Терапевтичний потенціал і перспективи застосування похідного алкалоїду ерголіну в неврологічній практиці

Похідні алкалоїду ерголіну, вперше виокремленого з паразитичних грибів ріжків (Claviceps purpurea), широко застосовують у клінічній практиці. Результати численних експериментальних досліджень підтвердили широкий спектр дії ніцерголіну, що пояснює його ефективність при лікуванні різноманітних захворювань різної етіології та патоґенезу. До вашої уваги представлено огляд статті A. A. Kasimov et al. «Therapeutic potential and prospects for the use of Sermione (nicergoline) in neurological practice causes» видання World Bulletin of Public Health (WBPH) (2023 June; 23: 199–202), присвяченої аналізу накопичених даних щодо ефективності ніцерголіну за різних неврологічних станів і перспектив його застосування.

Ніцерголін — гідратоване напівсинтетичне похідне ерголіну (містить ерголінове ядро та бромзаміщений залишок нікотинової кислоти). Фармакотерапевтична ефективність цього препарату ­визначається двома основними властивостями:

1) α-адреноблокувальною дією, що сприяє ­поліпшенню кровотоку;

2) прямим впливом на церебральні нейротранс­мітерні системи — нор­адренергічну, дофамінергічну та аце­тил­холінергічну.

Зазвичай ніцерголін застосовують для лікування церебро­васкулярної недостатності, когнітивних порушень у літніх пацієнтів, зокрема різних форм деменції, а також ­низки інших порушень, пере­важно судинного ­ґенезу (Crook, 1997).

Вказаний препарат було розроблено ще наприкінці 60-х років XX ­століття, а в клінічній практиці його почали засто­совувати із 70-х років, спочатку в Італії, а згодом і в інших країнах світу. ­Сьогодні ніцерголін ­зареєстровано у понад 50 країнах Європи, Азії, Латинської Америки (Winblad, 2000).

Спочатку ніцерголін розглядали як судинний пре­парат з антагоністичною дією на α1-адренергічні рецептори, а його терапевтична ефективність була пов’язана з вазодилатацією, зниженням судинного опору та підвищенням інтенсивності артеріального кровотоку (Cattabeni, 1997). Тому його переважно використовували для ліку­вання паці­єнтів із деменцією, спричиненою церебро­вас­кулярною недостатністю.

Проте отримані результати подальших дослі­джень ­засвідчили, що ніцерголін має значно ширший спектр дії як на молекулярному, так і клітинному рівнях, чинить вплив не лише на ­судини, а й на клітини крові (тромбоцити) та нейрони.

Натепер препарат застосовують за:

• Деменції різного ґенезу (хвороба Альцгеймера [ХА], судинна деменція).
• Порушень мозкового кровообігу (інсульт, тран­зиторні ішемічні атаки, постінсультні розлади, ­мігрень).
• Периферичних судинних захворювань (облітерувальний атеросклероз судин нижніх кінцівок).
• Розладів рівноваги вестибулярної природи, глау­коми, хвороби Паркінсона (ХП).
• Доброякісної гіперплазії передміхурової залози (Winblad, 2000).

За перорального застосування препарат має лінійну фармакокінетику, яка практично не залежить від віку ­пацієнта. Ніцерголін швидко й майже повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті.

Приймання їжі істотно не позначається на абсорб­ції ніцерголіну. Хоча на відміну від іншого похідного ­ріжків, гідергіну, ніцерголін загалом (80 %) виводиться із сечею у вигляді метаболітів і лише близько 20 % — із калом. Максимальна концентрація ніцерголіну в сироватці ­крові здорових добровольців після перорального приймання препарату досягається протягом трьох годин, а період напіврозпаду становить близько 15 годин (Win­blad etal., 2001).

Зазвичай на практиці ніцерголін призначають у дозі 30 мг двічі на добу, тривалість лікування становить від 2 до 12 міся­ців і більше (Winblad, 2000).

У країнах Азії ніцерголін здебільшого використовують у менших дозах (як і інші препарати з подібною дією) (Winblad etal., 2001).

Механізм дії ніцерголіну

Незалежно від етіології захворювання застосування ­ніцерголіну поліпшує когнітивні функції мозку (як-от здатність розуміти, пізнавати, вивчати, усвідомлювати, сприймати і переробляти зовнішню інформацію) (Bes etal., 2019). При застосуванні ніцерголіну спостеріга­ється поси­лення регіонарного мозкового кровотоку, ­поліпшення утилізації глюкози, активація синтезу білка (Winblad etal., 2000, 2001).

Як зазначають дослідники, залишок нікотинової кис­лоти в складі молекули ніцер­голіну чинить пряму міо­тропну спазмолітичну дію на м’язову оболонку судин, особ­ливо в головному мозку та кінцівках. Експеримен­тальні дані підтвердили, що застосування ­ніцерголіну знижує опір ­судин у каротидній і вертебрально-­базилярній сис­темах, поліпшує церебральний кровообіг і метаболізм (Winblad etal., 2001).

Також ­упродовж певного курсу ніцерголін мав позитивний вплив на ліпідний обмін. Крім того, ­поліпшення мета­болічних процесів у паренхімі головного мозку під впливом ­ніцерголіну було підтвер­джено результатами спектро­скопії (Winblad etal., 2001).

Дані сучасної літератури свідчать, що препарат ­чинить позитивний вплив на фундаментальні молекулярні процеси, що лежать в основі розвитку та прогресування ­деменції (Winblad etal., 2000, 2001).

Одним із механізмів дії ніцерголіну є дезагрегаційний ефект, зумовлений зменшенням агрегації тромбоцитів і збільшенням пластичності еритроцитів, що у поєд­нанні з впливом на судини головного мозку сприяє поліп­шенню регіонарного мозкового кровотоку в ішемізованій тка­нині (Winblad etal., 2001).

Завдяки позитивному впливу ніцерголіну на агрегацію тромбоцитів і еритроцитів застосування препарату ­сприяло зниженню ризику церебральних тромбоемболіч­них ускладнень (Winblad etal., 2001).

Результати дослі­дження мікроциркуляції в бульбарній кон’юнктиві продемонстрували, що під впливом ліку­вання ніцерголіном відбувається прискорення крово­току та зменшення виразності сла­дж-синдрому.

Цей ефект реєстрували частіше в артеріолах і капілярах і рідше у венулах. Зокрема, розширення артеріол (до 10 % проти початкового діаметра) виявили у третини пацієнтів, які приймали ніцерголін, а у 15–30 % (залежно від віку) фіксували збільшення кількості функціональних капілярів на одиницю площі бульбарної кон’юнктиви. У третини літніх пацієнтів, що брали участь у цьому дослі­дженні, периваскулярний набряк був усунутий або зменшився.

Ніцерголін діє на процеси нейропластичності та меха­нізми нейропротекції (Winblad etal., 2000, 2001; Bes etal., 2019; Cattabeni, 1997).

Як зазначають A. A. Kasimov etal., нейропротекторні властивості ніцерголіну не пов’язані з його прямим впливом на норадренергічні α1-рецептори та ­серотонінергічні 5-HT1A-рецептори, а мають багатоплановий характер.

Це значною мірою зумовлено здатністю ніцер­голіну, який діє через ендогенні нейротрофічні чинники, ­забезпечу­вати трофічні функції холінергічних нейронів, сприя­ючи у такий спосіб їх виживанню за пато­логічних станів, а ­також у разі старіння (Giardino etal., 2002; Winblad, 2000).

Експериментальні дані свідчать про підвищення концентрації фактора росту нервів у фронтальних відділах головного мозку старих тварин (щурів), яким вводили ніцерголін (Winblad etal., 2001).

Ці механізми пояснюють здатність препарату сповільнювати прогресування когнітивних розладів за судинної патології головного мозку та хвороби ­Альцгеймера (ХА) (Bes etal., 2019).

Ніцерголін здатний «захищати» нейрони від токсичної дії β-амілоїду, ­своєю чергою, уповільнюючи прогресу­вання ХА (Caraci etal., 2005).

Експериментальні дані дослі­джень підтвердили нейро­протекторну дію ніцерголіну за гіпоксії навіть в умовах гіперкапнії, коли судини головного мозку перебувають у стані дилатації, що свідчить про його прямий вплив на паренхіму мозку.

На тваринній моделі (собаки) було встановлено, що ін’єкція ніцерголіну в шлуночки мозку чинить вплив як на артеріальний тиск, так і на частоту серцевих скоро­чень тварин під наркозом, а також пригнічує ­нейрональні кальцієві канали Т- і L-типу (Cattabeni, 1997).

Нейропротекторні властивості препарату ­було продемонстровано у захисті нейронів від загибелі за оксидативного стресу (пошкодження та загибелі клітин внаслідок окислення) (Winblad etal., 2001).

Застосування ніцерголіну зменшує інтенсивність процесу перекисного окиснення ліпідів і надлишкове утворення вільних радикалів. Є дані, що антиоксидантний вплив ніцерголіну порівнянний із дією «класичного» анти­оксиданту токоферолу (віта­міну Е). До того ж ніцер­голін чинить позитивний вплив на процес апоптозу (Winblad, 2000).

Крім того, завдяки активації холінацетилтрансферази ніцерголін сприяє посиленню синтезу ацетилхоліну, збільшує вивільнення ацетилхоліну з пресинаптичних закінчень і зменшує його розпад через інгібування ацетил­холінестерази, діє на постсинаптичні холінорецептори в центральній нервовій системі.

Ніцерголін підвищує рівень ацетилхоліну в корі та смугастому тілі старих тварин (щурів), тоді як у молодих тварин таких змін не відбувається. Крім того, препарат відновлює спричинене віком зниження рівня ацетил­холіну в гіпо­кампі (Winblad etal., 1997, 2000, 2001).

Інгібування ацетилхолінестерази ніцерголіном є порів­нянним із подібним ефектом фізостигміну, хоча й поступається дії такрину. Експериментально підтвер­джено зниження активності ацетилхолінестерази в головному мозку після внутрішньовенного та ­внутрішньочеревного введення ніцерголіну.

Спостережувані зміни в ацетилхолінергічній системі експериментальних тварин супрово­джувалися кращими показниками тестів для оцінювання мнестичних функцій. Додаткові позитивні ефекти застосування ­ніцерголіну були зумовлені його впливом на інші ­нейромедіаторні системи (зокрема, адренергічну та серотонінергічну) (Winblad etal., 1997, 2000, 2001).

У тварин, які отримували ніцерголін, фіксували поліпшення результатів виконання завдань, пов’язаних із мнес­тичною діяльністю. Ступінь такого поліпшення зростав зі збільшенням тривалості терапії (Winblad, 1997).

Ноотропну та антиамнестичну активність ніцерголіну було підтвер­джено на моделях експериментальної цереб­ральної ішемії та при застосуванні токсичних препаратів, що вибірково порушують мнестичні функції (Winblad etal., 2001).

Результати дослі­джень

Як зазначають дослідники, сьогодні ніцерголін ­успішно застосовують для лікування пацієнтів із деменцією ­різного ґенезу (Winblad etal., 2000, 2001; Giardino etal., 2002; Nappi etal., 1997).

Позитивних ефектів у вигляді зменшення виразності когнітивних і поведінкових порушень досягають майже 89 % пацієнтів, які приймають ніцерголін (у разі застосу­вання плацебо поліпшення, зазвичай короткочасного ­характеру, фіксували лише в 26–50 % випадків) (Winblad etal., 2001).

У перших дослі­дженнях ефективності ніцерголіну за деменції використовували клінічну геріатричну ­шкалу Сандоз (SCAG) і шкалу загального клінічного враження (CGI); надалі — коротку шкалу оцінювання психічного стану (MMSE) і шкалу оцінювання ХА (ADAS) (Winblad etal., 2008).

Відмінності щодо отриманого клінічного ефекту між групами ­пацієнтів, які приймали ніцерголін і плацебо, стано­вили від 5 до 30 % відповідно, залежно від трива­лості курсу терапії та характеристик учасників, ­залучених до дослі­дження (Crook, 1997).

Дані інших проведених дослі­джень засвідчили, що ліку­вання ­ніцерголіном поліпшувало стан пацієнтів як із ХА, так і з судинною (мультиінфарктною) деменцією (Saletu etal., 1995, 1997; Winblad etal., 2008).

Вказаний препарат ефективний за деменції змішаного (Альцгеймерівського та судинного) типу (Nappi etal., 1997; Winblad etal., 2008). Крім прямого позитивного впливу на когнітивні функції, також було виявлено у цій популяції пацієнтів досить швидке зменшення виразності апатії (Nappi etal., 1997).

Значне поліпшення спостерігалося у пацієнтів ­молодшого віку та осіб із менш виразними когнітивними порушен­нями. Терапія ніцерголіном сприяла значнішому поліпшенню ­стану за судинної деменції, ніж за ХА чи інших типів деменції. Це, ймовірно, може бути пов’язано з відмін­ностями щодо ­дизайну проведених дотепер дослі­джень.

A. A. Kasimov etal. також зазначають, що внаслідок ­терапії ніцерголіном спостерігався однаковий вплив на дина­міку латентності хвилі P300 когнітивного ви­кли­ка­­ного потенціалу в пацієнтів і за ­судинної (мульти­інфаркт­ної) деменції, і за ХА (Winblad etal., 2008).

У пацієнтів із дисциркуляторною енцефалопатією ­після отримання курсу терапії ніцерголіном відбувалося поліпшення ­стану за суб’єктивною оцінкою (зменшення або припинення головного болю, запаморочень, шуму в голові, ознак утоми).

За даними нейропсихологічного тестування, пацієнти мали достовірне зменшення часу виконання завдань за таб­лицями Шульте. До того ж позитивні ефекти препарату зберігалися впродовж тривалого періоду часу ­після завершення тера­пії. Ефект ніцерголіну є дозо­залежним, що підтвер­джено результатами електрофізіологічних дослі­джень (Winblad etal., 2000).

Так, за даними електроенцефалографії, у пацієнтів із деменцією терапія препаратом сприяла підвищенню ­α- та β-активності у поєднанні зі зниженням θ- та δ-хвиль, що корелювало з поліпшенням уваги та пам’яті (Saletu etal., 1995, 1997).

Поліпшення когнітивних функцій відбувалося паралельно зі збільшенням інтенсивності кровотоку в ­середніх і периферичних церебральних артеріях, а також у ­правій тім’яній ділянці (Winblad etal., 2008).

A. A. Kasimov etal. зазначають, що ніцерголін є ефективним препаратом для лікування судинної деменції ­різних типів, зокрема мультиінфарктної (Pantoni etal., 2004; Baskys etal., 2007).

Як зазначають дослідники, зі збільшенням тривалості лікування від 6 до 12 місяців підвищується й ефективність терапії (Crook, 1997). Крім того, під час лікування ніцерголіном сповільнюється прогресування когнітивних порушень, а відмінності між пацієнтами, які отримують ніцерголін, і тими, хто приймає плацебо, збільшу­ються з подовженням тривалості дослі­дження (Nappi etal., 1997; Winblad etal., 2000).

Показовими є результати оцінювання ефективності ­ніцерголіну за тривалого курсу терапії (24 місяці) у паці­єнтів із лейкоареозом на тлі артеріальної гіпертензії, але без деменції. У групі осіб, які отримували вказаний препарат, спостерігалося уповільнення прогресування когні­тивних розладів, а деякі нейропсихологічні функції (­як-от пам’ять, увага) поліпшувалися (Bes etal., 1999).

Ефективність препарату за ХА середнього та тяжкого ступеня підтвер­джено в багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому плацебо рандомізованому дослі­дженні, проведеному в 33 європейських медичних центрах ­Італії, Швеції, Великої Британії, Бельгії та Німеч­чини (Winblad etal., 2001).

Ще одним показанням до призначення препарату є пост­інсультні порушення (Winblad etal., 2008).

Окрім поліпшення в когнітивній сфері (як-от знання, пізнання, вивчення, усвідомлення), що підтвер­джено ­даними дослі­дження хвилі Р300 когнітивного викликаного потенціалу, у пацієнтів після інсульту, які ­приймали ніцерголін, фіксували зменшення виразності постінсульт­ного рухового ­дефекту (Winblad etal., 2008).

Значущий результат мали пацієнти з меншим ­ступенем геміпарезу (паралічу верхньої та нижньої кінцівок з ­одного боку). Лікування ніцерголіном у пацієнтів, які пере­несли інсульт, підвищувало ефективність ­реабілітації, прискорювало процес відновлення як когнітивних, так і рухових функцій і, зрештою, мало позитивний вплив на якість їхнього життя.

У дослі­дженнях ефективності ніцерголіну в ­пацієнтів із ХП спостерігалося зменшення симптомів когнітивних, емоційних, особистісних і поведінкових розладів (Winblad etal., 2008).

Крім того, завдяки позитивному ефекту ніцер­голіну в пацієнтів, які страждали від мігрені, дослідники фіксували припинення нападів головного болю або ­зменшення його інтен­сивності.

Також ніцерголін показаний у разі порушень рівно­ваги внаслідок вестибулярної дисфункції. Експериментальні дані свідчать, що завдяки дофамінергічній дії цей пре­парат здатний поліпшувати компенсацію вестибулярних розладів (Giardino etal., 2002; Winblad etal., 2008).

У пацієнтів із порушеннями рівноваги та запаморо­чен­ням терапія ніцерголіном сприяла позитивній динаміці стану та поліпшенню якості життя у 44–78 % випадків (Winblad etal., 2008).

Результати клінічного обстеження були підтвер­джені даними постурографії. У пацієнтів із дисциркуляторною енцефалопатією після курсу лікування ніцерголіном ­спостерігалося зниження частоти запаморочення та зменшення / зникнення похитувань при виконанні проби Ромберга.

Безпека та переносимість

Як відомо, ніцерголін добре переноситься; характер, частота й тяжкість побічних реакцій у пацієнтів, які ­отримували вказаний препарат, були цілком зіставні з ­даними в осіб групи приймання плацебо (Bes etal., 1999; Giardino etal., 2002; Nappi etal., 1997; Winblad etal., 2000, 2001, 2008).

Навіть якщо під час лікування ніцерголіном виникали небажані явища, як правило, вони зменшувалися в міру продовження терапії (Виндиш, 2001).

Серед побічних реакцій, досить типових для всього ­класу похідних ріжків, — скарги на сухість у роті, ­закрепи та діарея. За перорального застосування систолічний і діа­столічний артеріальний тиск (АТ) суттєво не зміню­ється і лише іноді трохи знижується (не виявлено статистично значущої різниці з пацієнтами, які ­отримували плацебо) (Winblad etal., 2008).

У разі одноразового внутрішньовенного введення ­ніцерголіну вже на п’ятій хвилині спостерігалося зниження АТ, проте до кінця першої години його ­показники поверталися до вихідного рівня.

A. A. Kasimov etal. також наголошують на необхід­ності ­певної обережності за внутрішньовенного введення ­ніцерголіну пацієнтам старших вікових груп. Зокрема, пацієнти з початковим високим АТ можуть відчувати ­головний біль після приймання ніцерголіну.

За даними B. Winblad etal. (2001), у групі пацієнтів, які отримували ніцерголін, побічні ефекти, які потребу­вали припинення лікування, виникали у 8,5 % випадків, а в групі осіб, що приймали плацебо, — у 8,3 %.

Під час терапії ніцерголіном не спостерігалося статистично значущих змін життєво важливих функцій і лабо­раторних показників, за винятком незначного ­підвищення в окремих випадках рівня сечової кислоти в сироватці крові, що не супрово­джується клінічною ­симптома­ти­кою (Win­blad etal., 2000, 2001).

Це слід враховувати в разі призначення ніцерголіну пацієнтам із подагрою в анамнезі.

Отже, за тривалий період використання ніцерголіну в клінічній практиці було накопичено значний досвід ­застосування цього препарату в популяції пацієнтів за різно­манітних станів.

Якщо раніше ніцерголін розглядали винятково як «судин­ний» лікар­ський засіб, застосування якого сприяло поліпшенню мозкового кровотоку завдяки анта­гоністичній дії на α1-адренорецептори, то натепер отримано численні результати, що свідчать про значно ­ширший спектр дії цього препарату.

Висновки

Підсумовуючи отримані дані, A. A. Kasimov etal. зазначають, що ­ніцерголін:

• Чинить позитивний вплив на холінергічну та катехоламінергічну нейромедіаторні системи.
• Пригнічує агрегацію тромбоцитів (здатність тромбоцитів згруповуватися та утворювати кров’яні ­тромби).
• Поліпшує церебральний метаболізм (збільшує ­захоплення глюкози й кисню і споживання цих речо­вин тканиною головного мозку).
• Підвищує утилізацію кисню та глюкози (­покращення енергетичного метаболізму).
• Має антиапоптотичну, антиоксидантну та нейро­трофічну дію.

Усе це дає ґрунтовні підстави розглядати ніцерголін не лише як засіб для симптоматичного лікування, але і як препарат із нейропротекторною дією. Поєднання ефективності та хорошої переносимості робить ніцерголін ­широко затребуваним, особливо в нейрогеріатричній практиці.

Підготувала Наталія Купко