скрыть меню

Топирамат в лечении парциальной и генерализованной эпилепсии

30 сентября 2010 г.
Профессор E. Faught (Department of Neurology, University of Alabama School of Medicine, Birmingham, Alabama, USA) провел анализ исследований, в которых оценивали эффективность топирамата в лечении парциальной и генерализованной эпилепсии.
Эффективность топирамата при первично генерализованных припадках оценивали в двойном слепом контролируемом плацебо исследовании при участии 80 пациентов в возрасте от 3 до 59 лет (Biton et al., 1999). Средняя частота припадков до начала терапии была 4,5 случаев в месяц в группе плацебо и 5,0 в месяц – топирамата. Средняя доза препарата в период поддерживающей терапии составила 5 мг/кг в сутки. Добавление топирамата к имеющемуся лечению привело к снижению частоты припадков на 57%, при этом в группе плацебо – на 9% (достоверные различия в пользу топирамата, р = 0,019). Снижение частоты припадков на 50% и более по сравнению с исходным уровнем отмечено у 56% пациентов, получавших топирамат, и у 20% – плацебо (статистически достоверные различия в пользу топирамата, р = 0,001).
При синдроме Леннокса – Гасто препаратами первой линии являются вальпроаты, однако их назначение не всегда приводит к полному контролю над припадками. Пациентов в возрасте 2­42 лет (98 человек, средний возраст – 11 лет) рандомизировали на две группы, одна из которых в качес­тве дополнительного лечения получала топирамат, вторая – плацебо. Средняя доза топирамата составила 5,8 мг/кг в сутки. Больные находились на базовой терапии вальпроатами. Добавление к вальпроатам топирамата привело к снижению частоты припадков на 15%, в то время как добавление плацебо, наоборот, привело к ее повышению на 5% (достоверная разница в пользу топирамата, р = 0,041). Ответили на терапию топираматом 52% пациентов.
Как и большинство новых лекарственных средств, появившихся в последние годы, топирамат интенсивно изучали при назначении лицам с парциальной эпилепсией, резистентной к имеющейся терапии. Первое исследование было проведено в США при участии взрослых пациентов, принимавших один или два противоэпилептических препарата для контроля над припадками. Результаты испытания показали, что добавление топирамата к базовой терапии в дозе 200 мг/сут и более приводило к контролю над приступами. Применение более высоких доз (600­1000 мг/сут) не вызывало дополнительное уменьшение количества припадков, при этом отмечено повышение частоты побочных эффектов. Оптимальной дозой считается дозировка 400 мг/сут, поскольку при этой дозе у 41% пациентов отмечено снижение частоты припадков на 50% по сравнению с исходным уровнем.
Дополнительные исследования при парциальной эпилепсии, рефрактерной к базовой терапии, были проведены в Европе, Корее и Канаде. В этих испытаниях подтверждены данные, полученные в США, при этом установлено, что топирамат приводил к аналогичным результатам и при более низких дозах (200­400 мг/сут). Исследование, включавшее детей в возрасте 1­16 лет, показало сходные данные, частота припадков снизилась на 33% при добавлении к базовому лечению топирамата и на 11% – плацебо (Elterman et al., 1999).
Эффективность монотерапии топираматом при парциальных припадках, рефрактерных к медикаментозной терапии, была показана в исследовании, в ходе которого взрослых пациентов с 4 и более припадками в месяц, несмотря на прием одного или двух препаратов, постепенно переводили на монотерапию топираматом. Начальная доза составила 100 мг/сут, максимальная – 1000 мг/сут. Целью исследования было доказательство эффективности топирамата в монотерапии, а не установление его эффективной дозы. При этом перевод на монотерапию не должен был сопровождаться учащением припадков или появлением их новых типов. Результаты испытания показали, что перевод пациентов с базового лечения на монотерапию топираматом оказался эффективен у тех, кто получал его в более высоких дозах.
Топирамат оказывает незначительный эффект на фармакокинетику других лекарственных средств, поскольку не является ни выраженным индуктором, ни ингибитором печеночных ферментов. Тем не менее, в литературе описаны случаи влияния топирамата на метаболизм фенитоина. У трех пациентов, принимавших фенитоин, прием топирамата в высоких дозах (400­800 мг/сут) приводил к повышению уровня фенитоина плазмы крови на 30­50%. Этот эффект, который, вероятно, связан с влиянием препарата на цитохром Р450 2С19, может вызывать развитие синдрома интоксикации фенитоином. Теоретически, этот эффект может наблюдаться при сочетании топирамата с диазепамом, однако до сих пор в литературе таких сведений не найдено. Взаимодействие с белками плазмы крови, которое сильно выражено у вальпроатов и фенитоина, не является проблемой для топирамата, так как он слабо связывается с белками крови. В редких случаях, при сочетании топирамата с вальпроатами, сообщалось о развитии гипераммониемии, с последующей энцефалопатией. Этот феномен, очевидно, не связан с фармакокинетическими взаимодействиями топирамата и вальпроевой кислоты, поскольку топирамат практически не влияет на уровень вальпроевой кислоты в плазме крови. Скорее всего, это связано с влиянием препарата на метаболиты вальпроевой кислоты.
Топирамат может вступать в лекарственные взаимодействия с гормональными контрацептивами, усиливая метаболизм эстрогенов. В одном из исследований показано, что прием препарата в дозе 200 мг/сут приводит к снижению уровня этинилэстрадиола плазмы крови на 30% (накапливается в плазме крови при приеме контрацептивов). С другой стороны, топирамат не влияет на уровень прогестерона и, следовательно, риск нежелательной беременности при его приеме намного ниже, чем при применении фенитоина и карбамазепина, которые влияют на метаболизм как эстрогенов, так и прогестерона. Женщины должны быть информированы о возможном снижении эффективности гормональных контрацептивов при одновременном их приеме с топираматом. При этом необходимо рекомендовать альтернативные методы контрацепции или назначать более высокие дозы эстрогенов. Топирамат приводит к незначительному уменьшению концентрации амитриптилина, лития и рисперидона в плазме крови. Его влияние на другие психоактивные агенты неизвестно. Топирамат часто используется для профилактики приступов мигрени. Следует отметить, что препарат не влияет на фармакокинетику антимигренозных средств – дигидроэрготамина, пропранолола и суматриптана.
В отличие от минимального влияния топирамата на метаболизм других средств, в литературе описаны случаи влияния на метаболизм топирамата других препаратов, особенно индукторов печеночных ферментов. Фенитоин и карбамазепин усиливают клиренс топирамата и, следовательно, уменьшают его концентрацию в плазме крови на 50%. Барбитураты, похоже, обладают сходным эффектом, однако этот феномен пока не изучен. При комбинации этих препаратов с топираматом отмечено, что прекращение приема одного из них приводит к повышению уровня топирамата в плазме крови, с развитием дозозависимых побочных эффектов. Однако при этом переносимость комбинированной терапии все же улучшается вследствие прекращения приема одного из медикаментов.

Выпуски текущего года

5 (116)

Содержание выпуска 5 (116), 2020

  1. Т. О. Скрипник

  2. Н.А.Науменко, В.И. Харитонов

  3. Ю. А. Крамар

  4. В.И.Харитонов, Д.А. Шпаченко

  5. Н.В. Чередниченко

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю. А. Крамар

  8. Н. К. Свиридова, Т. В. Чередніченко, Н. В. Ханенко

  9. Є.О.Труфанов

  10. Ю.О. Сухоручкін

  11. О.О. Копчак

  12. Ю.А. Крамар

4 (115)
3 (114)
1
2 (113)
1 (112)