Сучасний погляд на застосування дулоксетину

Підвищення ефективності лікування пацієнтів із великим депресивним розладом, особливо в разі наявності супутніх захворювань, потребує відповідного коригування схем терапії. Особливо цінним для цього є досвід психіатрів, які працюють в умовах реальної клінічної практики. До вашої уваги представлено огляд статті M. A. Alvarez-Mon et al. «Current opinions about the use of duloxetine: results from a survey aimed at psychiatrists» видання Brain Sci (2023 Feb 15; 13 (Friedrich, 2017): 333), присвяченої аналізурезультатів опитування спеціалістів щодо ефективності терапії антидепресантами.

Великий депресивний розлад (ВДР) — це прогресуючий і виснажливий стан, ризик захворіти на який упродовж життя становить від 2 до 21 %. Окрім того, ВДР є основною причиною інвалідизації в усьому світі (Gutiérrez-Rojas etal., 2020; Friedrich, 2017). Клінічно для ВДР характерна наявність пригніченого настрою або ангедонії (основні симптоми) одночасно з принаймні чотирма ознаками (як-от порушення сну, зміна апетиту, больовий синдром, відчуття власної нікчемності, суї­цидальні думки тощо) (APA, 2013).

Патобіологічна основа ВДР досі лишається недостатньо з’ясованою. У низці ­джерел він описаний як результат складної взаємодії генетичних чинників та довкілля, де головну роль відіграють зміни в нейротрансмісії та нейроендокринній регуляції функцій організму, нейро­запалення, епігенетичні порушення, особливості спо­собу життя, системне запалення та зміни осі «мікробіота–кишківник–головний мозок» (Ortega etal., 2022a; Ortega etal., 2022b). ВДР зумовлює значний тягар для суспільства та систем охорони здоров’я. Крім прямих витрат, пов’язаних із медичною допомогою, значущими є ­непрямі, зумовлені зниженням продуктивності праці та кількості робочих днів (Greenberg etal., 2021).

Зазвичай для клінічного ведення пацієнтів із ВДР ­рекомендовано застосовувати антидепресанти (АД) — ­окремо або в поєднанні з немедикаментозними методами лікування, як-от фізична активність, психотерапія або психонавчання (Gautam etal., 2017). Кількість типів АД поступово збільшується, але ефективність і безпека препаратів першої лінії та нових засобів значно різняться. Визначення того, який саме АД буде ефективним засобом для пацієнта, є серйозною проблемою для психіатрів (Cipriani etal., 2018).

Дулоксетин — АД, який застосовують для лікування пацієнтів із ВДР, генералізованим тривожним розладом (ГТР), фіброміалгією, діабетичною периферичною нейро­патією та хронічним м’язово-скелетним болем (Dhali­wal etal., 2022).

Препарат належить до селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (­СІЗЗСН) і має різну селективність щодо кожного із вказаних нейро­медіаторів (Stahl etal., 2005).

Також до СІЗЗСН належать венлафаксин, мілнаципран, десвенлафаксин або левомілнаципран, фармакологічні відмінності яких зумовлюють їхню унікальність (Sansone and Sansone, 2014). Окрім того, дулоксетину притаманна в 10 разів вища селективність щодо інгібування зворотного захоплення серотоніну порівняно з нор­адреналіном (Stahl etal., 2005).

Інгібування зворотного захоплення після введення дулоксетину є асиметричним, із початковим впливом на серотонін і подальшою модуляцією рівня норадреналіну та незначною модуляцією інших моноамінів, як-от дофаміну (Sansone and Sansone, 2014).

Дулоксетин є одним із найчастіше призначуваних АД у світі (Yuan etal., 2020). Урахування ­досвіду й професійної думки клініцистів важливе для пере­вірки ефективності застосування різних альтернативних АД для ліку­вання ВДР (Isacsson etal., 1994; Zimmerman and McGlinchey, 2008).

Актуальними є докази, отримані в умовах реальної практики, які необхідні для розробки та вдосконалення підходів до лікування і проведення дослі­джень, що сприятимуть підвищенню ефективності та безпеки ведення пацієнтів (Liu, 2022; de Anta etal., 2022; de las Cuevas etal., 2022).

Матеріали та методи дослі­дження

M. A. Alvarez-Mon etal. мали на меті з’ясувати ­питання використання дулоксетину в психіатрії порівняно з ­іншими препаратами, а також уподобання пацієнтів ­відповідно до їхніх симптомів і самопочуття. Для цього було розроблено і надіслано онлайн-анкету для опитування 163 психіатрів із різних регіонів Іспанії.

Анкета уміщує 20 запитань, кожне з яких логічно ­пов’язане з основною метою дослідження. За формою відповідей 16 запитань були закритими (містили повний набір можливих варіантів відповіді), чотири — відкри­тими (передбачали самостійну та розгорнуту відповідь респондентів).

Критерії для участі в опитуванні: 1) спеціальність «психіатр»; 2) досвід роботи > 5 років; 3) психіат­рична практика в Іспанії. Похибка вибірки становила ± 7,83 %; ­максимальна неоднорідність — P =Q =50 %; ­рівень досто­вірності — 95,5 %.

Результати дослі­дження

Так, за результатами опитування, препаратом, ефективність якого є найбільш підтвер­дженою в науковій літера­турі за останні п’ять років, 58,3 % психіатрів назвали вен­лафаксин, 27 % — дулоксетин, 6,7 % — сертралін. Більшість лікарів (99,4 %) розуміли механізм дії дуло­ксетину і що він схвалений для лікування пацієнтів із ВДР, а також із соматичними ознаками тривоги й діабе­тичним пери­феричним нейро­патичним болем.

На думку 99,4 % опитаних, дулоксетин мав переваги перед іншими АД, зокрема у пацієнтів із м’язово-скелетним або неспецифічним болем. Значна частка опитаних зазначила, що дулоксетин є хорошим вибором за когнітивних порушень (29,5 %) або подвійної патології (27 %). Майже всі учасники опитування (96 %) погодилися, що 120 мг/добу є максимальною дозою для пацієнтів із ВДР. Щодо переносимості лікування, 97 % респондентів визнавали, що їхні пацієнти мали сприятливі результати (28 % — відмінну, 69 % — хорошу, 3 % — звичайну переносимість). Порівнюючи застосування ­дулоксетину з іншими ­СІЗЗСН, 63 % опитаних зазна­чили, що най­краще їхні пацієнти переносили дулоксетин. Лише 29 % віддали перевагу лікуванню десвенлафаксином. ­Зокрема, 67 % лікарів засвідчили, що пацієнти надавали перевагу терапії дулоксетином; 14 і 17 % — флуоксетином або вор­тіо­ксетином ­відповідно. Вісім із десяти опитаних ­лікарів, призначаючи дулоксетин, поєднували його з ­іншими психо­тропними препаратами: найчастіше з міртазапіном, бензодіазепінами і тразодоном.

Призначення дулоксетину вважали найбільше відповідним лікуванням у проаналізованих ситуаціях:

• Для 63-річного пацієнта із цукровим діабетом (ЦД) і порушеннями обміну речовин (96 %).
• У разі наявності симптомів тривожно-­депресивного розладу в поєднанні з погано контрольованою фібро­міалгією (99 %).
• За симптомів тривожно-депресивного розладу в поєднанні з головним болем напруги, які не зменшувалися за приймання амітриптиліну (82 %).

Так, за даними опитування, пацієнтам із розладом із дефі­цитом уваги та гіперактивністю (РДУГ) і епізодом ­депресії дулоксетин рекомендували б 60 % опитаних порів­няно з 34 %, які призначили б сертралін.

Дулоксетин частіше призначали б жінкам, ніж чоловікам, особливо пацієнткам у менопаузі з епізодом ВДР і нетриманням сечі (70 %) або з вазомоторними симптомами (66 %). Близько 20 % опитаних призначили б його чоловікам з ОКР і передчасною еякуляцією. Майже 65 % респондентів не призначали б дулоксетин пацієнтам ­літнього віку з епізодом ВДР та проблемами з простатою.

Обговорення

Серед АД, які увійшли до опитувальника, дулоксетин посідає друге місце за кількістю проіндексованих наукових публікацій за останні п’ять років (586) у базі даних PubMed; лідирує в рейтингу сертралін (822), за ним ідуть венлафаксин та агомелатин (570 і 144 відповідно).

На думку лікарів, як найдослі­дженіші за останні роки АД дулоксетин посідає друге місце. Щодо кількості пуб­лікацій, присвячених АД, для дулоксетину й сертраліну є ­майже однаковими (другий посідає перше місце).

Як зазначають дослідники, венлафаксину притаманна в 30 разів вища селективність щодо зворотного захоп­лення серотоніну, ніж дулоксетину. Тому його застосування час­тіше може бути пов’язане з серотонінергічними побіч­ними ефектами, ніж приймання інших СІЗЗСН, для яких продемонстровано вищу безпеку та меншу токсичність (Stahl etal., 2005).

Уявлення про те, що дулоксетину й венлафаксину присвячена більша кількість публікацій порівняно з іншими АД, як-от сертралін, автори пояснюють різними ­поглядами лікарів щодо СІЗЗСН порівняно з СІЗЗС, ­зумовленими власним досвідом. Дискусії щодо того, який тип АД є ефективнішим або безпечнішим, тривають (особ­ливо щодо ­порівняння ­СІЗЗС та СІЗЗСН). Результати дослі­дження продемонстрували, що СІЗЗСН можуть чинити більш ефективний та швидший антидепресивний вплив, ніж СІЗЗС, хоча ці відмінності досі є суперечливими (Lietal., 2020; MacHado and Einarson, 2010).

В інших дослідницьких роботах зазначено, що сертралін перевищує інші АД щодо ефективності (флуоксетин) або прийнятності / переносимості (амітриптилін, іміпрамін, пароксетин і міртазапін), а СІЗЗС (сертралін) призначають частіше пацієнтам із ВДР за інші АД (­СІЗЗСН) (Cipriani etal., 2009; Marasine etal., 2021). Проте дані дослі­джень свідчать про незначні відмінності між сертраліном і дулоксетином або венлафаксином щодо поліпшення якості життя пацієнтів або зменшення тяжкості симптомів (Mowla etal., 2016; Sir etal., 2005).

Отже, власний досвід клініциста щодо ефективності СІЗЗН і СІЗЗС в окремих пацієнтів та можливих відмінностей у їхній переносимості може бути вирішальним чинником. Практично всі опитані зазначили, що дулоксетин має певні переваги над іншими АД, особливо щодо зменшення м’язово-скелетного чи неспецифічного болю; відмінно або добре переноситься; здебільшого використовується в максимальній дозі 120 мг/добу. Ефективність застосування препарату доведено за коротко- та довгострокового лікування ВДР (особливо щодо основних симптомів пов’язаних з емоціями, а також щодо болісних фізичних симптомів) (Frampton and Plosker, 2007).

Переносимість, безпеку та ефективність дулоксетину в дозах 60–120 мг/добу, навіть у літніх пацієнтів або в осіб із супутніми захворюваннями, підтвер­джено ­даними систематичних оглядів (Rodrigues-Amorim etal., 2020; Bitter etal., 2011). За даними опитування, переносимість препарату є відмінною та хорошою у 28 і 69 % пацієнтів відповідно. Лікування дулоксетином ­пов’язане з небагатьма серйозними побічними ефектами, зокрема з боку шлунково-­кишкового тракту й нервової системи (діарея, нудота та закреп, головний бль, втомлюваність) (Dhaliwal etal., 2022; Wernicke etal., 2005). Порівняно з певними ­типами СІЗЗС, терапія дулоксетином може бути частіше пов’язана із сухістю в роті, нудотою або безсон­ням, рідше — з абдомінальним болем; щодо час­тоти діареї, проблем із сечовипусканням, сонливості, закрепів чи ­тривоги відмінностей немає (Cipriani etal., 2012). Такі ­уявлення клініцистів узго­джуються з даними літе­ратури, і це може пояснити переважне ­використання дуло­ксетину ­пацієнтами порівняно з іншими АД, ­зокрема щодо лікування больового синдрому, що ­підтверджується результатами опитування (рис. 1).

Рисунок 1. Симптоми, за яких дулоксетин мав вищу ефективність порівняно з венлафаксином, за даними опитування лікарів

Крім того, за результатами опитування, дулоксетин має переваги щодо лікування больового синдрому, тоді як вен­лафаксин ефективніший для зменшення проявів смутку чи апатії. Результати мета­аналізу даних щодо семи АД першої лінії засвідчили, що вен­лафаксин і ­дулоксетин є найдієвішими для лікування ВДР (Yuan etal., 2020).

Як зазначають дослідники, дулоксетин може бути ефективнішим для зменшення ознак тривоги та суїцидальних думок у пацієнтів із ВДР, а також для полегшення больового синдрому (Serafini etal., 2010; Wang etal., 2011).

За даними опитування, дулоксетин часто призначають разом з іншими психотропними препаратами: міртаза­піном, бензодіазепінами та тразодоном. Окрім того, підтвер­джено ефективність поєднання дулоксетину з мірта­запіном за резистентної до лікування депресії, а також синергічні переваги для редукції симптомів ВДР (Lavindran etal., 2008; Engel etal., 2013).

Комбінація СІЗЗСН із бензодіазепінами підвищує ­результати лікування пацієнтів із коморбідними тривогою та депресією; тразодон може бути ефективним для пацієнтів із депресією з коморбідним безсонням, тривогою або психомоторним збу­дженням (Dunlop and Davis, 2008; Cuomo etal., 2019). Проте комбінування дулоксетину з ­іншими АД може призводити до токсичності та побічних ефектів (Menchetti etal., 2009).

Дулоксетин застосовують для лікування ВДР, діабетичної нейропатії, фіброміалгії та ГТР. У літературі є застереження щодо гепатотоксичності, спричиненої дулоксетином, він не рекомендований пацієнтам із хронічними захворюваннями печінки, проте є дані дослі­джень invitro, спрямовані на зменшення цієї гепатотоксичності (Liu etal., 2022). ­Частіше дулоксетин призначають жінкам, хоча його ефективність не відрізняється в ­представників обох статей (Kornstein etal., 2006; Stewart etal., 2006). ­Поясненням може бути те, що терапія дулоксетином ­рідше призводить до ­збільшення ваги порівняно з ­іншими АД (Wise etal., 2006; Bet etal., 2013). Щонайменше сім із десяти опитаних лікарів призна­чали б його пацієнткам під час менопаузи з епізодами депресії та нетриманням сечі (є дані щодо застосування його у жінок зі стресовим нетриманням сечі) (Hagovska and Svihra, 2020) (рис. 2).

Рисунок 2. Клінічні випадки, за яких дулоксетин був найчастіше призначуваним антидепресантом, за даними опитування лікарів

Майже 65 % респондентів не призначали б дулоксетин літнім чоловікам з епізодами депресії та проблемами з простатою. Крім того, дулоксетин може мати значні ­переваги щодо полегшення симптомів депресії та нетримання сечі після простатектомії, проте частота побічних ефектів у цих пацієнтів є відносно високою (Kotecha etal., 2021). ­Перевага, яку надають дулоксетину пацієнти з м’язово-­скелетним, неуточненої природи та нейропатичним болем підтвер­джується даними подвійних сліпих контрольованих плацебо дослі­джень (Ling etal., 2022; Gül etal., 2020).

Висновки

За даними опитування, більшість психіатрів вважають, що ефективність дулоксетину підтвер­джено доказовими даними. Він добре переноситься пацієнтами. Отримані під час дослідження результати узго­джуються з ­даними літератури щодо застосування дулоксетину за ВДР, ­зокрема із супутніми захворюваннями, як-от фібро­міалгія. Більшість психіатрів обізнані щодо механізму дії дулоксетину та показань, за яких схвалено його застосування, що може свідчити про їхню належну підготовку.

Підготувала Наталія Купко