителями, но и с учителями. Вторая сложность связана с тем, что эффективность и безопасность многих медикаментозных средств для детей и подростков недостаточно доказаны. Вопрос переноса опыта применения хорошо зарекомендовавших себя антидепрессантов у взрослых пациентов в детской психиатрической практике довольно сложен. Далеко не все антидепрессанты показаны для использования у пациентов в возрасте до 15 лет, спектр разрешенных к применению препаратов не столь велик. Конечно, врач может взять на себя ответственность назначить любой препарат, но в таком случае он несет ответственность за все последствия, даже если они не связаны с приемом данного препарата.

Эти и многие другие вопросы – гендерные особенности течения депрессии, чувствительность к современным антидепрессантам, необходимость проведения эпидемиологических и клинических исследований в Украине, разработка образовательных программ для врачей общей практики, создание в помощь им алгоритмов по ведению таких пациентов – активно обсуждались на совещании.
Безусловно, в рамках одного совещания все названные проблемы решить невозможно, да и очертить их круг непросто, одна проблема тянет за собой цепочку других. Пожалуй, самое важное состоит в том, что сегодня открыта дискуссия по главным темам.
Предлагаем вниманию читателей краткий обзор основного документа «Обоснованное применение антидепрессантов в терапии депрессивных расстройств», который представил на совещании С.А. Маляров.

^* Оценку проводили в трех регионах (Киев и Киевская область, Донецк и Донецкая область, Львов и Львовская область).

Краткий обзор документа «Обоснованное применение антидепрессантов в терапии депрессивных расстройств»

Первоначальная идея создания документа заключалась в обобщении данных по медикаментозному лечению депрессивных расстройств, однако в процессе работы возникло много вопросов, связанных с методологией исследований, эпидемиологией, экономическими аспектами и т. д., которые требовали детального рассмотрения.
В первых шести главах документа рассматриваются эпидемиология и диагностика депрессий, включая социально-экономический аспект, общие принципы ведения и терапевтические задачи. Основная часть обзора посвящена различным аспектам применения антидепрессантов (механизмам их действия, эффективности, профилю побочных эффектов), основанным на последних сведениях литературы, результатах клинических исследований и метаанализов.
В этой главе представлены последние данные, в том числе по нейропластичности, влиянию на систему вторичных мессенджеров и т. д.
Поскольку современное лечение депрессий предполагает не только фармакологические методы, авторы кратко изложили и другие терапевтические подходы, среди которых психотерапия и электросудорожная терапия.
Появление антидепрессантов вообще, современных в частности, сделало проблему депрессий одной из наиболее приоритетных в сфере здравоохранения. В обзоре звучит обращение к профессиональным сообществам сделать все возможное, чтобы привлечь внимание к проблеме депрессивных расстройств, рассказать, какие на сегодняшний день существуют возможности для ее решения и какие темы остаются открытыми.
Авторы сформулировали вопросы, на которые вряд ли можно найти однозначные ответы в этом обзоре.
• Эффективны ли антидепрессанты в ликвидации симптомов депрессии и профилактике рецидивов депрессивных эпизодов?
• Превышают ли пользу антидепрессантов их побочные эффекты, наблюдаемые обычно в ходе терапии?
• Является ли лечение антидепрессантами экономически эффективным по отношению к индивидууму и обществу?
• Какие сферы научных исследований связаны с терапией антидепрессантами и их приоритетным использованием?
• Существуют ли депрессивные расстройства, не отвечающие на лечение антидепрессантами?

Цели и задачи лечения
В первых же строках этой главы есть ссылка на кривую Купфера, которая была впервые опубликована в 1991 году, а в руководствах появилась в 1993 году. Речь идет об этапах терапии депрессии, где на основе достаточно большого статистического материала доказано, что в среднем депрессивный эпизод длится 4 месяца, поэтому этап терапии острого состояния (этап острого лечения/активной терапии) должен составлять, по Купферу, 16 недель. Следующий этап – продолжающаяся (стабилизирующая) терапия – не менее полугода; далее – профилактическая (поддерживающая) терапия. Смысл кривой Купфера заключается в следующем: повторное возникновение депрессивной симптоматики после достигнутого улучшения (через 3-4 недели) на фоне отмены терапии или ее уменьшения не может считаться повторным эпизодом, это возобновление симптомов в рамках одного эпизода в связи с непрофессиональными действиями врача. И это положение является принципиально важным.
В этой главе обсуждаются цели и задачи терапии, поэтому большое значение имеет терминология.
Что такое терапевтическая реакция? Это снижение депрессивной симптоматики по формальным шкалам (к примеру, по шкале Гамильтона) на 50%. В последние десятилетия появилась необходимость оценки действия препарата в связи с формированием ремиссии, это и есть основная цель этапа острой терапии на сегодняшний день. В идеале ремиссия предполагает полное отсутствие симптомов депрессии и возвращение на доболезненный уровень функционирования. В рандомизированных контролируемых испытаниях пороговое значение ремиссии выражается в абсолютных баллах (например, не более 7 баллов по шкале Гамильтона). Надо подчеркнуть, что клиническое лечение депрессии гораздо шире этих критериев, которые лишь предоставляют объективные данные эффективности лечения (действие препарата лишь в отношении симптома, а не самого больного).
С точки зрения пациента важнейшие критерии ремиссии – это наличие признаков психического здоровья и благополучия: оптимизма и уверенности в себе, возвращение к прежнему нормальному состоянию и обычному функционированию (Zimmerman et al., 2006). Однако наиважнейшая цель на всех стадиях заболевания состоит в том, чтобы предотвратить самоубийство как наиболее опасный и, к сожалению, все еще часто встречающийся исход депрессии (Angst et al., 2005). Очень важно регулярно отслеживать и документировать достижения целей лечения, поскольку на основании их принимают решения о переходе к дальнейшему этапу терапии.
Таким образом, одно дело, когда при выборе препарата мы ссылаемся на доказательную медицину, говорим о формальных критериях ремиссии в баллах. Вопрос заключается в том, чего от нас ждет больной, что он от нас услышит, как будет участвовать в принятии решения. Конечно, идеальный вариант – отсутствие симптомов, однако наиболее часто мы констатируем состояние ремиссии с остаточными явлениями, резидуальной симптоматикой и т. д. Один из основных факторов риска рецидива является наличие резидуальной симптоматики.
Этапы лечения депрессии традиционно подразделяют на:
• острое (купирующее);
• продолжающее (стабилизирующее);
• поддерживающее (профилактическое).

Острое (активное) лечение
Цель. Конечная цель острого лечения – достижение ремиссии, что означает не только отсутствие симптомов (в смысле отсутствия соответствия критериям диагноза заболевания, а также отсутствия или наличия минимальных остаточных симптомов), но и явные улучшения психосоциального функционирования и занятости пациента.
Таким образом, формулируется задача не на подавление симптомов любой ценой, а на достижение ремиссии, проявляющейся в восстановлении социального функционирования, что звучит достаточно по-новому, раньше такой формулировки не было. Этот момент – новаторский в обзоре, дальше – еще интереснее.
При возможности выбора среди имеющихся антидепрессантов в первую очередь должна учитываться доказанная эффективность, приниматься во внимание не только тип депрессии, но и предыдущий опыт применения антидепрессантов, особенно проблемы, связанные с переносимостью и наличием противопоказаний в связи с сопутствующими соматическими расстройствами.
В конечном итоге, следует учитывать и предпочтения пациента после объяснения ему возможных плюсов и минусов предлагаемых препаратов, то есть выбор всегда должен оставаться за больным, даже на этапе активной терапии.
Дозировки антидепрессантов. Если назначенный антидепрессант эффективен и ремиссия достигнута, то рекомендуется продолжать антидепрессивную терапию в тех же дозах и до тех пор, пока наличие побочных эффектов не вынудит понижать дозу. Рекомендуется также продолжать лечение в дозе, эффективной для острой стадии заболевания, в течение поддерживающего периода терапии.
«Таким образом, часто применяющаяся клиническая практика уменьшения дозы для поддерживающего лечения не имеет достаточного обоснования и может угрожать пациенту рецидивом», – декларируют авторы обзора.
Надо отметить, что наличие соматизации и хронических болевых синдромов у пациентов с рекуррентной депрессией указывает на более тяжелый уровень симптоматики, более сложный и длительный процесс достижения ремиссии и требует более интенсивной начальной терапии с предпочтением антидепрессантов двойного спектра действия (Kapr et al., 2005).
Оценка эффективности. После выбора препарата и его дозировки, согласно утвержденных МЗ Украины протоколов, для оценки терапевтической реакции достаточно 2-4 недель. Начало терапевтического действия (evidence of improvement) предполагает снижение на 20-30% от исходного счета по шкале Гамильтона в течение 2-4 недель, которое является положительным прогностическим показателем качественной терапевтической реакции к 8-й неделе лечения. По последним данным, достаточную терапевтическую реакцию к 8-й неделе проявляют 75% больных с признаками терапевтического действия до 4-й недели, у пациентов с признаками терапевтического действия в период 4-6 недель эта вероятность не превышает 20-25%.
Hirschfeld et al. предлагают заменять антидепрессант при отсутствии реакции после четырех недель лечения. Пациентам, у которых реакция остается частичной, после 6-8 недель лечения следует назначить более высокие дозы либо препарат, усиливающий эффект антидепрессантов, либо перевести на другой препарат.

Продолжающееся (стабилизирующее) лечение
Цель. Промежуточная цель продолжающегося лечения состоит в дальнейшей стабилизации и предотвращении рецидива, исключении субсиндромальных симптомов и восстановлении прежнего функционального уровня.
На этом этапе рекомендуется монотерапия или комбинированное лечение эффективным антидепрессантом не менее 3-6 месяцев (Hirschfeld et al., 2000), для пациентов с длительными эпизодами в анамнезе предусмотрено более продолжительное лечение (Ramana et al., 1995).
Результаты проспективного исследования с последующим 15-месячным наблюдением пациентов с депрессиями показывают, что сохраняющиеся резидуальные симптомы являются предвестниками последующих ранних рецидивов, которые происходят в 76% (13/17) всех случаев при остаточных симптомах и только в 25% (10/40) случаев при отсутствии этих симптомов (Ramana et al., 1995). Поэтому рекомендовано продолжать лечение вплоть до полного подавления всех симптомов (Prien, 1990). Некоторые рекомендации по продолжительности лечения антидепрессантами после реакции на лечение в острой стадии представлены в таблице 1.

Поддерживающее (профилактическое) лечение
Поддерживающее (профилактическое) лечение – очень интересная и неоднозначная тема, возможно, она относится к одному из самых ответственных моментов в назначении антидепрессантов.
Цель. Долговременная цель поддерживающего лечения состоит в предотвращении дальнейших эпизодов, поддержании функциональных возможностей и удовлетворительного качества жизни пациента. Однако если нет показаний к профилактике или пациент отказывается продолжать медикаментозное лечение, рекомендуется активно и постепенно снижать дозу препарата в конце продолжающегося лечения. Снижение дозы должно занимать не менее 4-6 месяцев (Bauer et al., 2002).
Поддерживающее лечение обычно рекомендуется в случае рецидивирующих эпизодов, особенно если предыдущий эпизод имел место в течение 5 лет до нынешнего или не удалось добиться ремиссии. Пациентам с рецидивирующими эпизодами, при отсутствии иных рисков, необходимо проводить поддерживающее лечение в течение 5-10 лет.
В обзорах (Fava, 2003) рассматривался вопрос, возможно ли, что значительная группа пациентов с депрессиями не только не получит пользы от поддерживающего лечения, но и пострадает от ухудшения состояния в течение продолжительной терапии. Этот парадокс может включать выработку толерантности к антидепрессантам в ходе продолжительного лечения, проявление резистентности при добавлении известного антидепрессанта, появление ведущих к дестабилизации симптомов отмены при внезапном прекращении приема антидепрессантов. Fava полагает, что продолжительное лечение провоцирует процессы, противодействующие начальным острым воздействиям лекарств, и таким образом снижает клиническую эффективность препарата. При внезапной отмене препарата данные процессы в течение некоторого времени продолжают действовать беспрепятственно, кроме того, повышают предрасположенность к рецидиву. Многочисленные исследования, включая метаанализ долговременного лечения (Geddes et al., 2003), явно подтверждают эффективность поддерживающего лечения антидепрессантами у участников клинических испытаний, хотя при этом роль продолжительного дальнейшего лечения антидепрессантами пациентов с менее тяжелыми формами депрессии до конца не выяснена.

Побочные эффекты
Новое поколение антидепрессантов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и комбинированные серотониновые/норадреналиновые антидепрессанты, обладают более приемлемым спектром побочных эффектов, чем препараты ранних поколений, например трициклические антидепрессанты (ТЦА) или необратимые ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (Kahn et al., 2005). Частота их побочных эффектов нередко недооценивается, поскольку клинические испытания обычно включают в себя только спонтанные жалобы пациентов на эти побочные явления, которые в естественных условиях встречаются гораздо чаще.
Важнейшую роль в преодолении побочных эффектов играет психопросвещение пациентов. Побочные эффекты меньше пугают пациентов, если они знают о возможности их появления, особенно исчезающих в течение нескольких дней. В таком случае хорошо информированные пациенты лучше переносят побочные эффекты и продолжают прием препарата.

Лекарственный мониторинг
Сегодня широко обсуждается вопрос лекарственного мониторинга (ЛМ). Он необходим как рутинная практика для некоторых ТЦА, таких как нортриптилин. Авторы обзора считают, что ЛМ должен применяться в исключительных клинических ситуациях, что связано, в том числе, с большими затратами этого метода. Однако есть довольно интересная область его использования. Применение сопутствующих препаратов, метаболизирующихся теми же ферментами, влияет на уровень метаболизма. Например, некоторые СИОЗС, являющиеся ингибиторами фермента CYP 2D6, особенно флуоксетин, пароксетин, бупропион, могут вызывать клинически значимое лекарственное взаимодействие с антиаритмиками, β-блокаторами, такими как пропанолол или метопролол, и опиоидами, например кодеином. Другие антидепрессанты, включая имипрамин, нефазодон, венлафаксин и ребоксетин, метаболизируются посредством CYP 3A4, наряду с некоторыми другими антидепрессантами, также угнетающими этот фермент, например флуоксетином и флувоксамином (Baumann et al., 2005). Таким образом, ЛМ может быть полезным инструментом при назначении препаратов для усиления эффектов антидепрессантов или при использовании комбинации препаратов для отслеживания их взаимодействий (Baumann et al., 2005).

Применение антидепрессантов для лечения депрессии у детей и подростков
Это очень важная глава обзора, в ней подробно представлены все имеющиеся данные в рамках доказательной медицины. Проанализировав их, авторы дают следующие рекомендации:
• после тщательной диагностики обсуждать с пациентом соотношение пользы и риска применения антидепрессантов и/или психотерапии;
• если депрессивные симптомы легкие или текущий эпизод первый, или недавно начавшийся, следует проводить интенсивную психосоциальную терапию, поддержку и мониторинг;
• необходимо информировать пациентов и членов их семей о том, что можно ожидать от медикаментозного лечения;
• разработать план безопасности с пациентом и ответственным за него взрослым;
• на начальном этапе терапии начинать лечение с небольших дозировок и аккуратно проводить мониторинг:
- в первые четыре недели – каждую неделю;
- в последующие четыре недели – каждую вторую неделю;
- после 12 недель – по мере необходимости;
• терапия может быть продолжена, если пациент отвечает на нее;
• если пациент не отвечает на терапию, следует пересмотреть диагноз или сменить тактику лечения.

Антидепрессанты
На фармацевтическом рынке Украины представлены практически все антидепрессивные препараты, которые зарегистрированы в европейских странах (табл. 2).
Авторы обзора предлагают рассмотреть вопрос классификации антидепрессантов. Существующая классификация по химическим формулам препаратов не соответствует нашим целям и потребностям, авторы предлагают классифицировать антидепрессанты по механизмам действия.
Говоря в целом о препаратах, в обзоре декларируется следующее: надежда на лучшую клиническую эффективность антидепрессантов, по сравнению с первым их поколением, остается пока надеждой.
Необходимо проводить клиническую оценку малых и средних различий результатов шкальной оценки симптомов депрессии в исследованиях между антидепрессантами и плацебо даже в случае, если они статистически достоверны. Огромное количество неопубликованных данных клинических исследований также должны быть оценены перед тем как давать рекомендации в пользу применения какого-либо препарата. Существует недостаток информации по эффективности и переносимости антидепрессантов в крупных выборках популяций мира. В обзоре акцентируется внимание на том, что главным преимуществом второй и третьей генерации антидепрессантов, по сравнению со старыми препаратами, является их лучшая переносимость и безопасность.
Несмотря на то что наиболее новые антидепрессанты лучше переносятся пациентами и вызывают меньше побочных эффектов, их особый профиль побочных эффектов необходимо учитывать при выборе антидепрессивной терапии. В плане переносимости и безопасности необходимо использовать имеющуюся доказательную базу. Многие современные препараты с этих позиций еще недостаточно изучены, нет необходимого количества данных, чтобы сделать определенные выводы.
Также остается серьезной и клинически значимой проблема отсроченности на несколько недель достаточного терапевтического эффекта. Это остается достоверным для всех антидепрессантов и всех типов механизмов их действия.

Терапевтическая резистентность, или отсутствие терапевтической реакции
Адекватная терапия предполагает два последовательных курса лечения антидепрессантами различных классов в достаточной дозировке и продолжительности (Burrows et al., 1994). Однако для оценки резистентности предлагается и другая дефиниция. Состояния больного считается терапевтически резистентным, когда на фоне применения медикаментозной терапии использованы методы ее фармакологического потенцирования, проведена адекватная когнитивно-бихевиоральная и межличностная терапия (Thase et al., 1997).
Существующие фармакотерапевтические стратегии (с учетом отсутствия возможности установить способ наиболее эффективного лечения у каждого индивидуума) предполагают:
• корректировку дозы;
• перевод на антидепрессант другого класса;
• перевод на другой антидепрессант этого же класса;
• комбинированную терапию;
• фармакологические и нефармакологические стратегии потенцирования.
В данном обзоре есть подраздел, посвященный парентеральному введению (ПВ) антидепрессантов. Тема очень сложная и болезненная, особенно для нас. Авторы сообщают, что ПВ в течение первых 2 недель активной терапии депрессивного эпизода – обычная практика в некоторых странах, особенно континентальной Европы. Ни с клинической, ни с фармакологической точки зрения четких доказательств каких-либо преимуществ этого способа введения препаратов до сих пор не было продемонстрировано. Возможно, более быстрое достижение концентрации препарата в крови при этом способе введения может иметь положительное значение у некоторых больных с явлениями терапевтической устойчивости. Для ПВ обсуждается возможность применения четырех препаратов: кломипрамина, циталопрама, миртазапина и мапротилина.

Привыкание к антидепрессантам
Такие признаки зависимости, как толерантность и непреодолимое влечение к приему препарата, наблюдаются исключительно редко при использовании антидепрессантов. Зависимость, в том понимании смысла слова, которое принято на сегодняшний день, не возникает при назначении большинства антидепрессантов.
В буквальном и переносном смысле все лекарства в некоторой степени вызывают зависимость. Люди оказываются на «крючке» не столько самого препарата, сколько идеи лекарства как универсального решения психологических и/или психических проблем. Тонкое взаимодействие между реальным действием лекарства и психологической привязанностью к нему подпитывает процесс увлечения препаратами, как если бы это был «заговор добра».
Можно предположить, что предметом споров может служить обоснованность использования терминов «привыкание» или «пристрастие». Однако в DSM-IV, несмотря на ограничения, более точно определен риск развития привыкания: антидепрессанты как класс не являются препаратами, которые могут способствовать злоупотреблению, и вследствие этого не нужно описывать их как средства, вызывающие привыкание.

Синдром отмены – прекращения (отдачи)
Было бы странно, если бы психотропные препараты не вызывали некоторых симптомов отмены при прекращении их приема. Их назначают на длительный период времени, при их применении имеет место значительная адаптация рецепторов. При отмене препарата эти изменения отражаются в нарушении баланса работы нейротрансмиттеров и субъективно ощущаемых нежелательных явлениях.
В проспективном обзоре 97 пациентов, прекративших прием СИОЗС (Bogetto et al., 2002), развитие симптомов отдачи (рикошета) наступало в среднем в течение 2 дней. Заметные эффекты часто возникали при приеме больших доз и при длительном лечении. В период лечения менее 5 недель симптомы отмены очень редки и, как правило, неожидаемы. Наиболее выражены симптомы отмены у препаратов с относительно коротким периодом полувыведения, таких как пароксетин и венлафаксин, поэтому их рекомендуется отменять крайне медленно, а больного необходимо предупредить о возможности развития такого состояния.
В обзоре приводится описание синдрома отмены, для которого характерны тревожно-депрессивные симптомы, за исключением описанного для венлафаксина состояния неустойчивости (головокружения). Для пароксетина и некоторых других СИОЗС характерно такое сенсорное нарушение, как ощущение разряда электрического тока вдоль позвоночника.
В отношении дискуссии по поводу слов и их значений можно сказать, что некоторые авторы считают, что термин «отмена» следует использовать как синоним зависимости и аддикции, а термин «прекращение» – в тех случаях, когда симптомы слишком слабы, чтобы их считать проявлением серьезной проблемы.
Ключевой вопрос – частота и тяжесть симптомов отмены. Симптомы отмены после длительного применения антидепрессантов – это симптомы, не относящиеся к заболеванию, а только к снижению дозы или к отмене препарата. Их нужно отличать от рекурренции настоящего депрессивного эпизода и от возврата симптомов в более тяжелой форме (Bauer et al., 2002). К сожалению, измерение симптомов отмены не имеет ясности и в условиях их ожидания могут быть неправильно оценены. Наиболее чувствительной оценкой будет, скорее всего, то, что эффекты отмены вообще обнаружены.
Эксперты сходятся во мнении, что антидепрессанты не вызывают зависимости в общепринятом смысле слова, которое, к примеру, применимо к опиатам. Однако, что может быть применимо ко всем антидепрессантам, так это то, что их преимущества сопоставляются с нежелательными явлениями, включающими соматические симптомы отмены. Широта распространения, приписываемая малым симптомам или синдромам, достигает того, что риск вреда воспринимается как превышающий пользу. Несомненно, существуют некоторые проблемы при приеме и, особенно, при прекращении приема антидепрессантов, что заслуживает клинического внимания, ясного обозначения этих явлений и информирования о них пациентов.

Три- и тетрациклические антидепрессанты
ТЦА амитриптилин упомянут ВОЗ в перечне жизненно необходимых лекарств (ВОЗ, 2005). Тем не менее, в последние годы ТЦА утратили свою роль как препараты первой линии при лечении депрессий из-за специфических побочных эффектов и в связи с появлением антидепрессантов второго и третьего поколений.
Несмотря на недостаток научных доказательств, с клинической точки зрения при планировании лечения антидепрессантами оправдано подразделять ТЦА не только по их седативным и активирующим свойствам, но и в зависимости от их влияния на серотонинергическую, норадренергическую и дофаминергическую нейротрансмиссию.
ТЦА смешанного действия по сравнению с СИОЗС предпочтительны при лечении пациентов, госпитализированных с тяжелой депрессией (Anderson, 1998; Anderson, 2000); селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) и ингибиторы МАО – при депрессиях с чертами анергии и атипии (Himmelhoch et al., 1991; Thase et al., 1992; Thase et al., 1995).
C клинической точки зрения, хотя и не подкрепленной достаточными данными литературы (Sartorius, 1974), назначение ТЦА с менее выраженным седативным эффектом, таких как кломипрамин, дезипрамин, более предпочтительно при депрессиях с анергией и заторможенностью, а ТЦА с выраженными антигистаминными эффектами (доксепин, амитриптилин) – при ажитации и значительных нарушениях сна.
Основная причина отказа от использования ТЦА как препаратов первой линии – их антихолинергические и антигистаминергические побочные эффекты, по существу, определяющие их переносимость и комплайенс. Седативный эффект этих препаратов используется при лечении связанных с депрессией нарушений сна, дневная сонливость и седация зачастую приводят к прекращению лечения. При длительном приеме ТЦА повышение аппетита, а впоследствии и массы тела, увеличивает и без того высокий риск метаболических синдромов при депрессии.
Вторая причина, по которой следует очень осторожно назначать ТЦА как препараты первой линии, – частота суицидов, в то время как СИОЗС, норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) и CИОЗСиН ассоциируются с меньшим риском завершенных суицидальных попыток при передозировке препаратов.
В литературе описана прямая связь между приемом ТЦА и фатальным исходом суицидальных попыток (Frey et al., 2002; Gibbons et al., 2005; Jonson et al., 2004). Причиной этого, несмотря на эффективность ТЦА при лечении депрессии, может быть высокая токсичность ТЦА по сравнению с более селективными новыми антидепрессантами. Передозировка ТЦА особенно опасна из-за выраженного кардиотоксического эффекта.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
На сегодняшний день антидепрессанты группы СИОЗС наиболее часто назначают как препараты первой линии. Для каждого из существующих в настоящее время препаратов описана хорошая эффективность, независимо от этиологии и тяжести депрессии.
Несмотря на наличие публикаций о некоторых статистически значимых различиях эффективности некоторых СИОЗС, трудно придавать клиническое значение этим результатам (Cipriani et al., 2005). Также были опубликованы статистически достоверные, но с клинической точки зрения минимальные преимущества эсциталопрама по сравнению с другими СИОЗС (Moore et al., 2005) и венлафаксином (Kennedy et al., 2006).
Несмотря на то что СИОЗС показали себя не хуже, чем ТЦА, в различных рандомизированных контролируемых исследованиях (Mоller et al., 1998) и метаанализах (Geddes et al., 2000) существуют некоторые данные о преимуществах в клинической эффективности ТЦА у стационарных больных по сравнению с амбулаторными (Anderson, 1998; Anderson, 2000). Это особенно наглядно выглядит при сравнении ТЦА амитриптилина с СИОЗС.
При лечении СИОЗС можно ожидать лучшей переносимости побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, а также меньший риск развития задержки мочи или нарушения мочеиспускания. В результате этого происходит меньшее число прекращений приема препарата при лечении СИОЗС (Peretti et al., 2000). К тому же СИОЗС более безопасны при передозировке, чем ТЦА (Barbey et al., 1998; Cheeta et al., 2004; Mason et al., 2000), что обеспечивает большую безопасность лечения антидепрессантом, особенно при суицидальном риске. К тому же упрощенный режим приема по сравнению с ТЦА уменьшает вероятность лечения антидепрессантами в дозах, ниже терапевтических. Указанные факторы вносят свой вклад в результативность и рентабельность терапии первой линии выбора антидепрессантами по сравнению с ТЦА, несмотря на более высокую цену препаратов (Goldstein et al., 1998).
Тем не менее, клиницисты должны знать специфический профиль побочных эффектов СИОЗС (Ferguson, 2001; Lader, 1996). Наиболее частые побочные эффекты после короткого курса лечения – это гастроэнтерологические нарушения, такие как тошнота, диарея и рвота. Также достаточно распространены беспокойство и ажитация, нарушения сна, головокружение, головная боль.
Возникающие при длительной терапии СИОЗС такие проявления сексуальной дисфункции, как потеря либидо, аноргазмия, эректильная дисфункция, нарушение эякуляции у мужчин, ограничивают терапию СИОЗС. Эти симптомы менее выражены при терапии флувоксамином по сравнению с другими СИОЗС (Waldinger et al.,1998). Предполагается, что пароксетин больше других вызывает задержку эякуляции (Montejo-Gonzalez et al., 1997).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
СИОЗСиН представляют собой группу новых антидепрессантов и действуют на обратный захват как серотонина, так и норадреналина. В настоящее время применяют три препарата этой группы: венлафаксин, милнаципран и дулоксетин. Судить об их сравнительной эффективности и клинической эффективности сложно, так как в целом антидепрессанты нового поколения, вероятно, не имеют значительных различий этих параметров при лечении большого депрессивного расстройства (Hansen et al., 2005). При сравнении с СИОЗС сертралином (Sir et al., 2005) и эсциталопрамом (Bielski et al., 2005; Montgomery et al., 2004) СИОЗСиН венлафаксин продемонстрировал сопоставимое действие по эффективности терапии большой депрессии и влиянию на качество жизни (Sir et al., 2005), тогда как в метаанализе показано преимущество эффективности венлафаксина перед СИОЗС (Smith et al., 2002), но благодаря тому что в большинстве включенных исследований изучали эффективность флуоксетина и пароксетина по сравнению с СИОЗСиН, эти результаты должны быть тщательно оценены перед тем, как делать заключение об эффективности СИОЗС как фармакологического класса.
Описанное преимущество наблюдается, если в качестве критерия эффективности используется не только ответ на терапию, но и достижение ремиссии (Stahl et al., 2005), однако до сих пор не опубликовано достаточно убедительных доказательств более быстрого ответа на СИОЗСиН по сравнению с СИОЗС.
При сравнении СИОЗСиН и ТЦА значительных и клинически значимых различий в эффективности между венлафаксином и милнаципраном (Samuelian et al., 1998; van Amerongen et al., 2002) не отмечено. В метаанализе показано, что милнаципран по эффективности сопоставим с имипрамином и существенно превосходит СИОЗС (Puech, 1997).
Лечение препаратами группы СИОЗСиН продемонстрировало более благоприятный профиль переносимости по сравнению с ТЦА, большинство нежелательных явлений развивалось на ранних этапах лечения и имели тенденцию к уменьшению или исчезновению при продолжении терапии (Stahl et al., 2005).
По сравнению с сертралином венлафаксин показал сопоставимое действие в эффективности лечения большой депрессии и улучшения качества жизни, но сертралин продемонстрировал более благоприятный профиль переносимости в отношении симптомов, возникающих при прекращении терапии, риска подъема артериального давления (Sir et al., 2005), что выглядит не столь выраженным у новых СИОЗСиН, таких как дулоксетин и милнаципран (Stahl et al., 2005). После прекращения приема СИОЗС эсциталопрама была отмечена меньшая частота развития острых симптомов отмены (Baldwin et al., 2005).
В большинстве исследований СИОЗСиН продемонстрировали большую эффективность по сравнению с СИОЗС и лучшую переносимость по сравнению с ТЦА, что, в конечном итоге, как в случае с милнаципраном, вносит положительный вклад в рентабельность терапии антидепрессантами (Dardennes et al., 1999).

Тетрациклические антидепрессанты, блокирующие α₂-рецепторы
Вплоть до настоящего времени тетрациклические антидепрессанты миансерин и миртазапин представляют группу блокаторов α₂-рецепторов. Миртазапин – особый класс норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов. Имеются описания, что миансерин (Moller et al., 1995) и миртазапин (Benkert et al., 2002) также эффективны, как и ТЦА, и имеют некоторые преимущества перед другими антидепрессантами второго поколения (Szegedi et al., 2005).
Миртазапин, помимо антидепрессивного эффекта, значительно улучшает параметры сна, особенно при инсомнии, часто сопутствующей депрессивным расстройствам (Thase, 1999). Описано также значительно более быстрое развитие эффекта по сравнению с СИОЗС (Benkert et al., 2000; Benkert et al., 2002; Blier, 2001; Blier, 2003; Quitkin et al., 2001; Tran et al., 2003). Эти эффекты обусловлены не только седацией под действием миртазапина, но и действием на специфические симптомы депрессии.
Тем не менее, с клинической точки зрения значительное преимущество (и в то же время недостаток) НаССА – это фармакодинамический профиль, который включает антигистаминное действие, полезное при лечении депрессии с нарушениями сна, что позволяет не назначать дополнительные гипнотики.
По сравнению с ТЦА НаССА имеет существенно лучший профиль побочных эффектов (Blier, 2003; Montgomery, 1995; Tran et al., 2003). Их безопасность сходна с таковой у СИОЗС (Olver et al., 2001), но такие типичные серотонинергические побочные эффекты, как сексуальная дисфункция или гастроэнтерологические жалобы, значительно реже встречаются у пациентов, которые принимали миртазапин (Montgomery, 1995). Наиболее частыми были сообщения о таком нежелательном явлении при терапии миртазапином, как антигистаминные эффекты: сонливость в начале терапии и головокружение, а также повышение аппетита и постепенная прибавка веса при длительной терапии (Tran et al., 2003).

На следующий день (20 апреля) в рамках образовательной программы компании «Янссен-Силаг» состоялась конференция, посвященная вопросам адекватного применения антидепрессантов и значению антидепрессантов двойного действия в терапии депрессий. Данная конференция стала фактически продолжением дискуссии, развернувшейся на национальном совещании экспертов.

О конференции читайте "Тепапия депрессии: возможности антидепрессантов двойного действия".

Подготовила Галина Липелис