ВАЛЬПРОЕВАЯ КИСЛОТА как основной препарат для лечения эпилепсии в педиатрической практике

В процессе обсуждения лечения эпилепсии, особенно у детей, следует четко определить, какие именно целевые популяции имеются в виду. Известно, что количество случаев эпилепсии среди детей первого года жизни выше, чем среди лиц более старшего возраста, и остается высоким в течение периода младенчества и раннего детства [1]. На протяжении всего детства частота случаев снижается приблизительно от 150/100 000 на первом году жизни до 60/100 000 – между 5-9 годами жизни и
45-50/100 000 – у детей старшего возраста. Ежегодное число случаев эпилепсии в разных странах существенно различается: от 41/100 000 – в Канаде (данные 1996 года) до 124/100 000 – в Чили (данные 1992 года) [2]. Количество случаев эпилепсии увеличивается с возрастом (до 4-5 лет оно составляет примерно 3,5/1000, между 5-6 и 9-10 годами жизни – 4,5/1000 и между 11 и 15-16 – 5/1000) [2]. В более развитых странах 4-5 детей из 1 000 имеют проявления эпилепсии, в то время как в развивающихся странах этот показатель в 1,5-2 раза выше [2].
Эпилептический синдром представляет собой определенный комплекс симптомов [3]. Большую роль в определении спектра синдрома играет возраст пациента на момент начала приступов. Действительно, распространение эпилептических синдромов различается соответственно периоду исследования пациента [4]. Существует, как минимум, две причины изменения синдромного диагноза: эволюция одного синдрома в другой либо ошибочный первоначальный диагноз [5].
Дети в процессе лечения нуждаются в особо тщательном наблюдении, так как особенности обмена веществ и развития ребенка меняют выраженность эпилепсии. Например, скорость метаболизма может быть выше, чем у взрослых молодого возраста, что требует корректировки дозы препарата, обеспечивающей контроль приступов. У детей младшего возраста объем распределения препарата в организме ниже по сравнению со старшими детьми и взрослыми.
На протяжении раннего постнатального периода возрастает активность печеночных ферментов, достигая пика к возрасту 6 месяцев (в 2-6 раз выше, чем у взрослых) и только к периоду половой зрелости достигает уровня взрослых [6]. Выведение путем глюкуронидации достигает полной эффективности к 3-4 годам жизни. Разнообразные типы приступов и синдромов, которые преобладают в определенные возрастные периоды, могут проходить без лечения или изменяться [7, 8].
Три основных фактора существенно отличают эпилепсию, которая началась в раннем возрасте, от эпилепсии у взрослых. Во-первых, мозг ребенка имеет более высокую эпилептогенность и дает начало приступам разных типов или эпилептическим синдромам. Во-вторых, основной этиологический фактор эпилепсии, начавшейся в раннем возрасте (например, перинатальное повреждение мозга и развивающееся структурное расстройство мозга), является высокоэпилептогенным [9]. В-третьих, выраженная активность приступов может, в свою очередь, быть причиной дополнительного функционального или структурного повреждения мозга [10]. Отсюда, врожденные повреждения мозга часто обнаруживаются у детей с эпилепсией, усугубляются под влиянием некоторых противоэпилептических препаратов (ПЭП) или сочетания препаратов [11] и оказывают большое влияние на стратегию ведения больного и прогноз заболевания.
Несмотря на эти особенности, медикаментозное лечение эпилепсии у детей, включая выбор начального препарата, в значительной степени зависит от клинических исследований у взрослых, у которых эпилепсия оказывает меньшее влияние на когнитивную функцию и поведение [12]. У детей желательно начинать медикаментозное лечение эпилепсии одним препаратом, который имеет хорошо выраженный противоэпилептический эффект и хорошо изученные прогнозируемые побочные реакции. Большая доказательная база и эмпирический опыт свидетельствует в пользу вальпроевой кислоты в качестве препарата выбора.
Настоящая статья исследует данные, относящиеся к фармакологии и клиническим исследованиям, собранным на протяжении 37 лет использования вальпроевой кислоты в клинической практике, в том числе при лечении детской эпилепсии.

Механизм действия вальпроевой кислоты
Вальпроевая кислота имеет сложный механизм действия: она влияет как на медиаторно-зависимые, так и на медиаторно-независимые клеточные процессы [13]. Принимая во внимание различные молекулярные и клеточные явления, которые лежат в основе разных типов приступов, широкий противоэпилептический эффект вальпроевой кислоты может объясняться сочетанием клеточного и нейрофизиологического механизмов действия. В результате воздействия вальпроевой кислоты на определенные зоны, которые вероятно обладают эпилептогенными свойствами, активность приступов может быть подавлена на разных этапах ее формирования [13].
Существует доказательство того, что вальпроевая кислота повышает обмен γ-аминомасляной кислоты, потенцируя ее эргическую функцию в определенных зонах головного мозга [14]. Таким образом, влияние вальпроевой кислоты на нейронное возбуждение осуществляется посредством NMDA-рецепторов, что представляется важным в достижении противосудорожного эффекта. Потенцирование γ-аминомасляной кислоты и подавление глютаматных NMDA-рецепторов объясняют подавление фокальных и генерализованных двигательных припадков [13].

Фармакокинетика
Абсорбция. Что касается взрослых, вальпроевая кислота хорошо растворяется в поваренной соли, а также хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь. В сравнении с парентеральными формами биодоступность пероральной вальпроевой кислоты составляет приблизительно 90-100% в зависимости от препарата [16-17]. Прием вальпроевой кислоты во время приема пищи замедляет скорость всасывания, но не влияет на общую биодоступность [18].
Метаболизм. Вальпроевая кислота представляет собой жирную двухцепочечную кислоту, которая практически полностью метаболизируется в печени. Метаболизм осуществляется, главным образом, в митохондриях β-окислением и глюкуронидацией [23]. Менее 3% принимаемой дозы выводится почками в неизмененном виде [24].
Взаимодействие препаратов. Микросомный клиренс вальпроевой кислоты стимулируется фенитоином, барбитуратами (фенобарбиталом, примидоном) и карбамазепином; они способствуют уменьшению периода полувыведения вальпроевой кислоты. В таблице 1 перечислены препараты, которые влияют на фармакокинетику вальпроевой кислоты. При назначении вальпроевой кислоты с индукторами ферментов необходимо увеличивать дозу препарата для достижения терапевтической концентрации в крови. Ацетилсалициловая кислота вытесняет вальпроевую кислоту из белков плазмы крови [29].
Вальпроевая кислота может влиять на концентрацию других препаратов в плазме крови путем вытеснения из белков плазмы крови или угнетением метаболизма в печени [18]. Такой эффект может привести к увеличению плазменных концентраций фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина, этосуксимида, ламотриджина, топирамата, фелбамата и диазепама. Вальпроевая кислота снижает клиренс фенитоина, карбамазепина и в некоторой степени этосуксимида, а также влияет на метаболизм барбитуратов. Наблюдая за концентрацией в плазме крови параллельно действующих индукторов ферментов, можно обнаружить первоначальные симптомы медикаментозной интоксикации, связанные с неспецифическим угнетением лекарственного метаболизма посредством вальпроевой кислоты [30].

Дозы и назначение
Суточная доза вальпроевой кислоты у детей должна соответствовать возрасту и массе тела, хотя следует также принимать во внимание различные особенности клинической ответной реакции на препарат. Терапию следует начинать с низких доз. Как правило, начальная доза составляет 10-15 мг/кг/сутки. Впоследствии следует постепенно увеличивать дозу на 5-10 мг/кг/сутки до достижения оптимального клинического эффекта. При назначении вальпроевой кислоты в качестве монотерапии детям оптимальный клинический ответ достигается при поддерживающей дозе свыше 30 мг/кг/сутки [31]. В случае, когда не удалось достичь контроля приступов, доза может быть увеличена. Детям младшего возраста, как правило, необходимо назначать относительно более высокие дозы препарата [28]. При использовании вальпроевой кислоты в качестве дополнительной терапии дозы рекомендуется приблизительно такие же. При одновременном применении с препаратами, повышающими ферментную активность, необходимо назначать более высокие дозы [28]. Если пациент получает суточную дозу, превышающую 40 мг/кг, необходимо контролировать концентрацию препарата в плазме крови и показатели крови [19].

Клиническая эффективность
Ранние исследования вальпроевой кислоты, которые не носили сравнительный характер, включали пациентов либо с неадекватным контролем приступов, либо с побочными эффектами других ПЭП. Вальпроевая кислота добавлялась к ранее начатым медикаментам и концентрация в плазме крови конкурирующих препаратов либо поддерживались в пределах допустимой, либо уменьшалась.
Проведен обзор отдельных категорий многочисленных исследований вальпроевой кислоты соответственно основным типам приступов, дизайну исследования и достоверности [12, 37].

Первичные генерализованные эпилепсии и фокальные эпилепсии
Несравнительные исследования. В предыдущем обзоре Pinder и др. [38] определили процент эффективности в несравнительных исследованиях. Главным образом были использованы те клинические исследования, где в качестве дополнительного лечения использовалась вальпроевая кислота. Эти исследования выполнены до 1977 года, под наблюдением находились взрослые пациенты, а также 381 ребенок. Отмечены уменьшение приступов на ≥ 75% у 61% пациентов, несколько улучшился ответ у пациентов с генерализованными приступами (абсансы – 89%, миоклонические – 94%, тонико-клонические – 64%, миоклонические астатические – 37%) в сравнении с фокальными (14%) и вторичными генерализованными приступами (36%).
Davis и др. провели оценку эффективности по 15 дополнительным несравнительным исследованиям, выполненным за период с 1977 по 1994 годы [19]. В этих исследованиях 585 детей получали вальпроевую кислоту в качестве дополнительной, заместительной или монотерапии. Общий процент эффективности был лучше при лечении генерализованных приступов (в среднем – 67%, абсансов – 90%, миоклонических – 69%, тонико-клонических – 68%, миоклонических астатических – 37%) в сравнении с фокальными (комплексными парциальными – 44%) и вторичными генерализованными приступами (59%).
Сравнительные и контролированные плацебо исследования с добавлением вальпроевой кислоты.
В четырех исследованиях небольшого масштаба продолжительностью 2-3 месяца насчитывалось примерно по 27 пациентов. Вальпроевая кислота сравнивалась (20-45 мг/кг/сутки) либо с плацебо, либо с этосуксимидом при различных типах эпилепсии. В простых слепых последовательных исследованиях, проведенных Erenberg и др. [40], вальпроевая кислота при назначении в качестве дополнительного средства к предшествующим, часто неуместным препаратам, доказала свою эффективность, ослабляя абсансные приступы. В среднем насчитывалось 82% случаев ослабления абсансов, количественно определенных длительным ЭЭГ контролем. В рандомизированных двойных слепых перекрестных исследованиях, выполненных Gram и др. [41], добавление вальпроевой кислоты сопровождалось существенным уменьшением числа приступов у 60% пациентов (21 из 35).
Однако, согласно последнему обзору Cochrane [45], вышеуказанные исследования не предоставляют достаточного количества доказательной информации клиницистам, вальпроевая кислота все же считается препаратом выбора, ввиду ее эффективности при возможных ассоциативных приступах и низкой стоимости [46]. Этосуксимид является альтернативным препаратом для детей только с абсансными приступами. Ламотриджин может быть альтернативным выбором для тех пациентов, которые резистентны или толерантны к воздействию других препаратов [47].
Сравнительные исследования при монотерапии вальпроевой кислотой. В двух ключевых крупномасштабных исследованиях сравнивали вальпроевую кислоту со стандартной монотерапией у детей (табл. 2) [48, 49]. Оба исследования были долгосрочными и включали детей с вновь диагностированными тонико-клоническими или фокальными приступами с генерализацией или без нее. Вначале использовались относительно небольшие дозы, затем титрованием повышались до тех пор, пока пациент либо не освобождался от приступов, достигнув целевой концентрации в плазме крови, либо испытал нежелательные побочные эффекты.
Первое исследование, проводившееся в течение трех лет в 63 медицинских центрах Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии, – EPITEG (EPILIM^® в сравнении с TEGRETOL^®) имеет рандомизированный практический дизайн [48].
260 детей в возрасте от 5 до 16 лет, страдающих первичной генерализованной эпилепсией с тонико-клоничекими приступами или фокальной эпилепсией, получали либо вальпроевую кислоту (начальная доза 200 мг внутрь дважды в сутки, максимальная суточная рекомендуемая доза – 30 мг/кг) либо карбамазепин (начальная доза – 5 мг/кг/сутки внутрь, ко второй неделе увеличивается до 10 мг/кг/сутки, максимальная рекомендуемая суточная доза – 20 мг/кг). Вальпроевая кислота в средней дозе 17 мг/кг/сутки и карбамазепин в дозе 10,5 мг/кг/сутки позволяют достичь контроля приступов у 75% пациентов (с отсуствием приступов, по крайней мере, в течение 12 месяцев). Наблюдалось некоторое увеличение количества пациентов с отсутствием приступов не менее двух лет и получающих вальпроевую кислоту (55%) в сравнении с пациентами, принимающими карбамазепин (45%), хотя разница оказалось незначимой. Прекращение терапии было связано с причинами безопасности (15% в группе вальпроевой кислоты в сравнении с 12% в группе карбамазепина). Профили побочных эффектов в группах препаратов также были сходны, исключая усиление аппетита при приеме вальпроевой кислоты, головокружение и сонливость – при приеме карбамазепина. Авторы пришли к выводу, что вальпроевая кислота и карбамазепин имеют практически одинаковую высокую степень длительной эффективности при первичных генерализованных (судорожных) и парциальных приступах, а также – хорошую долгосрочную переносимость [48].
Данные результаты подтверждены рандомизированными трехлетними исследованиями в четырех медицинских центрах, выполненными de Silva и др. [49], у 167 детей в возрасте от 3 до 16 лет. Начальная доза вальпроата составила 15 мг/кг/сутки с постепенным увеличением на 5 мг/кг/сутки и установлением оптимальной концентрации в плазме крови в пределах 50-100 мг/мл. Дизайн исследования включал сравнение фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина. Однако пополнение в группе фенобарбитала было преждевременно остановлено из-за нежелательных когнитивных и поведенческих побочных эффектов. Процент пациентов, достигших ремиссии сроком на 1 год, составил 36% – с длительностью лечения до 12 месяцев и 80% – с длительностью лечения до 36 месяцев в группе фенитоина; 25% – с длительностью лечения до 12 месяцев и 67% – с длительностью лечения до 36 месяцев для группы карбамазепина; 26% – при длительности терапии до 12 месяцев и 78% – при длительности терапии до 36 месяцев в случае вальпроата. Число детей, получавших фенобарбитал и включенных в исследование, было незначительным, поэтому невозможно сделать выводы об эффективности препарата. Значимые межгрупповые различия в популяции пациентов, исключенных ввиду нежелательных побочных эффектов, для вальпроата (4%), карбамазепина (4%) и фенитоина (9%) отсутствовали [49]. Что касается фенобарбитала, после шести случаев применения из десяти дальнейшего назначения препарата не проводилось по причине отмены из-за нежелательных побочных эффектов.
Фенитоин и фенобарбитал были также включены в другое исследование относительно сравнения с вальпроевой кислотой при применении в педиатрической практике, которое насчитывало 151 ребенка.
У всех детей в этой группе отмечались генерализованные тонико-клонические приступы [50]. В этом исследовании не обнаружилось никаких различий в эффективности указанных препаратов, однако более благоприятная переносимость отмечалась у вальпроевой кислоты. Гиперактивность оказалась главным побочным эффектом, связанным с использованием фенобарбитала, и наблюдалась у 22% детей, которые получали этот препарат.

Эпилептические синдромы, характерные для детского возраста
Вальпроевая кислота эффективна при генерализованной и фокальной эпилепсиях, которые наблюдаются чаще при общих типах эпилептических синдромов у детей. Также доказана ее эффективность при редких синдромах или типах приступов (табл. 3), включая инфантильный спазм, атипичные абсансные приступы (часто встречается синдром Леннокса-Гасто), миоклонические или миоклонические астатические приступы, фебрильные судороги и несудорожный эпилептический статус (ЭС).
В ходе пяти обзорных исследований доказана эффективность действия вальпроевой кислоты при синдроме Веста [51-55]. Процент пациентов с отсутствием приступов составил от 20 до 45% при относительно низких дозах (20 мг/кг/сутки) [51] в равной мере, как и при высоких (50-100 мг/кг/сутки) [52, 53]. В одном перспективном исследовании полный контроль приступов был достигнут у 20 детей из 22 участвующих (16 из них получали вальпроевую кислоту в виде монотерапии) [53].
Имеются дополнительные доказательства, указывающие на эффективность вальпроевой кислоты и вальпроата натрия при инфантильных спазмах.
В трех сериях [51, 53, 55], каждая из которых включала 20-25 новорожденных, в 40-70% случаев достигался контроль при дозе 100 мг/кг/сутки. В своих исследованиях Fisher и др. [55] доказали, что наблюдающаяся у двух пациентов обратимая гепатотоксичность связана с неправильным метаболизмом вальпроатов. Siemes и др. [53] доложили об удовлетворительных результатах в последующем исследовании. Исследователями Prats и др. [54] пролечено 42 новорожденных с применением вальпроевой кислоты в дозе 100-300 мг/кг/сутки. Полученная эффективность была близкой к эффекту кортикостероидов при спазмах и на гипсаритмической ЭЭГ. Побочные эффекты, включающие сонливость, рвоту и обратимую тромбоцитопению, привели к отмене лечения у 9 пациентов, которые ранее достигли клинического эффекта.
По мнению автора, учитывая эффективность кортикотропина и вигабатрина при лечении спазмов новорожденных, назначение вальпроатов может представлять интересную альтернативу только для детского контингента более старшего возраста, проявляющим устойчивость к основным препаратам.
Синдром Леннокса-Гасто. Синдром Леннокса-Гасто изучен в целом у 77 пациентов в ходе двух несравнительных открытых исследований [56, 57]. В результате монотерапии вальпроевой кислотой процент пациентов с отсутствием приступов составил 18% в обоих исследованиях. Принимая во внимание чрезвычайную лекарственную устойчивость при некоторых симптомах, данные результаты могут представлять особый интерес. Большинство пациентов лечились многими препаратами, которые комбинировались с целью контроля судорожных (главным образом тонических) и несудорожных (главным образом нетипичных абсансов и атонических атак) приступов [58]. Тем не менее, в случае неправильного выбора препарата могут наблюдаться пароксизмы приступов. Например, карбамазепин или вигабатрин могут облегчить тяжесть течения тонических приступов, но увеличить степень проявления нетипичных абсансов [59]. Бензодиазепины могут обладать широким спектром действия, однако способны вызывать сонливость, которая, в свою очередь, делает пациентов более склонными к приступам [59, 60] или даже может запустить тонический статус заново [61]. Поэтому клиницисты чаще всего преследуют единственную цель – упрощение лечения, используя при этом вещество с широким спектром действия и с ограниченным седативным эффектом. По мнению автора, представляют интерес варианты комбинации вальпроевой кислоты с ламотриджином или с низкими дозами топирамата (максимально 200 мг/сутки).
Эпилепсии с выраженными миоклоническими приступами. Эпилептические синдромы с выраженными миоклоническими приступами среди детей встречаются относительно часто; они представляют неоднородные подгруппы эпилепсий, которые тяжело поддаются лечению. Синдромы под этим заглавием включают:
• доброкачественную миоклоническую эпилепсию;
• миоклоническую астатическую эпилепсию;
• эпилепсию с миоклоническими абсансами;
• ювенильную миоклоническую эпилепсию и многочисленные формы, которые не могут классифицироваться по главному признаку (наличие миоклонических судорог) [62].
Несмотря на отсутствие контролированных исследований в поддержку особого выбора лечения, обзор доказательств базируется на результатах неконтролированных исследований, клиническом опыте в больших группах пациентов и случаях, наводящих на мысль о том, что лечение миоклонических эпилепсий у детей (в том числе и у детей раннего возраста) следует начинать
с вальпроата натрия [63]. Использование ламотриджина не представляется эффективным при миоклонических приступах, хотя может быть необходимо для лечения ассоциированных генерализованных приступов, устойчивых к воздействию вальпроатов или бензодиазепинов [64]. Однако ламотриджин следует использовать с осторожностью при эпилепсиях, главными чертами которых являются миоклонические приступы, так как были известны случаи аггравации [65, 66].
При большинстве эпилепсий с миоклоническими судорогами следует избегать назначения карбамазепина и вигабатрина. Эти препараты могут увеличивать частоту приступов и инициировать развитие миоклонического статуса [70-73]. Таким образом, первоначальное расстройство может трансформироваться в лекарственно-индуцированную эпилептическую энцефалопатию, которая в случае нераспознавания и при неправильном лечении способна приводить к тяжелым последствиям [37].
Фотосенситивная эпилепсия. Стимулом для развития приступов фотосенситивной эпилепсии являются источники света. При идиопатической генерализованной эпилепсии и при синдроме Драве абсансы, миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги могут ускоряться под воздействием световой стимуляции [76]. Тем не менее, у некоторых пациентов могут присутствовать только фотосенситивные приступы. Обычно это фокальные, миоклонические и генерализованные тонико-клонические приступы, не имеющие связи со спонтанными приступами [77, 78].
Несмотря на отсутствие контролированных исследований, литературный обзор наводит на мысль о том, что вальпроевая кислота может быть препаратом выбора для лечения фоточувствительности.
85% пациентов, страдающих фоточувствительностью, избавились от приступов благодаря приему этого препарата [81]. Дополнительная польза может быть при комбинации с этосуксимидом или бензодиазепином и возможно с леветирацетамом [81].
Эпилепсии детского возраста со спайковой и волновой кортикальной дисфункцией. Когнитивные эпилепсии [82] включают множество клинических состояний, при которых общим является повреждение выборочных или общих когнитивных навыков, появляющихся в результате дисфункции зон коркового вещества, где отмечаются выраженные эпилептиформные разряды, главным образом, спайк и волновые разряды, появляющиеся или распространяющиеся. Часто очень сложно определить цель лечения, так как взаимосвязь между клиникой приступов, когнитивными расстройствами или выраженной эпилептиформной активностью ЭЭГ или всеми вместе взятыми элементами может быть не вполне очевидной. Однако в большинстве случаев следует предполагать, что выраженная эпилептиформная активность ЭЭГ является причинным фактором когнитивного нарушения и едва не эпифеноменом лежащего в основе структурного повреждения.
Для успешного уменьшения нарушений ЭЭГ при установленных когнитивных эпилепсиях применяются различные препараты или их комбинации. Это лечение включает вальпроат [90, 91], вальпроат совместно с бензодиазепинами [92, 93], этосуксимид совместно с бензодиазепинами [92], клобазам [94, 95], другие бензодиазепины [96, 97] и кортикотропин совместно с кортикостероидами [98, 99]. Тем не менее, нет единого мнения о том, следует ли применять кортикостероиды в первую очередь и без промедления; как следует контролировать лечение; и как долго следует продолжать лечение при достижении улучшения. Возможно, на эти вопросы нет ответов в виду огромных индивидуальных клинических различий. Однако, если уменьшение ЭЭГ расстройств не наступило в течение нескольких недель лечения вальпроатом, этосуксимидом или бензодиазепином, следует начать лечение кортикостероидами и продолжать как минимум несколько месяцев малыми дозами, достаточными для того, чтобы уменьшить проявления ЭЭГ расстройств. Дальнейшее лечение следует регулировать соответственно индивидуальному клиническому ответу и ЭЭГ.

Снижение потенциала при ухудшении течения приступов в результате лечения вальпроатами
У детей, страдающих эпилепсией, часто встречаются периоды ухудшения течения приступов и могут появиться как спонтанно, так и быть спровоцированными побочными эффектами ПЭП (либо связанные с дозировкой, либо с идиосинкразией). Тем не менее, существуют очевидные основания того, что ПЭП способны провоцировать аггравацию (табл. 4) посредством простых фармакодинамических механизмов.

Побочные эффекты и токсичность
Несмотря на то что вальпроевая кислота при кратковременном и длительном использовании, как правило, хорошо переносится пациентами и имеет благоприятный профиль толерантности, на сегодняшний день в изданных публикациях имеются сведения о побочных эффектах и токсичности в отдельных клинических исследованиях.

Влияние на ЦНС
При терапевтических дозах препарата, используемого в виде монотерапии, влияние вальпроевой кислоты на когнитивную функцию незначительно и седативный эффект редко наблюдается. При достижении очень высоких концентраций в плазме крови может проявиться седативный эффект [117]. При комбинированной терапии седативный эффект может быть результатом взаимодействия с другими препаратами, особенно с фенобарбиталом [118]. Новые контролированные исследования, направленные на побочные когнитивные эффекты вальпроевой кислоты, не продемонстрировали каких-либо доказательств когнитивных повреждений.
Постуральный тремор. Постуральный тремор имеет сходство с эссенциальным тремором и считается наиболее частым неврологическим побочным эффектом, связанным с действием вальпроатов [18]. В широкомасштабном исследовании, проведенном у взрослых [121], дозозависымые эффекты выявлены у 6% леченых пациентов. Тем не менее, в других исследованиях [122], в которых использовались более высокие дозы препарата и контрольная таблица побочных эффектов, представлены более высокие проценты, и возможно это явилось причиной завышенных показателей [18].
Ступор и энцефалопатия. Ступор и энцефалопатия отмечались в редких случаях, возможно, как следствие лежащего в основе дефицита карнитина [127]. Действительно, вальпроаты могут снижать уровень концентрации карнитина в плазме крови. Внутривенное заместительное введение левокарнитина также необходимо в случаях передозировки вальпроатов при вызванной ими печеночной интоксикации и остром метаболическом кризе, вызванным дефицитом карнитина [128].

Другие воздействия
Гиперазотемия. Небольшая или умеренная гиперазотемия без нарушения функции печени может появляться у значительного количества детей [130], особенно при одновременном приеме фермент-стимулирующих ПЭП. Такое биохимическое отклонение обычно протекает бессимптомно, однако, иногда может быть причиной тошноты и рвоты.
Изменения волос. Изменения или даже выпадение волос может наблюдаться в течение первых месяцев лечения [131]. Этот побочный эффект обычно слабо выражен и имеет преходящий характер, даже в случае продолжения приема препарата и претерпевает обратное развитие несколько месяцев спустя после отмены лечения. Остается спорным вопрос: можно ли бороться с выпадением волос лечебными мероприятиями (например, микроэлементами металлов цинка и/или селена). Некоторые авторы считают такое лечение неубедительным [132].
Желудочно-кишечные симптомы. Желудочно-кишечные симптомы наблюдаются относительно часто. Это зависимые от дозы побочные эффекты, и они обычно проявляются тошнотой или реже – рвотой [133]. Они, как правило, преходящи и могут быть уменьшены постепенным увеличением дозы, приемом препаратов после еды и использованием растворимых в кишечнике форм, таких как растворимые в кишечнике таблетки Хроно или порошок с модифицированным высвобождением.
Увеличение веса. В ходе двух крупномасштабных исследований отмечалось увеличение веса у
15-20% пациентов, получавших вальпроаты [121, 122], хотя, согласно данным некоторых авторов, это может наблюдаться гораздо чаще [134]. Такая реакция, главным образом, обусловлена нарушением
β-окисления жирных кислот и увеличением секреции инсулина, что подтверждается клиническими исследованиями [8, 13].
Гепатотоксичность. Частота случаев токсического поражения печени, которые подтверждены гистологически как микровезикулярное жировое перерождение, составляет меньше 1% на 20 000 пациентов, леченых вальпроатами [136]. Тем не менее, вероятное число случаев токсического поражения печени среди пациентов, получающих вальпроат как часть комплексной политерапии, намного больше (1/600-1/800) у детей до 2-летнего возраста, страдающих выраженными приступными расстройствами и сопутствующей неврологической патологией, особенно умственными расстройствами и задержкой умственного развития [136]. Предшествующая патология печени или повышение ферментов печени и наличие нарушений метаболизма, таких как нарушение β-окисления и митохондриальные поражения, во многом повышают риск интоксикации печени [136, 137] и служат противопоказанием к назначению вальпроатов. Тщательный контроль уровня печеночных ферментов в течение первых 6 месяцев лечения приносит пользу, однако не всегда защищает от токсического поражения печени. Поэтому крайне важно информировать родителей, чьи дети начинают лечиться, о ранних симптомах интоксикации печени (вялости, сонливости, анорексии, рвоте, желтушности кожных покровов) и возможном ухудшении приступов, особенно на фоне фебрильных инфекций [136]. В таких случаях показана быстрая отмена препарата и внутривенное введение карнитина [139].
Панкреатит. Панкреатит относится к редким эффектам идиосинкразии, который может появиться даже после длительно периода лечения [140]. Группа риска по развитию панкреатита почти такая же, как и по гепатиту, однако задержка умственного развития [141] и конечная стадия почечной недостаточности [137] представляют определенные факторы риска у взрослых. Другие факторы риска включают сопутствующие расстройства метаболизма.
Тромбоцитопения. Тромбоцитопения зависит от дозы и концентрации вальпроатов в плазме крови и относится к побочным эффектам, которые развиваются медленно и обратимы при уменьшении дозы (только в очень редких случаях требуется отмена препарата) [36, 142]. Тромбоцитопения может допускаться до тех пор, пока количество тромбоцитов остается в пределах 100 000/мкл и отсутствуют повторные кровотечения. При уменьшении количества тромбоцитов менее 80 000/мкл, необходим тщательный контроль.

Выводы
Вальпроевая кислота является препаратом номер один среди ПЭП, применяемых у пациентов детского возраста. Его эффективность и переносимость хорошо продемонстрированы и в клинической практике, и в литературе. Как результат ее широкого спектра эффективности при лечении большого диапазона различных типов приступов и эпилептических синдромов, вальпроевая кислота является препаратом выбора для лечения детей с впервые выявленной эпилепсией [147] и детей с идиопатической генерализованной эпилепсией. Небольшая возможность парадоксальной аггравации и долгосрочная эффективность – дополнительные факторы, которые улучшают профиль препарата, и делают его подходящим для лечения комплексных приступоподобных расстройств. Дети всех возрастных групп, страдающие эпилепсией, извлекают пользу в результате лечения вальпроатами, за исключением детей грудного возраста, у которых возможная польза тщательно взвешивается с риском интоксикации печени.
Исходя из опыта авторов, вальпроевая кислота обычно хорошо переносится. Хотя увеличение массы тела является наиболее важным побочным эффектом у взрослых, длительно получающих вальпроаты,
следует обсудить его при лечении детей, так как в более ранних возрастных группах появляется последующее ожирение. Для уменьшения риска увеличения массы тела следует пытаться поддерживать минимальную эффективную концентрацию препарата в плазме крови. Умеренные когнитивные побочные эффекты и седативный эффект появляются при очень высокой концентрации вальпроата в плазме крови. В сравнительных исследованиях с другими ПЭП вальпроевая кислота демонстрирует подобную эффективность, однако имеет более благоприятный профиль толерантности, с минимальными побочными когнитивными и ЦНС эффектами. Низкая стоимость вальпроатов в сравнении с современными ПЭП тоже является важным фактором, особенно если принимать во внимание тот факт, что высокая цена не всегда соответствует высокой эффективности препарата [148].
Основываясь на 37-летнем опыте клинического использования и огромном количестве публикаций и научных работ и несмотря на конкуренцию современных препаратов, вальпроевая кислота остается золотым стандартом противоэпилептических препаратов, применяемых в детском возрасте.

^* Division of Child Neurology and Psychiatry, University of Pisa and IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa, Italy.ф

Литература
1. Cowan L. The epidemiology of the epilepsies in children // Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002. – Vol. 8. – P. 171-81.
2. Forsgren L. Incidence and prevalence // Wallace S.J., Farrell K. Epilepsy in children. 2nd ed. London: Arnold, 2004. – P. 21-25.
3. Engel Jr J. International League Against Epilepsy (ILAE): a proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy. Report of the ILAE Task Force on classification and terminology // Epilepsia 2001. – Vol. 42. – P. 796-803.
4. Loiseau J., Picot M.C., Loiseau P. Prognosis of epileptic syndromes: EPIGIR study // Jallon P. Prognosis of epilepsies. London: John Libbey, 2003. – P. 29-38.
5. Berg A. Identification of epilepsy syndromes at diagnosis and modification with time // Jallon P. Prognosis of epilepsies. London: John Libbey, 2003. – P. 185-96.
6. Fisher A., Patsalos P.N. Pharmacology of antiepileptic drugs // Wallace S.J., Farrell K. et al. Epilepsy in children. 2nd ed. London: Arnold, 2004. – P. 358-83.
7. Roger J., Bureau M., Dravet C. et al. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. 3rd ed. London: John Libbey, 2002.
8. Arzimanoglou A., Guerrini R., Aicardi J. Aicardi's epilepsy in children. 3rd ed. Philadelphia (PA): Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
9. Guerrini R., Andermann E., Avoli M. et al. Cortical dysplasias, genetics and epileptogenesis // Adv Neurol 1999. – Vol. 79. – P. 95-121.
10. Holmes G.L., Stafstrbm C.E. Effects of seizures on the developing brain // Tuxhom I., Holthausen H., Boenigk H. et al. Pediatric
epilepsy syndromes and their surgical treatment. Paris: John Libbey, 1997. – P. 489-504.
11. Loring D.W., Meador K.J. Cognitive side effects of antiepileptic drags in children // Neurology 2004. – Vol. 62. – P. 872-877.
12. Dulac O., Guerrini R. Seizure types and syndromes: lumping and splitting // Epilepsia Res 2001. – Vol. 45. – P. 37-40.
13. Loescher W. Valproic acid: mechanisms of action // Levy R.H., Mattson R.H., Meldrum B.S. et al. Antiepileptic drugs. 5th ed. New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2002. – P. 767-779.
14. Loscher W. Effects of the antiepileptic drug valproate on metabolism and function of inhibitory and excitatory amino acids in the brain // Neurochem Res 1993. – Vol. 18. – P. 485-502.
15. Loscher W. Valproate: a reappraisal of its pharmacodynamic properties and mechanisms of action // Prog Neurobiol 1999. –
Vol. 58. – P. 31-59.
16. Perucca E., Gatti G., Frigo G.M. et al. Pharmacokinetics of valproic acid after oral and intravenous administration // Br J Clin Pharmacol 1978a. – Vol. 5. – P. 313-318.
17. Perucca E., Gatti G., Frigo G.M. et al. Disposition of sodium valproate in epileptic patients // Br J Clin Pharmacol 1978b. – Vol. 5. – P. 495-499.
18. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience // CNS Drugs 2002. – Vol. 16. – P. 695-714.
19. Davis R., Peters D.H., McTavish D. Valproic acid: a reappraisal of its pharmacological properties and clinical efficacy in epilepsy // Drugs 1994. – Vol. 47. – P. 332-72.
20. Zaccara G., Messori A., Moroni F. Clinical pharmacokinetics of valproic acid // Clin Pharmacokinet 1988. – Vol. 15. – P. 367-89.
21. Barre J., Berger Y. Pharmacokinetics of a newly developed sustained-release form of sodium valproate // Proceedings of the Fourth International Symposium on Sodium Valproate and Epilepsy, 1989
Apr 26-28; London.
22. Dulac O., Alvarez J.C. Bioequivalence of a new sustained-release formulation of sodium valproate, valproate modified-release granules, compared with existing sustained-release formulations after once- or twice-daily administration // Pharmacotherapy 2005; 25 (1): 35-41.

Полный список литературы, включающий 148 пунктов, находится в редакции.

Pediatric Drugs 2006; 8 (2): 113-129.