скрыть меню
Разделы: Обзор

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА: от патогенеза до современных стратегий модифицирующей терапии

О.А. Левада, к.м.н., Запорожская медицинская академия последипломного образования

Последние 20 лет в столетнем изучении болезни Альцгеймера (БА) ознаменованы важными событиями. Из малопонятной «тихой заводи» неврологии и психиатрии она превратилась в объект интенсивного изучения нейронаук, которому ежегодно посвящаются десятки тысяч публикаций [Lovestone, Gautier, 2001]. Во многом благодаря интересу к исследованиям БА на стыке психиатрии пожилого возраста, неврологии и гериатрии выросла и окрепла дементология. Эта отрасль медицины ассимилирует достижения и других наук, изучающих организацию работы мозга и его патологию. В чем же притягательная сила данного фатального заболевания, привлекающего огромный интеллектуальный и материальный ресурсы?
В первую очередь это обусловлено медицинской и социальной значимостью проблемы, ведущим местом БА в структуре дементирующих процессов. На долю этого страдания приходится около 60% всех случаев деменции в странах Европы и Северной Америки [Nagy et al., 1998]. БА поражает 5% населения, достигшего 65 лет, 35% лиц в возрасте 85 лет и более [Hofman еt al., 1991]. Учитывая отчетливую тенденцию последних десятилетий к постарению населения Земли, важность этих цифр невозможно переоценить.
С другой стороны, понимание механизмов поражения мозга, лежащих в основе патогенеза БА, имеет колоссальный теоретический и практический интерес. Их расшифровка приблизит человечество к решению глобальной проблемы продления здорового и плодотворного долголетия.
В данной статье предпринята попытка подытожить основные успехи в изучении нейробиологии БА, достигнутые в последние десятилетия, связать их с современными фармакологическими вмешательствами. Именно установленные звенья патогенеза БА являются сегодня мишенью для лечебных воздействий. Надеемся, что наша работа поможет практикующим коллегам дополнить имеющиеся у них описательно-аналитические подходы к БА патогенетическими аспектами, углубив понимание причин развития клинических симптомов и синдромов страдания. Сочетание данных подходов позволит делать осознанный выбор в назначении фармакотерапии. Хочется верить, что приведенный материал заинтересует широкий круг врачей общей практики, ежедневно сталкивающихся с гериатрическими заболеваниями, станет стимулом для дальнейшего изучения БА.
Что же такое БА? Во-первых, это первичноецеребральное заболевание, не являющееся следствием каких-либо внешних причин (сосудистых, воспалительных и др.). Во-вторых, это заболевание дегенеративное, имеющее характерные нейрогистологические признаки. В третьих, БА – неуклонно прогрессирующее страдание, имеющее неблагоприятный исход, клинически проявлящееся прогредиентным нарушением когнитивных функций [Iqbal et al., 1997].
По определению, в основе выделения БА лежит наличие характерных патогистологических признаков, специфичных для данного заболевания, позволяющих выделять его из ряда других деменций. К ним относятся церебральный амилоидоз (амилоидные бляшки), внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения и гибель нейронов.
Сформированная амилоидная бляшка включает ядро и окружающие его дегенерировавшие нейроны, содержащие внутриклеточные сплетения (рис. 1). Основу ядра амилоидной бляшки составляют патологический гиперагрегированный β-амилоид (42 аминокислоты) и ряд дополнительных компонентов
(аполипопротеин Е, остатки микроглии и др.).
Внутринейрональные сплетения представляют собой клубки гиперфосфорилированного тау-протеина (рис. 2). В норме этот белок связан с системой
микротрубочек и поддерживает внутреннюю структуру нейрона. При БА повышенное фосфорилирование тау-протеина приводит к его гиперагрегации, нарушению интранейронального транспорта и гибели нейронов.
К сожалению, патологический процесс при БА необратим, главное его следствие – прогрессирующая атрофия головного мозга. Морфологические изменения развиваются в определенной топографической последовательности. Первыми страдают медиобазальные отделы лобных долей, являющиеся источником холинергических проекций в задние отделы мозга. Холинергический медиаторный дефицит можно считать ведущим звеном в повреждении механизмов обеспечения памяти при БА [Davis et al., 1999].
На следующей стадии патологического процесса альцгеймеровские изменения выявляются в структурах гиппокампа, амигдалярного ядра и в медиальных отделах височных долей. Эта стадия соответствует первым клиническим проявлениям, как правило, повышенной забывчивости. Прогрессирование атрофии данного региона сопровождается утяжелением расстройств памяти.
При развернутых стадиях БА патологические изменения определяют также в ассоциативных зонах височно-теменных и лобных отделов головного мозга. Их вовлечение в процесс объясняет формирование патогномоничных для БА нарушений высших мозговых функций. Первичные моторные и сенсорные зоны страдают в последнюю очередь.
В отличие от других деменций, при БА атрофический процесс затрагивает преимущественно височные и теменные регионы, что отражается на специфике клинических проявлений (рис. 3). Поражением данных регионов обусловлено развитие прогрессирующего мнестического дефицита в сочетании с оптико-пространственной апрактагнозией и афатическими нарушениями.
Среди этиологических факторов БА выделяют наследственную отягощенность и реализующие неблагоприятные факторы. В настоящее время известны четыре основные генные мутации, связанные с данным заболеванием [Campion et al., 1999; Higgins et al., 1997; Chandak et al., 2002].
1. Мутация гена белка-предшественника амилоида (APP). Ген локализован на 21-й хромосоме. Тип наследования – аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью.
2. Мутация гена белка пресенилин-1 (PS-1), локализующегося на 14-й хромосоме.
3. Мутация гена белка пресенилин-2 (PS-2), локализующегося на 1-й хромосоме. Наследуются по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью. Указанные три мутации являются причиной многих случаев БА с ранним началом, так называемой пресенильной БА (развивается до 65 лет).
4. Мутация гена, кодирующего четвертую изоформу аполипопротеина Е (е4-АPOЕ), локализующегося на 19-й хромосоме. С ней связаны семейные случаи БА с поздним началом и большинство спорадических случаев. Наследование – аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью.
Примерно у трети больных с БА перечисленные выше генные мутации не найдены, очевидно, существуют и другие гены, ответственные за возникновение болезни.
К факторам, способствующим реализации патологической наследственности, относят старение головного мозга, церебральную гипоксию в результате хронической ишемии и метаболических нарушений, повторные черепно-мозговые травмы [Iqbal et al., 1997].
Вопросы патогенеза БА в равной степени сложны и интересны, с его расшифровкой связаны перспективы лечения болезни. Наиболее признанной гипотезой развития БА является гипотеза патологического амилоидного каскада и связанного с ним гиперфосфорилирования тау-протеина [Hardy, Higgins, 1992].
Согласно амилоидной гипотезе образование амилоидных бляшек – результат патологического процессинга АРР (рис. 4), который состоит из 695-700 аминокислот и представляет собой нормальную составляющую мембран нейронов и клеток
других тканей. Патологический процессинг заключается в последовательной «нарезке» (клиппировании) АРР с помощью ферментов β- и γ-секретаз на отдельные фрагменты с карбоксильными концами (CTFs) – фрагменты β-амилоида [Lahiri et al., 2002]. В отличие от нормального процессинга, при патологической «нарезке» образуется удлиненный до 42 аминокислот β-амилоид [Storey, Cappai, 1999; Wilson et al. 1999]. Последний обладает способностью к агрегации с образованием бляшек. Амилоидные бляшки посредством ряда нейротоксических механизмов поражают паренхиму головного мозга.
Следует подчеркнуть, что ряд механизмов амилоидогенеза и нейротоксичности изучен довольно подробно и становится мишенью современной фармакотерапии БА, в связи с чем требует особого рассмотрения.
К нарушению процессинга АРР приводят различные факторы (рис. 5), в первую очередь – изменения его структуры вследствие мутации кодирующего гена [Iqbal et al., 1997]. Может страдать и сам процесс «нарезки». В норме клиппирование АРР осуществляется с помощью фермента β-секретазы [Selkoe, 1998]. Патологический амилоидогенез не запускается.
Путь «нарезки» АРР с помощью β- и γ-секретаз является патогенным, следствие таких превращений – увеличение образования удлиненного β-амилоида с повышенными агрегационными свойствами и способностью образовывать бляшки [Storey, Cappai, 1999; Wilson et al. 1999]. Важное значение для патологического клиппирования имеют генетически детерминированные изменения в пресенилинах 1 и 2, являющихся катализатором γ-секретазы [Iwatsubo, 2002; Ikeuchi, 2003]. Аномальные пресенилины имеют и собственное патогенное влияние на мнестические функции, нарушая синаптогенез и установление межнейрональных контактов [Iqbal et al., 1997].
Усиливают патологический процессинг е4-АРОЕ (одна из форм аполипопротеина Е, белка-переносчика холестерола, связанного с липопротеинами низкой плотности). Кроме того, е4-АРОЕ, как и изменения липидов клеточных мембран, по всей видимости, создают условия для агрегации β-амилоида [Ji et al., 2002]. Агрегацию β-амилоида также увеличивает повышенное содержание в мембранах холестерола [Burns, Duff, 2002; Yanagisawa, Matsuzaki, 2002]. Данные механизмы могут определять избирательность поражения холинергических популяций нейронов при БА.
Значимым для развития амилоидоза, в частности амилоидной ангиопатии, может быть нарушение элиминации β-амилоида из мозга, которая в норме осуществляется вдоль периваскулярных пространств. Этот механизм блокируется в стареющем мозге. Установлено, что возрастзависимая цереброваскулярная патология ингибирует элиминацию β-амилоида вдоль капиллярных стенок [Weller et al., 2002]. Причиной этого, по-видимому, является ослабление пульсации гиалинизированных или склерозированных сосудов, снижающее их дренажные возможности.
β-амилоид вызывает каскад нейротоксических эффектов, приводящих к дегенерации мозговой ткани (рис. 6).
Имеются сведения об индукции β-амилоидом гиперфосфорилирования тау-протеина [Lovestone, Reynolds, 1997]. В норме тау-протеин связан с системой микротрубочек нейрона, поддерживает внутренний цитоскелет и участвует в клеточном транспорте. Патогенный β-амилоид повышает активность киназы гликогенсинтетазы-3 (GSK-3), фермента, усиливающего фосфорилирование тау-протеина. В результате образуются аномальные сдвоенные филаменты тау-протеина – основной компонент патологических нейрофибриллярных сплетений. Предполагают, что е4-АРОЕ могут также усиливать фосфорилирование тау-протеина, повреждая его структуру [Perry et al., 2002].
Среди известных патогенных механизмов большая роль отводится эксайтотоксичности и нарушению глутаматной трансмиссии [Parsons et al., 1998] (рис. 7).
При БА имеет место повышенный уровень глутамата в синаптической щели по сравнению с нормальными его значениями (повышенный уровень «шума»). Этого уровня мало для осуществления нормальной нейротрансмиссии, однако достаточно для вытеснения ионов Mg2+ из NMDA-рецепторов, что приводит к повышенному вхождению ионов Са2+ в нейрон, запуская процессы нейродегенерации. С другой стороны, выделение глутамата в ответ на информационный стимул не вызывает физиологических изменений в постсинаптическом нейроне, так как мембрана его уже находится в частично деполяризованном состоянии (уровень сигнала незначительно превосходит уровень «шума»). Данные патологические изменения составляют основу нарушений пластичности нейронов и способствуют развитию мнестического процесса.
Доказано влияние β-амилоида на индукцию апоптоза путем подавления трансляции белков с помощью фосфорилирования эукариотического инициирующего фактора 2-альфа [Chang et al., 2002], а также вовлечения калпаинопосредованного расщепления поли-АDP рибозной полимеразы [Boland et al., 2003].
Одним из важных нейротоксических механизмов при БА являются иммуновоспалительные реакции. Установлено, что β-амилоид вызывает воспалительный ответ микроглии и астроцитов, которые выделяют цитокины и активируют систему комплемента [Liu, Hong, 2003; Vehmas et al., 2003]. Внутриклеточные молекулы адгезии (ICAM-1) – важный медиатор воспалительного ответа и активации иммунных клеток – могут экпрессироваться не только эндотелием мозговых сосудов, но и в нейронных бляшках у пациентов с БА и вовлекаться в нейродегенеративный процесс [Pola et al., 2003].
Патогенна при БА индукция оксидантного стресса, которая вносит свой вклад в механизмы нейротоксичности [Jang, Surh, 2002; Perry et al., 2002]. Важным в генезе болезни считается и снижение активности факторов роста нервов [Iqbal et al., 1997].
Лечение БА остается наиболее сложной проблемой современной нейрогериатрии. В историческом аспекте терапия БА прошла путь от средств, улучшающих холинергическую трансмиссию в мозге, до создания современных нейропротективных стратегий, основанных на расшифрованных механизмах амилоидогенеза и связанной с ним нейротоксичности [Irizarry, Hyman, 2001].
Обобщая данные последних международных обзоров, посвященных лечению БА, можно выделить следующие направления болезнь-модифицирующей терапии: воздействие на амилоидогенез и гиперфосфорилирование тау-протеина, восстановление нормальной глутаматной трансмиссии, ограничение патологической глутаматной токсичности и асептического иммунного воспаления, уменьшение процессов гипероксидации, заместительная гормонотерапия, снижение патогенного действия цереброваскулярной болезни и диабета [Lovestone, Gautier, 2001; Nabeshima et al., 2002; Tabira, 2002].
К воздействиям, направленным на патологический амилоидогенез, относятся: стимуляция нормального процессинга АРР (увеличение активности α-секретазы), подавление аномального процессинга АРР (ингибирование активности β-секретазы) и агрегации β-амилоида, амилоидная иммунизация [Lovestone, Gautier, 2001].
К сожалению, ингибиторов β-секретазы и средств, подавляющих агрегацию β-амилоида, в настоящее время в арсенале фармакотерапии БА нет. В то же время существует возможность стимуляции нормального процессинга АРР. В ряде экспериментальных работ показано, что активность α-секретазы (энзим, ответственный за физиологическое превращение АРР) стимулируется протеинкиназой С [Benussi et al., 1998; Gabuzda et al., 1993; Racci et al., 1999]. В дальнейшем были получены доказательства, что агонисты m1-рецепторов ацетилхолина, центральные ингибиторы ацетилхолинэстеразы повышают активность протеинкиназы С [DeLapp et al., 1998; Nitsch et al., 1996]. Данные открытия показали, что m1-агонисты и ингибиторы АХЭ являются не только препаратами заместительной, но и болезнь-модифицирующей терапии.
Представители группы ингибиторов АХЭ (донепезил, галантамин, ривастигмин) имеют доказательства эффективности самого высокого уровня с позиций доказательной медицины для лечения пациентов с БА всех стадий [Burns et al., 1999; Neumann et al., 1999; Rogers et al., 1998; Grossberg et al., 2000; Raskind et al., 2000].
Иммунизация амилоидом показала высокую эффективность в экспериментальных моделях. Инъекции амилоида, вызывая иммунный ответ, приводили к исчезновению бляшек [Schenk et al., 1999]. В клинике амилоидная вакцинация существенно ограничена возможностью развития аутоиммунного энцефаломиелита.
Лечебные стратегии, направленные на уменьшение повышенного фосфорилирования тау-протеина, связаны с воздействиями на фермент GSK-3, ответственный за данный процесс (рис. 8). В настоящее время имеются убедительные доказательства, что терапевтические дозировки лития ингибируют GSK-3, редуцируя фосфорилирование тау-протеина [Hong et al., 1997; Lovestone et al., 1999; Leroy et al., 2000]. GSK-3 также ингибирует протеинкиназа С. М1-агонисты, повышая активность протеинкиназы С, редуцируют фосфорилирование тау-белка, улучшают его функции [Forlenza et al., 2000].
С целью восстановления глутаматной нейротрансмиссии и ограничения эксайтотоксического механизма гибели нейронов используется мемантин – неконкурентный ингибитор NMDA-рецепторов.
Механизм действия мемантина заключается в связывании с NMDA-рецепторами глутамата (рис. 9). Сила этого связывания больше, чем у физиологического блокатора каналов данных рецепторов – Mg2+. Повышенный базальный уровень синаптического глутамата, имеющий место при БА, недостаточен для вытеснения мемантина. В покое каналы NMDA-рецепторов остаются заблокированными, усиленного притока ионов Са2+ в постсинаптический нейрон не происходит, постсинаптическая мембрана не деполяризуется. Это позволяет предотвратить Са2+-зависимые механизмы гибели нейронов, а также воспринимать сигналы в ответ на информационный стимул. Резкого повышения глутамата из пресинаптического нейрона при этом достаточно для вытеснения мемантина из каналов NMDA-рецепторов и запуска механизмов развития постсинаптического вызванного потенциала. Таким образом, мемантин восстанавливает процессы нейрональной пластичности, страдающие при БА [Parsons et al., 1999].
Большое количество плацебо контролируемых исследований доказывают эффективность мемантина для лечения пациентов с БА на всех стадиях ее развития [Winblad, Poritis, 1999; Tariot et al., 2004; Doody et al., 2004].
Эмпирические данные о значительно меньшей частоте БА среди лиц, длительно принимающихь нестероидные противовоспалительные препараты, а также у женщин в период менопаузы, получающих эстрогензаместительную терапию, позволяют с оптимизмом рассматривать эти группы лекарственных средств как потенциальные в лечении данного заболевания. Клиническое изучение их ведется [Nabeshima et al., 2002].
В настоящее время имеются данные отдельных плацебо контролируемых исследований об эффективности препаратов с антиоксидантными свойствами: витамина Е [Tabet et al., 2002], ацетилцистеина [Adair et al., 2001], ингибитора моноаминооксидазы типа В селегелина [Birks, Flicker, 2002]. Однако результаты данных исследований получены только для больных с легкими и умеренными стадиями БА.
В заключение хотелось бы отметить, что в рамках одной статьи достаточно сложно сделать исчерпывающий анализ состояния проблемы лечения БА. Многие аспекты нейробиологии и терапии заболевания продолжают интенсивно изучаться, приближая здравоохранение к решению вопросов об эффективном лечении этого тяжелого недуга. Хотелось бы выразить надежду, что данная публикация внесет скромный вклад в популяризацию современных знаний о механизмах развития БА, поможет клиницистам сориентироваться в выборе лечебных воздействий.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2006 Год

Содержание выпуска 1 (1), 2006

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 4 (115), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. І.І. Марценковська

  3. Ю. А. Крамар, Г. Я. Пилягіна

  4. М. М. Орос, В. В. Грабар, А. Я. Сабовчик, Р. Ю. Яцинин

  5. М. Селихова

  6. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 3 (114), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Бабкіна

  3. О.С. Чабан, О.О. Хаустова

  4. О. С. Чабан, О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 1, 2020

  1. А.Е. Дубенко

  2. Ю. А. Бабкина

  3. Ю.А. Крамар, К.А. Власова

  4. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (113), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Л. А. Дзяк

  3. Ф. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  4. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравицька

  5. Ю. А. Крамар

  6. П. В. Кидонь

Содержание выпуска 1 (112), 2020

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Ю.А. Крамар

  3. М.М. Орос, В.В. Грабар

  4. В.И. Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. L. Boschloo, E. Bekhuis, E.S. Weitz et al.