Выделен фермент, способный разрушать амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера
1 апреля 2013 г.
Группа ученых из США во главе с M.A. Leissring (Клиника Мейо, Миннесота, США) выделили фермент BACE2 (фермент-предшественник b-амилоидного пептида 2), способный разрушать b-амилоид (Ab) – фрагмент белка, который накапливается в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (БА). Результаты исследования опубликованы в журнале Molecular Neurodegeneration (2012).
По данным Национального центра медицинской статистики США, в структуре 10 ведущих причин смерти за последние годы БА заняла седьмое место. БА является наиболее частой причиной деменции в пожилом и старческом возрасте и диагностируется у 40-50% таких больных. Дегенеративное заболевание клинически проявляется формированием прогрессирующей де-менции коркового типа.
Так, Ab представляет собой гетерогенную смесь из 37-43 аминокислот и образуется путем расщепления белка-предшественника амилоида (АРР) двумя энзимами – b-секретазами (определяемыми как BACE1 и BACE2) и g-секретазами (состоящими из четырех протеинов, одним из которых является пресенилин).
В процессе синтеза Ab BACE1 выполняет первый разрез в структуре АРР. Этот характер расщепления АРР определяется как «амилоидогенный путь». Вариант расщепления АРР с помощью другого энзима – b-секретазы в пределах пептида Ab (между K16/L17) – препятствует образованию последнего. Этот вариант определяется как «неамилоидогенный путь».
В норме в здоровой ткани головного мозга поддерживается баланс между продукцией пептида и его разрушением посредством деятельности мощных регуляторов скорости амилоидогенеза – протеаз, разрушающих b-амилоид (AbDPs). Агрегация амилоида может быть причиной начала воспалительного ответа, вследствие чего происходит активация микроглии и астроцитов, которая ассоциирована с образованием нейритических бляшек. Это сопровождается увеличением концентрации медиаторов воспаления, таких как C1q, в каскаде комплемента и цитокинов (фактор некроза опухоли b, интерлейкин 1, трансформирующий фактор роста b и интерлейкин 6). Показана токсичность Аb-олигомеров по отношению к клеткам в значительной степени за счет оксидативного стресса, нарушения кальциевого гомеостаза, окислительного повреждения ДНК, липидов и белков. Кумулятивные результаты повреждения включают окисление липидов и белков. Таким образом, токсический эффект Аb приводит к нейротрансмиттерному дефициту и, как следствие, некрозу нейронов коры головного мозга, преимущественно в височных и теменных долях, участках фронтальной коры и поясной извилины.
Учеными проведен ряд опытов по исследованию активности 352 AbDPs, вследствие чего установлено, что in vitro ВАСЕ1 также способен разрушать Ab, но в 150 раз менее эффективно по сравнению с ВАСЕ2. Кроме того, обнаружено, что в культуре клеток ВАСЕ2 наиболее действенно снижает уровень Ab, чем многочисленные сложноструктурные AbDPs, в том числе, такие как неприлизин- и эндотелин-превращающийся фермент 1. В ходе выполнения экспериментов стало известно, что BACE2 разрезает Ab на более мелкие фрагменты, тем самым разрушая его.
В предыдущих работах зарегистрировано, что BACE2 может также снижать уровни Ab, используя другой механизм: за счет разрезания APP в отличном от BACE1 месте. BACE2 режет по середине фрагмент Ab, чем предотвращается продуцирование последнего. Однако такой механизм действует в других тканях, где присутствует APP, и не может быть запущен в мозге.
Проведенное исследование определило новую функциональную роль ВАСЕ2 как мощного AbDPs. Как отмечают исследователи, хотя BACE2 может снижать Ab с помощью двух различных механизмов, только недавно обнаруженный механизм уничтожения Ab, скорее всего, имеет наиболее близкое отношение к болезни, это происходит потому, что второй механизм, который включает в себя разрезание АРР, не происходит в головном мозге. Высокая каталитическая активность BACE2 и его способность снижать Ab с помощью двух различных механизмов делают этот фермент хорошим кандидатом для генной терапии при болезни Альцгеймера.
Полученные результаты позволяют предположить, что нарушение функционирования белка BACE2 может увеличить риск развития болезни Альцгеймера. Эти данные также важны и для клиницистов, поскольку механизм работы определенных медикаментов, применяемых в клинической практике, например противовирусных препаратов, назначаемых ВИЧ-инфицированным больным, основан на ингибировании ферментов, аналогичных ферменту BACE2. Следует отметить, что полученные данные могут стать основой для дальнейшей разработки эффективных способов лечения болезни Паркинсона, прионовых заболеваний и фронтотемпоральной деменции, так как в основе развития этих нарушений лежит отложение амилоида в структурах головного мозга.
Ученые получили грант от Национального института здравоохранения США на исследование вероятности увеличения риска развития болезни Альцгеймера у подопытных мышей в случае блокирования разрушения Ab с помощью BACE2.
www.molecularneurodegeneration
/thumbs/widget_nn24_9-154_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_8-153_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_7-152_titul-1.jpg)
/thumbs/widget_nn24_5-6-151_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_4-150_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_3-149_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
