Современные препараты в терапии эпилепсии у детей

Эпилепсия – хроническое заболевание нервной системы, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, вегетативных, сенсорных и психических функций, возникающих вследствие чрезмерных нейронных разрядов.
К общим принципам медикаментозной терапии эпилепсии у детей относятся следующие:
• лечение начинают только после точно установленного диагноза;
• выбор препарата зависит от формы эпилепсии;
• лечение назначают с монотерапии;
• при резистентности припадков к максимальной терапевтической дозе одного препарата его заменяют или добавляют второй в соответствии с доминирующим типом приступов.
В случае установления точного диагноза эпилепсии необходимо решить вопрос, следует ли назначать антиэпилептические препараты (АЭП). Разумеется, в подавляющем большинстве случаев АЭП назначают немедленно, однако при некоторых доброкачественных эпилептических синдромах детского возраста (прежде всего, при роландической эпилепсии) и рефлекторных формах (эпилепсия чтения, первичная фотосенситивная эпилепсия и др.) допускается ведение пациентов без применения АЭП. Подобные случаи должны быть строго аргументированы.
Купирование эпилептических приступов должно осуществляться преимущественно одним препаратом. АЭП применяют, начиная с малых доз, с постепенным увеличением до достижения терапевтической эффективности или появления первых признаков побочных эффектов. При этом определяющими являются клиническая эффективность и переносимость препарата. В 80-х годах XX столетия было установлено, что стойкая ремиссия достигается при применении базовых АЭП – вальпроевой кислоты и карбамазепина – в дозах не менее 35 и 15 мг/кг/сут^*.
К критериям резистентности относят неэффективность терапии базовыми АЭП в возрастных дозировках (при снижении числа приступов менее чем на 50%) и отсутствие контроля над приступами при использовании двух базовых АЭП в виде монотерапии или в комбинации с одним из новых АЭП.
Резистентность эпилепсии могут обусловливать наличие прогрессирующего заболевания нервной системы, выраженный структурный дефект мозга, метаболические нарушения, а также неадекватная терапия, то есть неправильно подобранная доза, нарушение режима приема АЭП (псевдорезистентность). При тяжелых формах эпилепсии применение минимальных и средних дозировок, как правило, неэффективно. Начиная лечение эпилепсии, необходимо полностью отработать дозировку базового препарата, и только после этого делать выводы о его неэффективности, переходить к второй линии терапии.
Морфофункциональная основа резистентной эпилепсии состоит в следующем:
• участки фокальных корковых дисплазий генерируют высокоамплитудные аномальной модальности биопотенциалы, которые пробивают нейронные сети и вызывают сложные парциальные приступы;
• участки склероза в височных долях не усваивают глутамин, глиальные клетки не продуцируют ГАМК, а корзинчатые клетки, замыкая нейронные сети, не способны гасить нейронные разряды;
• спонтанные возмущения электрической активности возможны при каналопатиях, которые создают неравновесные концентрации ионов в жидких средах.
К резистентным эпилептическим синдромам у детей относят:
• синдром Веста;
• синдром Леннокса-Гасто;
• тяжелую миоклоническую эпилепсию младенчества;
• эпилепсию с миоклоническими астатическими приступами;
• юношескую абсанс-эпилепсию (в 40% случаев);
• эпилепсию с миоклоническими абсансами;
• симптоматическую парциальную эпилепсию.
Синдром Веста проявляется на первом году жизни, чаще в 5-7 месяцев. Приступы в виде эпилептических спазмов (флексорных, экстензорных, смешанных), затрагивающих как аксиальную мускулатуру, так и конечности, которые характеризуются короткой продолжительностью и высокой частотой (серийностью). Отмечается задержка психического и моторного развития ребенка с самого рождения.
На ЭЭГ выявляют диффузную слабо синхронизированную ареактивную высокоамплитудную активность (гипсаритмию), при нейровизуализации – структурные нарушения в коре головного мозга перинатального генеза, включая пороки развития (рис. 1). В большинстве случаев имеет место резистентность к терапии.
Дебют неонатальной эпилептической энцефалопатии (синдром Отахара) наблюдается в первый месяц жизни. Причины данного синдрома гетерогенны, в большинстве случаев в роли этиологического фактора выступает перинатальное поражение мозга. Основной вид приступов – тонические спазмы, возникающие сериями как в период бодрствования, так и во сне, возможны короткие парциальные приступы. На ЭЭГ определяется паттерн «вспышка-подавление» (рис. 2).
Лечение при синдромах Веста и Отахара сходное, базовым препаратом является вигабатрин (50-100 мг/кг/сут в 2 приема). В качестве препаратов выбора назначают вальпроаты из расчета 50-100 мг/кг/сут 2-4 раза в день, в некоторых случаях –адренокортикотропный гормон однократно в сутки в дозе 20-40 МЕ. При неэффективности используют комбинированную терапию: вигабатрин с вальпроатом в указанных режимах, а также вальпроат с карбамазепином
(15-25 мг/кг/сут) либо с клоназепамом (0,1-0,2 мг/кг/сут), фенобарбиталом (5-10 мг/кг/сут), этосуксимидом (25 мг/кг/сут).
При данных состояниях полной ремиссии удается достичь в 20-60% случаев в зависимости от этиологии и характера структурного поражения мозга.
Синдром Леннокса-Гасто дебютирует в возрасте 1-8 лет, в 25% случаев имеет место трансформация синдрома Веста. Для данного заболевания характерна триада приступов (тонические аксиальные, атипичные абсансы и миотонические падения) с высокой частотой, нередко сопровождающиеся развитием эпилептического статуса. Приступы возникают в ночное время (тонические) и после пробуждения (атипичные абсансы и падения). Наблюдается задержка психического и речевого, реже моторного развития, возникающая с появлением приступов.
На ЭЭГ отмечают генерализованную медленную пик-волновую активность с частотой 1,5-2,5 Гц с бифронтальной акцентуацией и/или быструю полиспайковую активность около 10 Гц, чаще во время медленного сна. При нейровизуализации определяется диффузная кортикальная атрофия.
Лечение синдрома Леннокса-Гасто начинают с вальпроатов (20-40 мг/кг/сут в 2-4 приема). Возможно комбинирование базового препарата (вальпроата) со следующими АЭП: ламотриджином (5-10 мг/кг/сут), карбамазепином (10-20 мг/кг/сут), клоназепамом (0,1-0,2 мг/кг/сут), этосуксимидом (20-30 мг/кг/сут), фенобарбиталом (5-10 мг/кг/сут), дифенином (5-8 мг/кг/сут) и топираматом (5-10 мг/кг/сут) (рис. 3). Синдром Леннокса-Гасто характеризуется высокой резистентностью к терапии, полной ремиссии удается достичь не более чем в 15% случаев.
Говоря о современных подходах в лечении эпилепсии, следует более подробно охарактеризовать наиболее широко применяемые новые АЭП, такие как ламотриджин, вигабатрин, габапентин, фелбамат, окскарбазепин, тиагабин и топирамат.
Механизм действия ламотриджина заключается во влиянии на натриевые каналы и блокаде высвобождения глутамата, который является возбуждающим медиатором ЦНС. Показания к применению данного препарата – парциальные и генерализованные тонико-клонические, миоклонические и абсансные приступы. Ламотриджин высокоэффективен в отношении широкого спектра припадков, при всех типах приступов, особенно при резистентных детских формах эпилепсии, так как предотвращает вторичную генерализацию приступов (рис. 4). Ламотриджин в сочетании с вальпроатом считается золотым стандартом лечения синдрома Леннокса-Гасто.
При приеме ламотриджина может возникать головная боль, при увеличении дозы наблюдаются сонливость, атаксия и диплопия, у 8-10% пациентов отмечается кожная сыпь (рис. 5), в редких случаях развиваются синдром ДВС, печеночная недостаточность. У детей в возрасте от 2 до 12 лет ламотриджин применяют только в качестве дополнительной терапии.
Вигабатрин действует через необратимую ингибицию ГАМК-аминотрансферазы. Его используют в качестве базового препарата при синдроме Веста, при парциальных и вторично генерализованных приступах он выступает препаратом второго ряда. К побочным явлениям можно отнести седативный эффект, головокружение, головную боль, которые наблюдаются в основном при быстром увеличении дозы. Приблизительно 5% пациентов отмечают изменения настроения на фоне приема данного препарата. Аллергические реакции развиваются крайне редко.
Габапентин увеличивает внутриклеточную концентрацию ГАМК за счет воздействия на транспорт лейцина и повышения активности глутаматдекарбоксилазы. Габапентин является резервным препаратом при парциальных и вторично генерализованных приступах, резистентных к остальным АЭП.
Механизм действия фелбамата точно не выяснен, известно, что он предотвращает развитие приступа за счет повышения порога судорожной готовности и влияния на потенциалзависимые натриевые каналы. Фелбамат выступает препаратом резерва при резистентных формах эпилепсии, в особенности при синдроме Леннокса-Гасто. Среди побочных явлений, возникающих при приеме фелбамата, выделяют нарушения со стороны ЦНС (диплопию, бессонницу, головокружение, головную боль, атаксию) и ЖКТ (анорексию, тошноту, рвоту). Возможно развитие апластической анемии и печеночной недостаточности (частота 1 : 4 000 пациентов).
Механизм действия окскарбазепина схож с действием карбамазепина (блокирует натриевые каналы), однако он обладает меньшей токсичностью, чем последний. Его используют в моно- или комбинированной терапии при парциальных и тонико-клонических эпилептических приступах (простых и сложных). К побочным явлениям относят головокружение, атаксию, головную боль, утомляемость, аллергические реакции, гипонатриемию.
Тиагабин блокирует обратный захват ГАМК, его назначают в качестве дополнительного АЭП, а также в виде монотерапии при парциальных приступах или приступах без вторичной генерализации. Во время приема тиагабина могут наблюдаться головная боль, замедление реакций, утомляемость, эмоциональная лабильность, повышенная возбудимость, тошнота.
Механизм действия топирамата заключается в том, что он угнетает длительную залповую активность нейронов, блокирует потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, потенцирует активность ГАМК, ингибирует AMPA-рецепторы глутамата, избирательно – изоферменты карбоангидразы. Топирамат, как и ламотриджин, эффективен при всех типах приступов, особенно при резистентных детских формах эпилепсии, так как предотвращает вторичную генерализацию приступов. Назначается детям в возрасте старше 2 лет в качестве монотерапии или в виде дополнительного АЭП при парциальных эпилептических приступах (простых и сложных), первично и вторично генерализованных, приступах смешанного типа, синдроме Леннокса-Гасто. Побочные эффекты возникают преимущественно в период титрования дозы, носят транзиторный характер и не требуют ни отмены препарата, ни медикаментозной коррекции. К побочным действиям относят головокружение, атаксию, парестезии, сонливость, замедленность реакций, эмоциональную лабильность, повышенную возбудимость, снижение массы тела, казуистически редко может развиваться нефролитиаз.
Следует признать, что несмотря на большой выбор современных АЭП лечение эпилепсии у детей невозможно без применения вальпроевой кислоты, в частности вальпроата натрия (депакина). Этот препарат, как ластик, может «стирать» припадки широкого спектра при различных формах эпилепсии. Его эффективность у детей наиболее высока, назначение данного препарата никогда не будет ошибочным, потому что не существует форм эпилепсии, при которых он был бы противопоказан. Более того, зачастую только депакин может предотвратить неблагоприятное развитие заболевания, к примеру, присоединение судорожных припадков при абсансных формах эпилепсии. Препарат обладает хорошей переносимостью, побочные эффекты при его приеме встречаются относительно редко и в настоящее время хорошо изучены (рис. 6). Депакин бережно «обращается» с когнитивными функциями, что имеет особенное значение при его применении у детей. Внедрение депакина в детскую практику позволило не только значительно повысить эффективность лечения эпилепсии, но и дать пациентам с эпилепсией возможность обучения, образования, получения профессии, полноценной жизни.

^*Согласно стандартам, разработанным Министерством здравоохранения Украины, доза вальпроевой кислоты не должна превышать 30 мг/кг/сут.