КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ: механизмы эффективности и побочных эффектов

Большинство антидепрессантов влияет не только на молекулярные структуры, непосредственно определяющие их терапевтический эффект (транспортеры моноаминов, моноаминооксидазы, пресинаптические ауто- и гетерорецепторы), но также и на постсинаптические рецепторы, что является нейробиологической основой многих побочных реакций. В клинической лекции рассматриваются возможные механизмы действия современных антидепрессантов и их связь со спектром клинических и побочных эффектов различных классов препаратов. Трициклические антидепрессанты ингибируют обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина, но обладают высокой афинностью к гистаминовым, мускариновым
и адренергическим рецепторам, вызывая когнитивные нарушения, повышение массы тела, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина лучше переносятся больными, однако в результате своей афинности к ряду постсинаптических рецепторов и стимуляции переферических серотониновых рецепторов вызывают нарушения функционального состояния пищеварительной системы, сна и сексуальной функции. Обсуждаются механизмы клинической эффективности и хорошей переносимости антидепрессантов с иными, выходящими за рамки классической моноаминовой концепции депрессий. Из новых подходов к терапии депрессий заслуживают внимание методы, основанные на концепции восстановления ассоциированных с депрессией нарушенных циркадных ритмов. Агомелатин, являющийся агонистом МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонистом 5-НТ2С-рецепторов, демонстрирует высокую эффективность при депрессиях различной тяжести, хорошую переносимость и обеспечивают восстанавление нарушенного ритма сна – бодрствования.

Механизмы действия антидепрессантов
До конца 50-х годов не существовало общепринятого фармакологического способа лечения депрессий. Амфетамины применяли у больных с выраженной психомоторной заторможенностью, опиаты, бромиды и барбитураты – при ажитированных психических состояниях. Эффективность такой терапии, по сравнению с электросудорожной, была сомнительной [1].
В середине 50-х годов в процессе лечения больных туберкулезом ипрониазидом установлена его способность улучшать настроение и активизировать психомоторную сферу [2]. Клинические испытания ипрониазида, проведенные Gerge Crane [3] и Nathan Kine [4], ознаменовали начало научного этапа фармакотерапии депрессий. Таким образом, первым тимоаналептиком в клинической практике стал препарат из группы ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) – ипрониазид.
Вторым тимоаналептическим препаратом стал родоначальник группы трициклических антидепрессантов (ТЦА) – имипрамин, предложенный первоначально, вследствие его структурного сходства с молекулой хлорпромазина, в качестве антипсихотика. В результате клинических испытаний установлено, что у больных шизофренией препарат был эффективен только в отношении аффективной симптоматики [5].
Хотя открытие у ипрониазида и имипрамина стимулирующих и улучшающих патологически сниженное настроение свойств произошло случайно, оно, как часто бывает в науке, имело революционные последствия для всей клинической психиатрии. Опираясь на результаты первых в мировой практике испытаний препаратов с тимоаналептической активностью, P. Kielholz и R. Battegay [6] предложили выделить новый класс психотропных средств – антидепрессанты.
В течение последних 50 лет интерес к антидепрессантам поддерживался постоянной целенаправленной разработкой фармацевтическими компаниями новых препаратов. В клиническую практику были введены бупропион, флуоксетин, сертралин, пароксетин, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, миансерин, тианептин, циталопрам, милнаципран.
Клинические эффекты всех современных антидепрессантов принято связывать с модификацией в мозге человека нейротрансмиссии моноаминов: серотонина (5-НТ), норадреналина (NА) и допамина (DA). Данные о том, что ингибиторы МАО и ТЦА вызывают усиление, а резерпин – понижение нейротрансмиссии NА, легли в основу норадреналиновой гипотезы депрессии [7, 8]. Подобные рассуждения позволили сформулировать и серотониновую теорию тревожно-депрессивных расстройств [9, 10].
Из перечня доказательств серотониновой теории депрессий заслуживают внимания данные о том, что улучшение настроения у депрессивных больных, положительно отреагировавших на лечение антидепрессантами, может быть нивелировано торможением синтеза серотонина при переводе пациента на бестриптофановую диету, обогащенную аминокислотами, конкурирующими за транспортеры предшественников серотонина [11].
Частично подтверждают роль серотониновой нейротрансмиссии в генезе депрессий и результаты некоторых последних исследований [12-16]. С одной стороны, это работы с использованием методов визуализации транспортеров и рецепторов моноаминов, с другой – последние исследования полиморфизма генов, связанных с развитием симптомов депрессии и/или аффинностью к антидепрессантам.
При помощи методов нейровизуализации доказано, что плотность в мозге 5-НТ_1А-ауторецепторов, которые, как известно, принимают участие в ингибировании по механизму обратной связи 5-НТ трансмиссии, увеличивается у больных с полиморфизмом гена 5-НТ_1А-рецепторов (G-1019), вызывающим его избыточную экспрессию [12-13]. Опосредованные генами изменения могут рассматриваться как факторы предиспозиции такого фенотипического свойства депрессии, как ее резистентность. Прием антидепрессантов не позволяет нормализовать измененный при депрессиях по механизму экспрессии генов уровень плотности 5-НТ_1А-рецепторов [14].
С другой стороны, на прошедших валидацию экспериментальных моделях депрессии (в частности, полученных в результате генетической селекции без использования фармакологических препаратов или стрессорного воздействия) показано существенное, по сравнению со здоровыми животными (обусловленное повышенной активностью 5-НТ_1А-ауторецепторов), снижение трансмиссии 5-НТ [15, 16].
Большинство антидепрессантов устраняют дефицит трансмиссии 5-НТ в мозге больных депрессией. Механизмы серотонинергической активности антидепрессантов достаточно разнообразны [17, 18]. Ингибиторы МАО усиливают 5-НТ трансмиссию, угнетая активность моноаминооксидазы. ТЦА и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) блокируют обратный захват серотонина. Миансерин и миртазапин наряду со специфическим для ТЦА и СИОЗС блокированием обратного захвата серотонина пресинаптической мембраной являются выраженными антагонистами пресинаптических α₂-адренорецепторов, тормозящих выделение серотонина пресинаптической мембраной.
С серотонинергическим действием антидепрессантов связывают ослабление депрессивной (ангедонии, циркадно-витальные проявления, пониженное настроение) и обсессивно-фобической симптоматик, усиление контроля за импульсивно-компульсивными действиями, подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения, ослабление болевого синдрома (антиноцицептивное действие).
Сильное влияние на 5-НТ-трансмиссию оказывают кломипрамин, имипрамин, циталопрам, пароксетин, флувоксамин, сертралин, венлафаксин, милнаципран; слабое – амоксапин, миансерин, бупропион, миртазапин [19]. Совершенно особое место в ряду перечисленных препаратов занимает тианептин – препарат с центральным антисеротонинергическим действием. Препарат уменьшает содержание серотонина в межсинаптической щели, но, тем не менее, обладает значительной тимоаналептической активностью. Сам факт существования тианептина ставит под сомнение серотониновую концепцию, по меньшей мере, в классическом виде.
Влияние на 5-НТ-трансмиссию является определяющим в фармакологическом действии далеко не для всех антидепрессантов. Венлафаксин, милнаципран и дулоксетин, известные как ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), в разной степени усиливают трансмиссию 5-НТ и NА.
Норадренергическое действие антидепрессантов у больных с депрессиями и тревожно-фобическими расстройствами связывают с ослаблением психомоторной заторможенности, апатии, астении, улучшением концентрационной функции внимания, а также с развитием тремора, гипертензивного эффекта, тахикардии и сексуальных нарушений у мужчин [19].
Сильное влияние на трансмиссию NА оказывают дезипрамин, нортриптилин, амитриптилин, кломипрамин, доксепинимипрамин, пароксетин, венлафаксин, милнаципран, ребоксетин, мапротилин; слабое – циталопрам, миртазапин.
Ряд антидепрессантов, например дезипрамин, мапротилин и ребоксетин, первично влияет не на 5-НТ, а на NA-трансмиссию. Эти препараты, повышая внеклеточный уровень NА в мозге, опосредованно стимулируют адренергические рецепторы [20, 21]. Если блокада α₂-адренорецепторов ассоциирована с дополнительной тимоаналептической активностью и рядом побочных эффектов, таких как гипотензия, сексуальные нарушения у мужчин, тахикардия, то блокада α₁-адренорецепторов исключительно коррелирует с побочными эффектами препаратов.
В наиболее обобщенном виде рецепторный профиль фармакокинетики антидепрессантов можно представить в виде сводной таблицы, приведенной ниже.
В результате обширных исследований на моделях животных было также установлено, что свойствами антидепрессантов обладают и препараты, механизм действия которых не связан с модификацией моноаминергической трансмиссии: например, влияющие на нейрокининовые рецепторы (NK₁) субстанции Р [22], рецепторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) или глутаматные рецепторы (iGluR) [23].
Поскольку антидепрессанты с приведенными механизмами действия обладают самостоятельной тимоаналептической активностью, можно сделать вывод, что депрессия не всегда обусловлена нарушениями моноаминергической, в том числе серотонинергической трансмиссии.
По данным последних исследований, даже тогда, когда антидепрессант прямо не блокирует обратный захват серотонина, возникающие при его действии изменения трансмиссии норадреналина или дофамина могут вызывать реципрокные изменения серотониновой передачи. Например, ингибиторы обратного захвата норадреналина (ИОЗН) повышают импульсацию в серотонинергических нейронах и усиливают выделение серотонина в мозге крыс в результате возбуждения α₁-адренергических рецепторов этих нейронов [24]. При длительном введении блокаторов NK₁-рецепторов происходит десенситизация пресинаптических 5-НТ_1А-ауторецепторов в дорзальном ядре шва, что вызывает выраженное увеличение выделения серотонина в переднем мозге крыс [25].
Реципрокные взаимоотношения между нейротрансмиссией 5-НТ и NA, вероятно, играют ключевую роль в механизмах действия антидепрессантов. Действительно, ИОЗН повышают не только уровень внеклеточного норадреналина, но и серотонина в отделах переднего мозга грызунов [26, 27]. При этом большинство норадренергических препаратов оказывается неактивным при введении мышам, у которых не синтезируется норадреналин вследствие блокады гена, кодирующего допамин-β-гидроксилазу [28].
Взаимодействие серотонина и норадреналина с третьим основным нейротрансмиттером мозга – дофамином является хорошо известным фактом. Естественно предположить, что антидепрессанты, влияя на 5-НТ- и NA-трансмиссию, должны также влиять и на DA-передачу. В англоязычной литературе накапливается все большее количество данных о том, что общим свойством антидепрессантов является стимуляция DA-трансмиссии путем увеличения экспрессии D₂-рецепторов и/или выделения дофамина в кортико-лимбических областях мозга (прежде всего, префронтальной коре) [29-32]. Такое фармакологическое действие антидепрессантов ослабляет выраженность одного из главных симптомов депрессии – ангедонии.
Поскольку дофамин играет важную роль в механизмах системы мотивации и удовольствия, усиление DA-трансмиссии вносит существенный вклад в терапевтический эффект антидепрессантов разных классов. Этот тезис подтверждается полученными на экспериментальных моделях животных данными о том, что блокада D₁- и/или D₂-рецепторов SCH23390 и/или сульпиридом, ингибирует тимоаналептическую активность антидепрессантов [31].
В своем отчете S. Kapur и J.J. Mann (1992) [33] приводят основные доказательства роли нарушений дофаминовой трансмиссии в развитии депрессивных расстройств:
• низкий уровень гомованилиновой кислоты в спинномозговой жидкости у некоторых пациентов с депрессивными расстройствами;
• повышенная частота депрессивных расстройств при болезни Паркинсона, а также у больных, принимающих препараты, истощающие запасы дофамина или его антагонисты;
• антидепрессивный эффект препаратов, которые усиливают выделение дофамина;
• способность различных классов антидепрессантов и электросудорожной терапии вызывать у лабораторных животных повышение нейротрансмиссии дофамина.
Можно считать доказанным, что независимо от того, влияют ли антидепрессанты первоначально на обмен одного вида моноаминов (СИОЗС – действуют селективно на трансмиссию серотонина, ИОЗН – норадреналина) или, подобно ИОЗСН, действуют сбалансировано на трансмиссию серотонина и норадреналина благодаря реципрокному взаимодействию синаптических систем, они, в конечном счете, активируют передачу DA в коре головного мозга. Наиболее сильное влияние на DA-трансмиссию оказывает велбутрин (ингибитор обратного захвата дофамина), менее сильное – сертралин, флуоксетин, амитриптилин, кломипрамин, нортриптилин, амоксапин, бупропион; слабое – доксепин, дезипрамин, имипрамин, мапротилин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, параксетин, тразадон, нефазадон, миртазапин.
Приведенные выше данные являются подтверждением того, что лечение депрессий не может сводиться только к повышению уровня трансмиссии моноаминов. Установлено, что некоторые депрессии являются результатом нарушений в системе вторичных мессенджеров: появления помех между основными системами внутриклеточного преобразования информации аденилатциклазой и системой фосфолипазы С, снижения активности циклических монофосфатов, опосредующих клеточную реакцию, повышения активности инозитолтрифосфата, диацидглицерола.
Аффективные и поведенческие расстройства нередко связывают непосредственно с гиперкортизолемией. Кортизол связывается с рецепторами клеточных ядер, активирует транскрипционный механизм, модифицирует протекание большинства поведенческих, когнитивных, гомеостатических процессов: сна, аппетита, либидо, мотивационной сферы, концентрационной функции внимания, памяти. Количество глюкокортикоидов в гиппокампе зависит от того, как протекали первые три недели жизни ребенка: от уровня удовлетворения насущных потребностей, дефицита чувства материнской заботы и безопасности. Доказана также роль эмоциональной депривации, детской травмы, например, сексуальных домогательств у девочек, патологических родов.
Интересны данные о возможной модификации антидепрессантами нейрогенеза в субгранулярной зоне гиппокампа [35, 36]. Установлено, что при депрессии может наблюдаться дисбаланс между холинергической и норадренергической системами мозга [37]. Резидуальные когнитивные нарушения после депрессии в подростковом возрасте коррелируют с повышенным риском ее повторных эпизодов. Деменции при болезни Альцгеймера часто манифестируют с адинамических и апатических депрессий.
Известно, что проводящие пути центральной холинергической системы исходят в основном из базальных ядер мозга. Относительное повышение активности этой системы, по сравнению с норадренергической, может играть существенную роль в формировании депрессии. После курса электросудорожной терапии у больных с депрессией наблюдается уменьшение уровня содержания ацетилхолина, повышение активности холинацетилтрансферазы в тканях мозга, и формируется характерная для усиления холинергической нейротрансмиссии электроэнцефалографическая картина с замедлением ритмики.
Длительная селективная стимуляция серотониновой трансмиссии может приводить к снижению плотности мускариновых рецепторов в гиппокампе и формированию когнитивного дефицита.
В настоящее время результаты этих плодотворных исследований стали основой для разработок новых более эффективных и хорошо переносимых больными антидепрессантов.
Благодаря новым успехам в изучении патофизиологии депрессии было установлено, что депрессивные расстройства часто сопровождаются десинхронизацией внутренних циркадных ритмов. Это привело к предположению о том, что нормализация циркадных ритмов может стать новым подходом к лечению депрессий.
Различные авторы неоднократно описывали циркадные колебания температуры тела, уровня гормонов в крови, других биологических показателей, а также их дезорганизацию по фазе, периоду и амплитуде у больных депрессиями [63]. Были высказаны предположения о причинно-следственных соотношениях между дезорганизацией циркадных ритмов и депрессией [64].
Среди связанных с депрессией нарушений циркадных ритмов, которые полностью не редуцируются на фоне терапии антидепрессантами и влияют на моноаминергические системы, особое внимание привлекают нарушения ритма сна – бодрствования. Для депрессии характерно удлинение периода засыпания, укорочение первой фазы быстрого сна (REM-фазы), фрагментированный сон и ранние пробуждения. При лечении антидепрессантами больные нередко продолжают жаловаться на бессонницу, дневную сонливость, отсутствие чувства отдыха после сна.
Поскольку мелатонин, как известно, является нейрогормоном, играющим ключевую роль в синхронизциии биологических ритмов, логично исследовать изменения его секреции у больных депрессией. Оказалось, что у больных депрессией отмечаются сдвиги фаз [65] и изменения амплитуды концентрации мелатонина [66, 67]. Эти данные свидетельствуют, что дефицит мелатониновой рецепции может быть причиной развития депрессии. Применение люкстерапии (лечения ярким светом) и депривации сна подтвердили эффективность модуляции мелотаниновой рецепции при лечении депрессий, рефрактерных к традиционным антидепрессантам. Однако, до настоящего момента отсутствуют клинические доказательства эффективности мелатонина при лечении депрессивных расстройств.
С учетом полученных данных обоснованным видится создание препарата, который бы легко преодолевал гематоэнцефалический барьер, имитировал действие мелатонина и обладал антидепрессивными свойствами.
Такой препарат был синтезирован – это агомелатин (S20098; N[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида). Исследования влияния нового препарата на нейротрансмиссию моноаминов вступают в противоречие с классическими представлениями о патогенезе депрессий и желательном рецепторном профиле антидепрессантов (таблица). Показано, что агомелатин является высокоаффинным агонистом МТ₁ и МТ₂ рецепторов (Ki = 0,10 и 0,12 нМ соответственно) и антагонистом 5-НТ_2С-рецепторов (Ki = 710 нМ) [68, 69]. Блокада 5-НТ_2С-рецепторов способствует потенцированию клинического действия препарата и снижению выраженности и риска развития ряда побочных эффектов. В отличие от мелатонина, который не оказывает влияния на DA- и NA-нейротрансмиссию мелитор (агомелатин) избирательно увеличивает секрецию дофамина и норадреналина во фронтальной коре головного мозга крыс [55-56].

Клиническая эффективность и переносимость антидепрессантов
В основе клинического действия большинства антидепрессантов лежит ограниченное количество доказанных фармакокинетических эффектов: влияние на механизмы 5-НТ-, NА- и DA-нейротрансмиссии.
Например, СИОЗС значительно превосходят ИОЗН при лечении обсессивно-компульсивных и тревожно-фобических нарушений [38].
Препараты, одновременно ингибирующие обратный захват серотонина и норадреналина, более эффективны, чем селективные ингибиторы этих трансмиттеров [39], но при ряде невротических расстройств и депрессий уступают по анксиолитической и тимоаналептической эффективности ТЦА и ингибиторам МАО.
Считается доказанным, что потенцирование
5-НТ-нейротрансмиссии позволяет у больных с депрессиями и тревожно-фобическими состояниями добиться опережающей редукции нарушений аппетита, раздражительности, нарушений либидо, суицидальных мыслей. С усилением преимущественно передачи NА связывают влияние антидепрессантов на апатию, идеаторную и моторную заторможенность, повышенную психическую и физическую утомляемость, редукцию витально-астенических и астеноадинамических состояний, улучшение концентрационной функции внимания, лежащей в основе когнитивных нарушений и социальной дезадаптации больных. Меланхолический симптомокомплекс, включающий подавленное настроение, соматические, в том числе алгические проявления, нарушения сна, в равной степени связаны с нарушениями 5-НТ- и NА-трансмиссии.
Действие антидепрессантов в пределах одного класса также различается. Различия обусловлены особенностями фармакокинетики (селективностью действия – соотношением уровней модуляции 5-НТ- и NА-трансмиссии, тропностью к рецепторам пресинаптической и постсинаптической мембраны) и фармакодинамики (уровнем связывания с белками крови, способом элиминации, влиянием на цитохромальные системы печени).
Например, по соотношению уровней блокады обратного захвата серотонина и норадреналина милнаципран больше напоминает имипрамин, венлафаксин – кломипрамин, а дулоксетин – дезипрамин. Таким образом, соответственно клинические различия между отдельными препаратами групп ИОЗСН и TЦА менее существенны, чем внутри каждой из этих групп.
Еще один пример различий клинических свойств антидепрессантов внутри одного класса касается риска развития синдрома отмены препарата после длительной терапии. Проявлениями синдрома считаются: головокружение, дезориентация в пространстве и времени, парестезии, бессонница, потливость, тремор, раздражительность, тошнота, учащенное сердцебиение, головная боль. Синдром отмены при лечении препаратом из класса СИОЗС может развиться в течение 2 суток после отмены средства и продолжаться до 10 суток. При сравнении основных препаратов этого класса (флувоксамина, сертралина, пароксетина) оказалось, что синдром чаще развивается у больных, принимавших пароксетин [40-42]. Можно предположить, что это связано с более коротким периодом полувыведения препарата, способностью блокировать мускариновые рецепторы и усиливать DA-трансмиссию [43]. Для профилактики синдрома отмены рекомендуется в конце лечения постепенно уменьшать дозу препарата.
Действительно ли СИОЗС практически лишены побочных эффектов и не уступают по своей эффективности TЦА и ингибиторам МАО? В какой степени хорошая переносимость СИОЗС определяется селективностью их действия на 5-НТ-нейротрансмиссию?
В реальной клинической практике сложилось четкое представление, что препараты из группы СИОЗС в большей степени показаны при амбулаторных депрессиях с высоким удельным весом коморбидной невротической (обсессивно-фобической и тревожно-фобической) симптоматики, а ИОЗСН и TЦА предпочтительнее при больших депрессиях.
Современные методы молекулярной биологии [44, 45] позволяют сравнить интенсивность влияния антидепрессантов на транспортеры серотонина, норадреналина, дофамина и другие молекулярные мишени. Наиболее мощным ингибитором транспортера серотонина среди антидепрессантов является пароксетин (Ki = 0,20 нМ), далее по убывающей следуют дулоксетин, кломипрамин, сертралин, эсциталопрам, циталопрам и флуоксетин (Ki = 10 нМ.) Создается впечатление, что наиболее мощные антидепрессанты не являются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Кломипрамин относится к группе TЦА, дулоксетин, потенцируя нейротрансмиссию норадреналина (Ki = 2 нМ) – ИОЗСН. Грубо говоря, пароксетин и сертралин также не являются селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Пароксетин в наномолярных концентрациях (Ki = 80 нМ) взаимодействует с транспортером норадреналина [47], а сертралин – дофамина (Ki = 25 нМ) [46, 47].
Среди современных антидепрессантов только эсциталопрам можно считать истинным селективным ингибитором обратного захвата серотонина, поскольку в используемых in vivo дозах он, скорее всего, взаимодействует исключительно с транспортером серотонина. Значит ли это, что при лечении данным препаратом не возникает побочных эффектов?
Как известно, серотонин влияет не только на настроение и поведение, но и контролирует ряд периферических функций, например, желудочно-кишечного тракта. Повышение внеклеточной концентрации серотонина неизбежно приводит к функциональным нарушениям желудочно-кишечного тракта [48]. Тошнота и другие диспепсические нарушения в начале терапии эсциталопрамом и другими СИОЗС связаны со стимуляцией 5-НТ3-рецепторов желудочно-кишечного тракта. Со стимуляцией этих рецепторов связаны и особенно значимые для клинической практики более или менее выраженные сексуальные нарушения (снижение либидо, аноргазмия, задержка эякуляции) [48-50]. При длительном лечении СИОЗС происходит снижение содержания серотонина в тромбоцитах, в результате чего повышается риск возникновения кровотечений [51].
При лечении высокими дозами препаратов, увеличивающих содержание серотонина, или быстром наращивании доз отмечаются и другие побочные эффекты: бессонница, сонливость, головокружение, акатазия, может развиться «серотониновый синдром», характеризующийся раздражительностью, судорожными подергиваниями мышц, гиперрефлексией, профузным потоотделением, ознобом, тремором, поносом, нарушениями координации движений, лихорадкой [52].
Следует отметить, что частота возникновения и выраженность побочных эффектов различны у разных антидепрессантов, поскольку эти препараты, помимо влияния на основные точки приложения, транспортеры серотонина и норадреналина, взаимодействуют (каждый препарат по-разному) с другими молекулярными структурами, в частности с рецепторами постсинаптической мембраны.
В странах Европейского Союза и США TЦА больше не используются как антидепрессанты первой линии в связи с тяжелыми побочными эффектами, обусловленными блокадой гистаминовых, мускариновых и α₁-адренорецепторов [53].
Побочные эффекты вследствие блокады Н₁-рецепторов, например, у доксепина, амитриптилина, имипрамина и кломипрамина проявляются в виде выраженного седативного действия, существенного увеличения массы тела. Нарушение остроты зрения, обострение закрытоугольной глаукомы, сухость во рту, синусная тахикардия, запоры, задержка мочи и нарушения памяти являются следствием блокады мускариновых рецепторов. Перечисленные выше ТЦА обладают высоким аффинитетом к мускариновым и гистаминовым рецепторам (Ki = 10-80 нМ) [20, 21]. Блокада α₁-адренорецепторов, которая возникает при приеме доксепина, нефазодона, амитриптилина и кломипрамина, является причиной ортостатической гипотензии, головокружений и рефлекторной тахикардии.
Хотя антидепрессанты последней генерации (СИОЗС, ИОЗСН) в значительной степени лишены побочных эффектов ТЦА, многие из них взаимодействуют с рецепторами постсинаптической мембраны, вызывающими эти реакции. В некоторых случаях это может быть клинически полезным. Например, блокада мускариновых рецепторов при лечении пароксетином повышает риск возникновения запоров, но уменьшает выраженность диспепсических нарушений, свойственных ингибиторам обратного захвата серотонина. Этим, по меньшей мере, частично можно объяснить лучшую, по сравнению с TЦА, переносимость больными с патологией желудочно-кишечного тракта терапии пароксетином. Другой пример относится к сертралину, способность которого стимулировать вследствие влияния серотонина выделения пролактина компенсируется торможением его выделения дофамином вследствие ингибирования его обратного захвата. Такое двойное действие оказывается благотворным для больных, поскольку повышение секреции пролактина может вызывать галакторею, менструальные нарушения и сексуальные расстройства (импотенцию у мужчин).
В рецепторном профиле действия миртазапина особенно значимой является блокада 5-НТ_2С-рецепторов.
Таким образом, как мы видим, обширные исследования механизмов действия используемых в настоящее время антидепрессантов четко показали их влияние на моноаминергическую передачу. Однако существенные клинические ограничения эффективности этих препаратов дали основание считать, что моноаминовая гипотеза патогенеза депрессии слишком узкая, а этиологию этого заболевания нельзя просто свести к нарушениям метаболизма какого-либо одного амина. Подтверждением этого служит также тот факт, что для достижения выраженного клинического улучшения у больных с депрессией все имеющиеся в настоящее время антидепрессанты (ингибиторы МАО, ТЦА, СИОЗС, ИОЗСН, другие препараты, например, миртазапин) следует принимать, как минимум, от 2 до 4 недель. Обширными исследованиями на экспериментальных моделях было показано, что только за этот период возникают адаптивные изменения – сенсибилизация различных типов рецепторов [58, 59], что еще раз подтверждает однобокость теории дефицита моноаминов при депрессии. Необходимость более эффективных и более быстродействующих антидепрессантов стимулировала проведение исследований патофизиологических механизмов депрессии и создание новых потенциально эффективных антидепрессантов.

Новые возможности и перспективы антидепрессивной терапии
За последние 10 лет агомелатин – это первый антидепрессант с абсолютно инновационным механизмом действия и новым фармакологическим подходом к терапии пациентов с депрессией.
В опытах, проведенных на всех традиционных моделях животных, было показано, что введение агомелатина сопровождается выраженным антидепрессивным эффектом. Так, подобно имипрамину, агомелатин при однократном или хроническом введении сокращал длительность периода неподвижности у грызунов при принудительном плавании. После однократного или длительного введения данного препарата существенно уменьшался период неподвижности у подвешенных за хвост мышей.
На модели обученной беспомощности было установлено, что агомелатин так же как имипрамин уменьшал дефицит обучения, вызванный стимулами, провоцирующими отвращение. У крыс, которым была проведена бульбэктомия ядра обонятельного нерва, агомелатин снижал локомоторную гиперактивность в такой же мере, как и имипрамин. Кроме того, подобно антидепрессантам (но в отличие от анксиолитиков) агомелатин увеличивал способность крыс ожидать награду в Т-образном лабиринте [70-72].
Модель хронического стресса считается наиболее подходящей для определения тимоаналептических свойств препаратов. В качестве маркера ангедонии у грызунов рассматривали уменьшение желания пить раствор сахарозы. Длительное введение агомелатина у крыс оказалось таким же эффективным, как и хроническое введение имипрамина или флуоксетина, но значительно раньше восстанавливало нормальное потребление раствора сахарозы. Кроме того, эффект агомелатина был более стойкий, чем в опытах с применением TЦА. Даже через неделю после отмены препарата не наступало рецидива [73].
В отличие от агомелатина, мелатонин проявлял незначительную активность (или был неактивным) при всех поведенческих моделях, это указывает на то, что нейробиологическое действие агомелатина не может сводиться только к стимуляции мелатониновых рецепторов.
В ряде клинических исследований было подтверждено антидепрессивное действие агомелатина у больных, страдающих большой депрессией [76], в том числе и наиболее тяжелыми формами депрессии [77].
В обширных исследованиях, посвященных выяснению возможного влияния агомелатина на серотонинергическую передачу в головном мозге, было показано, что в отличие от других классов антидепрессантов, однократное или длительное введение агомелатина не влияет ни на серотониновую передачу через пресинаптическую мембрану, ни на плотность и функциональное состояние постсинаптических 5-НТ-рецепторов [55, 74]. Соответственно, агомелатин не вызывал побочных эффектов, которые возникают в результате усиления стимуляции периферических и центральных серотониновых рецепторов.
В частности, при лечении агомелатином не возникали тошнота, понос и сексуальные расстройства [76]. Кроме того, при прекращении лечения агомелатином не возникало синдрома отмены, как это имело место при прекращении приема пароксетина [77].
В отличие от других антидепрессантов агомелатин не вызывает бессонницу, фрагментацию медленноволнового сна, кошмарных сновидений, а увеличивает длительность медленно-волнового сна и в меньшей степени REM-фазы. Эти данные были получены на прошедших валидацию моделях депрессии у животных, а также при лечении больных депрессией.
Как было отмечено выше, некоторые эффекты при лечении агомелатином, по крайней мере, частично не связаны с мелатонин-опосредованными механизмами. В связи с этим были проведены исследования по определению in vitro взаимодействия агомелатина с рецепторами, ферментами, транспортерами и ионными каналами, функции которых не зависят от наличия мелатонина. Эти исследования четко показали, что агомелатин не обладает сродством к гистаминовым, мускариновым и адренорецепторам. Этим объясняется отсутствие побочных эффектов, характерных для TЦА и других антидепрессантов, блокирующих эти рецепторы. Единственными дополнительными рецепторами в мозге, к которым агомелатин имел сродство, оказались 5-НТ_2С- рецепторы [68, 74].
Как уже указывалось выше, блокада 5-НТ_2С-рецепторов способствует потенцированию клинического действия антидепрессантов и снижению выраженности и риска развития ряда побочных эффектов.
В отличие от мелатонина, который не оказывает влияния на DA- и NA-нейротрансмиссию, агомелатин избирательно увеличивает секрецию дофамина и норадреналина во фронтальной коре головного мозга крыс [55, 56].
В настоящее время можно констатировать тот факт, что препарат ниспровергает многие, ставшие каноническими, представления о фармакологии антидепрессантов. Эффективность препарата невозможно объяснить в рамках традиционных моноаминовых концепций депрессий.
Эффективное антидепрессивное действие и относительное отсутствие побочных эффектов мелитора (агомелатина) можно объяснить его особыми фармакологическими свойствами как агониста МТ₁- и МТ₂-рецепторов и блокатора 5-НТ_2С-рецепторов. В то же время раскрытие истинных нейробиологических механизмов антидепрессивного действия этого препарата требует проведения дальнейших исследований. Необходимо выяснить возможный синергизм влияния на два семейства рецепторов (МТ и 5-НТ_2С), присущий этому препарату, и молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе индуцируемой антидепрессантом нейропластичности, поскольку, согласно последним данным, агомелатин стимулирует пролиферацию клеток субгранулярного слоя зубчатой борозды гиппокампа грызунов (Banasr et al., 2006; Paїzanis et al., 2006).

Литература
1. Серейский М.Я. Терапия психических заболеваний. – М.: Медгиз, 1949. – 295 C.
2. Block R.G., Dooneief A.S., Buchnerg A.S. et al. Denmark: The clinical effect of Isoniazid and Ipsoniazid in the treatment of pulmonary tuberculosis // Ann Intern Med – 1954. – Vol. – 40. – P. 881-900.
3. Grane G.E. Iproniazid (Marsilid) phosphate, a therapeutic agent for mental disorders and debilitating desease // Psychiatry Res Rep – 1957. – Vol. – 8. – P. 142-152.
4. Kline N.S. Clinical experience with iproniazid (Marsilid) // J Clin Exp Psychopath. – 1958. – Vol. – 19. – Suppl. – 1. – P. 72-78.
5. Kuhn R. Uber die Behandlung depressiver Zustande mit einem Imunodibenzyl – Derivat (G22 305) . // Schweiz. Med. Wschr. – 1957. – Bd. 87. – S.1135 – 1140.
6. Kielholz P., Battegay R. Behandlung depressiven Zustandsbilder unter spezialer Beruck – sichtigung von Tofranil – einem neunen Antidepressivum. // Schweiz. med. Wschr. – 1958. – Bd. 88. – S. 763 – 767.
7. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. // Am. J. Psychiatry. – 1965. – Vol. – 122. – P. 509 – 522.
8. Bunney W.E.Jr., Davis J.M. Norepinephrine in depressive reaction. // Arch. Gen. Psychiatry – 1965. – Vol. – 13 (6). – P. 483 – 494.
9. Coppen A., Prange A.J., Hill C., Whybrow P.C., Noguera R. Abnormalities of indolamines in affective disorders .// Arch. Gen. Psychiatry – 1972. – Vol. – 26. – P. 474 – 478.
10. Lapin I.P., Oxenkrug G.F. Intensification of the central serotonergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect. // Lancet – 1969. – Vol. – 1. – P. 132 – 136.
11. Delgado P.L., Chamey D.S., Price L.H., Aghajanian G.K., Landis H., Heninger G.R. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action: Reversal of antidepressant induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan. // Arch. Gen. Psychiatryю – 1990. – Vol. – 47, – P. 411 – 418.
12. Lemonde S., Turecki G., Bakish D., Du L., Hrdina P. D., Bown C. D., Sequeira, A., Kushwaha N., Morris S. J., Basak A., Ou X. M., Albert P. R. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide. // J. Neurosci – 2003. – Vol. – 23. – P. 8788 – 8799.
13. Parsey R.V., Oquendo M. A., Ogden R.T., Olvet D. M., Simpson N., Huang Y.Y., Van Heertum, R. L., Arango V., Mann J. J. Altered serotoninin binding in major depression: a [carbonyl-C11]WAY 100635 positron emission tomography study. // Biol. Psychiatry – 2006. – Vol. – 59 – P. 106 – 113.
14. Sargent P. A., Kjaer K. H., Bench C. J., Rabiner E. A., Messa C., Meyer J., Gunn R. N., Grasby P. M., Cowen P. J. Brain serotonin1A receptor binding measured by positron emission tomography with [11C]WAY-100635: effects of depression and antidepressant treatment. // Arch. Gen. Psychiatry – 2000. – Vol. – 57. – P. 174 – 180.
15. El Yacoubi M., Bouali S., Popa D., Naudon L., Leroux-Nicollet I., Hamon M., Costentin J., Adrien J., Vaugeois J. M. Behavioral, neurochemical, and electrophysiological characterization of a genetic mouse model of depression. // Proc. Natl. Acad. Sci. – USA – 2003. – Vol. -100. – P. 6227 – 6232.
16. Hasegawa S., Nishi K., Watanabe A., OverstreetD.H., Diksic M. 2006. Brain 5 -HT synthesis in the Flinders Sensitive Line rat model of depression: An autoradiographic study. // Neurochem. Int. – Vol. 48. – P. 358 – 366.
17. Fuller R. W., Minireview – Uptake inhibitors increase extracellular serotonin concentration measured by brain microdialysis. // Life Sci. – 1994.- Vol. 55, – P. 163 – 167.
18. Kreiss D.S., Lucki I., 1995. Effects of acute and repeated administration of antidepressant drugs on extracellular levels of 5-hydroxytryptamine measured in vivo. // J. Pharmacol. Exp. – Vol. 274. – P. 866 – 876.
19. Shiloh R., Nutt D., Weizman A. Atlas of psychiatric pharmacotherapy. – London:Martin Dunitz – 2000. – 233 p.
20. Richelson E. 2002. The clinical relevance of antidepressant interaction with neurotransmitter transporters and receptors. // PsychopharmacoL Bull. – Vol.36. – P.133 – 150.
21. Richelson E. Interactions of antidepressants with neurotransmitter transporters and receptors and their clinical relevance. //
J. Clin. Psychiatry. – 2003. – Vol. 64. – Suppl. 13. – P. 5 – 12.
22. Guiard B.P., Froger N., Hamon M., Gardier A.M., Lanfumey L. Sustained pharmacological blockade of NK1 substance P receptors causes functional desensitization of dorsal raphe 5-HT1A auroreceptors in mice. // J. Neurochem. – 2005. – Vol. 95. – P. 1713 – 1723.
23. Krystal J.H., Sanacora G., Blumberg H., Anand A., Charney D.., Marek G., Epperson C. N., Goddard A., Mason G. F., Glutamate and GABA systems as targets for novel antidepressant and mood-stabilizing treatments. //. Mol. Psychiatry – 2002. – Vol. 7. – S.71 – 80.
24. Linner L., Wiker C., Arborelius L., Schalling M., Svensson T. H. Selective noradrenaline reuptake inhibition enhances serotonergic neuronal activity and transmitter release in the rat forebrain. // J. Neural Transm. – 2004. – Vol. 111. – P. 127 – 139.
25. Guiard B. P., Froger N., Hamon M., Gardier A. M., Lanfumey L, Sustained pharmacological blockade of NK1 substance P receptors causes functional desensitization of dorsal raphe 5-HT1A auroreceptors in mice. // J. Neurochem. – 2005. – Vol. 95. – P. 1713 – 1723.
26. Koch S., Perry K.W., Nelson D.L., Conway R.G., Threlkeld P.G., Bymaster F. P. R-Fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: An in vivo microdialysis and receptor binding stud.y // Neuropsychopharmacology. – 2002. – Vol. 27. – P. 949 – 959.
27. David, D. J .P., Bourin, M., Jego, G., Przybylski, C, Jolliet, P., Gardier A.M. Effects of acute treatment with paroxetine, citalopram and venlafaxine in vivo on noradrenaline and serotonin outflow: A microdialysis study in Swiss mice. // Br. J. Pharmacol. – 2003. – Vol. 140. – P.1128 – 1136.
28. Cryan J. F., O'Leary O. F., Jin S. H., Friedland J. C., Ouyang M., Hirsch B. R., Page M. E., Dalvi A., Thomas S. A., Lucki I. Norepinephrine-deficient mice lack responses to antidepressant drugs, including selective serotonin reuptake inhibitors. // Proc. Natl. Acad. Sci. – USA . – 2004. – Vol. 101. – P. 8186 – 8191.
29. Hauser, R.A., Zesiewicz, T.A., Sertraline-induced exacerbation of tics in Tourette's syndrome. // Mov. Disord. – 1995. – Vol. 10. –
P. 682 – 684.
30. Ainsworth K., Smith S. E., Zetterstrom T. S. C., Pei Q., Franklin M., Sharp T. Effect of antidepressant drugs on dopamine D1 and D2 receptor expression and dopamine release in the nucleus accumbens of the rat. // Psychopharmacology. -1998. – Vol. 140. – P. 470 – 477.
31. Takamori K., Yoshida S., Okuyama S., Repeated treatment with imipramine, fluvoxamine and tranylcypromine decreases the number of escape failures by activating dopaminergic systems in a rat learned helplessness test. // LifeSci. – 2001.- Vol. 69. – P. 1919 – 1926.
32. Nakayama K. Effect of paroxetine on extracellular serotonin and dopamine levels in the prefrontal cortex. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. – 2002.- Vol. 365. – P. 102 – 105.
33. Kapur S., Mann J.J. Role of the dopaminergic system in depression. // Biol. Psychiatry. – 1992. – Vol. 31. – P. 937 – 946.
34. Tardito D., Perez J., Tiraboschi E., Musazzi L., Racagni G., Popoli, M. Signaling pathways regulating gene expression, neuroplasticity, and neurotrophic mechanisms in the action of antidepressants: A critical overview. // Pharmacol. Rev. – 2006. – Vol. 58. – P. 115 – 134.
35. Czeh B., Michaelis T., Watanabe T., Frahnn J., de Biurrun G., van Kampen M., Bartolomucci A., Fuchs E. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. // Proc. Natl. Acad. Sci. – USA 98. – 2001. – P. 12796 – 12801.
36. Santarelli L., Saxe M., Gross C., Surget A., Battaglia R., Dulawa S., Weisstaub N., Lee J., Duman R., Arancio O., Belzung C., Hen R., Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. // Science. – 2003. – Vol. 301. – P. 805 – 809.
37. Janowsky D.S., El -Yousef M. K., Davis J. M., Sekerke H. J. A cholinergic – adrenergic hypothesis of mania and depression. // Lancet. – 1972. – Vol. 2. – P. 632 – 635.
38. Eriksson E., Antidepressant drugs: does it matter if they inhibit the reuptake of noradrenaline or serotonin? // Acta Psychiatr. Scand. – 2000. – Vol. 101. – Suppl. – 402. – P. 12 – 17.
39. Stahl S.M., Entsuah R., Rudolph R.L., Comparative efficacy between venlafaxine and SSRIs: A pooled analysis of patients with depression. // Biol. Psychiatry. – 2002. – Vol. 52. – P. 1166 – 1174.
40. Price J. S., Waller P .C., Wood S. M., Mackay A. V. P. A comparison of the post-marketing safety of four selective serotonin re-uptake inhibitors including the investigation of symptoms occurring on withdrawal. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1996. – Vol. 42. – P. 757 – 763.
41. Olver J. S., Burrows G. D., Norman T. R. Discontinuation syndromes with selective serotonin reuptake inhibitors. Are there clinically relevant differences? // CNS Drugs. – 1999. – Vol. 12. – P. 171 – 177.
42. Judge R., Parry M. G., Quail D., Jacobson J. G. Discontinuation symptoms: Comparison of brief interruption in fluoxetine and paroxetine treatment. // Int. Clin. Psychopharmacol. – 2002. – Vol. 17. – P. 217 – 225.
43. Lane R. M. Withdrawal symptoms after discontinuation of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). // J. Serotonin Res.-1996. – Vol. 3.- P. 75 – 83.
44. Richelson E. The clinical relevance of antidepressant interaction with neurotransmitter transporters and receptors. // PsychopharmacoL Bull.-2002.- Vol. 36. – P. 133 – 150.
45. Richelson E. Interactions of antidepressants with neurotransmitter transporters and receptors and their clinical relevance. //
J. Clin. Psychiatry. – 2003. – Vol. 64. -Suppl. 13. – P. 5 -12.
46. Tatsumi M., Groshan K., Blakely R. D., Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. // Eur. J. Pharmacol. – 1997. – Vol. 340. – P. 249 – 258.
47. Owens M. J., Knight D. L., Nemeroff C. B. Paroxetine binding to the rat norepinephrine transporter in vivo. // Biol. Psychiatry. – 2000. – Vol. 47. – P. 842 – 845.
48. Devane, C.L. Comparative safety and tolerability of selective serotonin reuptake inhibitors. // Hum. Psychopharmacol. – 1995. – Vol. 10. – P. 185 –193.
49. Richelson, E. The clinical relevance of antidepressant interaction with neurotransmitter transporters and receptors.// PsychopharmacoL Bull.-2002. – Vol. 36. – P. 133 – 150.
50. Richelson E. Interactions of antidepressants with neurotransmitter transporters and receptors and their clinical relevance. // J. Clin. Psychiatry. – 2003. – Vol. 64. – Suppl. 13. – P. 5 – 12.
51. Ables A. Z., Baughman O. L. Antidepressants: Update on new agents and indications. // Am. Fam. Physician. – 2003. – Vol. 67.- P. 547-554.
52. Gillman P. K., Hodgens, S. Serotonin syndrome following SSRI mono-therapy. // Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp. – 1998. –
Vol. 13. – P. 525-526.
53. Kuhn R. The treatment of depressive states with G22355 (imipramine hydrochloride). // Am. J. Psychiatry. – 1958. – Vol. 115. – P.459-464.
Полный список литературы, включающий 77 пунктов, находится в редакции.