Сучасні аспекти діагностування та лікування пацієнтів із деменцією

Актуальність вивчення питання деменції

Деменція є однією з провідних причин інвалідизації населення, для якої характерний широкий спектр нейропсихіатричних симптомів. За ­останні десять років досягнення в клінічній неврології щодо діагностування та лікування нейродегенаративних і цереброваскулярних захворювань (ЦВЗ) зумо­вили зростання інтересу до проблеми ­порушень когнітивних функцій [16, 23, 41, 44, 46, 58]. Тенденція до збільшення тривалості життя, еконо­мічне зростання, підвищення якості медичного обслугову­вання, розвиток мультидисциплінар­ного підходу до ведення пацієнтів із деменцією ­сприяли інтеграції цієї проблеми у ­сферу інтересів не тільки неврологів та психіат­рів, а й лікарів загаль­ної практики, геріатрів і тера­пев­тів [43, 56, 58].

Епідеміологія деменції

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), нині у світі налічується близько 55 млн пацієнтів із деменцією, понад 60 % із яких проживають у країнах із низьким або середнім рівнем доходу. Щороку фіксують майже 10 млн ­нових випадків деменції. Очікується, що до 2050 року цей показник зросте до 152 млн [53].

Відомо, що нині деменція посідає сьоме місце ­серед про­відних причин смертності у світі і є ­однією з основних причин інвалідності літніх людей і розвитку в них залежності від сторонньої допомоги [53].

Економічні витрати, пов’язані деменцією, 2019 року становили 1,3 трлн доларів США, із яких приблизно 50 % припадали на догляд за пацієн­тами, здійснюваний їхніми родичами та ­близькими друзями, який потребував у середньому п’ять ­годин на добу [53]. Так, за прогностичними ­даними, до 2030 року витрати на лікування пацієнтів із хворобою Альцгеймера (ХА) можуть сягнути 2 трлн доларів США [5].

Етіопатологічні чинники розвитку деменції

Основною причиною, що призводить до роз­витку деменції, є низка вікозалежних патологій. За даними наукових дослі­джень, 60-70 % випадків деменції спричинені ХА, 5-25 % має судинний ґенез, 5-10 % припадає на деменцію з тільцями Леві [53, 3, 9, 56, 41, 57]. Водночас є багато даних про високу частоту змішаної демен­ції. Натепер у літературі представлено лише невелику кількість епідеміологічних дослі­джень, присвячених змі­шаній деменції, частота якої, за різними ­даними, може коливатися в межах 15-40 % [20, 26]. До 10 % припадає на лобово-скроневу дегенерацію, деменцію з тільцями Леві, деменцію за хвороби Паркінсона (ХП), прогресуючий над’ядерний параліч, хворобу Гантінгтона тощо [28]. У середньому захворюваність на ХА може до­ся­­гати близько 5 % ­серед осіб віком 65-74 років, 13,1 % — у віковому діапазоні 75-84 років і 33,2 % — понад 85 років [29]. Для деменції з тільцями Леві та деменції за ХП і ХА характерний когнітивний профіль з особ­ливо тяжкими ­порушеннями виконавчих і зорово-просторових функцій, а також уваги [41].

У Стандарті Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України «Когнітивні та поведінкові роз­лади після інсульту» наведено визначення, згідно з яким «когнітивні розлади судинного ґенезу — це синдром із когнітивними порушеннями, які перед­бачають принаймні один домен когнітивних функцій (­увага, пам’ять, мовлення, спри­йняття чи виконавчі функції) з ознаками клінічного інсульту або субклінінічного ураження голов­ного мозку. Когнітивні порушення внаслідок судинних захворювань охоплюють широкий спектр когнітивних розладів — від від­носно легких когнітивних порушень судинного похо­дження до судинної деменції, найтяжчої ­форми когнітивних порушень» [58].

Різноманітні причини та механізми розвитку когнітивних порушень можуть призводити до деменції, що виражається як стійке та прогресуюче зниження ­кoгнітивних функцій, зумовлене органічним ураженням голов­ного мозку. Цей стан супрово­джується порушенням соціальної адаптації пацієнта, неспроможністю виконувати професійні обов’язки та/або обмеженням здатності до самообслуговування, що, своєю чергою, чинить вплив на побутову незалежність [3, 9, 10, 18, 57].

Власне, згідно з детальною нозологічною класифіка­цією, найчастішими та традиційно найактуальнішими для ви­вчення причинами порушень когнітивних функцій є ХА та судинна деменція [16, 21, 57]. За патоморфологічними даними, близько 60 % пацієнтів із демен­цією ­мають ознаки як судинного, так і нейро­дегенеративного про­цесу [16]. Переконливо доведено, що до розвитку судин­ної деменції на певній стадії захворювання залу­чені такі самі механізми амілоїдоґенезу, нейродегенерації та апоп­тозу, що й за ХА. При цьому майже половина ­померлих пацієнтів із ХА мали цереброваскулярні ура­ження, а до 80 % померлих із судинною деменцією — ­ознаки нейро­дегенерації [31, 36].

Судинна деменція є другим за поширеністю типом деменції після ХА [3, 9, 58]. Інсульт та серцево-судинні чинники ризику пов’язані як із ХА, так із когнітивними пору­шеннями судинного ґенезу, та можуть чинити вплив на когнітивні навички у середньому та пізньому віці [9]. Чинники ризику ураження судинної системи людини і нейродегенеративних когнітивних порушень ­найчастіше перетинаються [58]. До основних чинників ризику розвитку деменції, крім віку, належить спадкова схильність, а також причини розвитку ЦВЗ (артеріальна гіпертензія, дисліпідемія, цукровий діабет, метаболічний синдром, ­куріння тощо). Ба більше, простежується тісний пато­генетичний зв’язок між погіршенням інтелектуально-мнес­тичних функцій за обох станів, а наявність двох процесів одночасно зумовлює взаємообтяжливий клінічний ефект [24, 31].

Одним з установлених чинників ризику ХА є генетична схильність, спричинена мутацією гена аполіпопротеїну Е (ε4) на 19-й хромосомі [39]. Роль алеля ε4 в мані­фестації ХА є досить неоднозначною, його наявність пов’язана, ­зокрема, і з ризиком розвитку ЦВЗ, що не виключає деяких загальних механізмів у патоґенезі судинних захворювань і нейродегенеративних когнітивних порушень [39].

Також є докази прямопропорційного рівень-залежного співвідношення вмісту гомоцистеїну в плазмі крові та ри­зику розвитку ХА, судинної деменції, інсульту й деменції за ХП [34]. За диференційної діагностики судинної деменції та деменції за ХА зазвичай використовують ішемічну шкалу Хачин­ського для оцінювання клінічних ознак. Сумар­ний показник > 7 балів дає змогу передбачити судинну деменцію, 4 бали — не підтвер­джує судинну етіологію когнітив­них розладів і є характерним для ХА [58].

Основні процеси ­захворювання, які ініціюють розвиток патології та взаємодіють між ­собою за ­різних форм деменції, є об’єктом дослі­джень. Крім того, ­продовжується ­вивчення різноманітних розладів і захворювань, що ­також можуть призводити до розвитку деменції. Так, на підставі дослі­джень результатів аутопсій було описано ще одну пов’язану зі старінням форму деменції, відому як лімбіко-­асоційована TDP-43-енцефалопатія (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy — LATE). Вона супрово­джується повільним прогресуванням втрати ­пам’яті з віком, імітуючи клінічні ознаки ХА. Як і ХА, LATE дуже поширена серед популяції літніх осіб і чинить значний вплив на громадське здоров’я. Однак, на відміну від ХА, LATE нині ще мало ­вивчено і досліджено. Це слугувало причиною проведення 2018 року ­семінару, присвяченого випадкам LATE, та включення наступного року сесії з LATE до програми Саміту з демен­цій, пов’язаних із ХА. Такі ініціативи допомагають підвищенню усвідомленості LATE та прискоренню дослі­дження в ­цьому напрямі, оскільки нині є нагальна ­потреба в додаткових дослі­дженнях цієї хвороби для з’ясування клінічних її наслідків і біологічних причин [55].

Нині відомі й інші стани, які можуть спричиняти деменцію або симптоми, схожі на її ознаки: ­нормотензивна гідроцефалія, хвороба Крейтцфельдта–Якоба, хвороба Гантінгтона, хронічна травматична енцефалопатія, ВІЛ-­асоційована деменція, алкогольна енцефалопатія, психо­емоційні порушення, делірій, гостра сплутаність свідомості та орієнтації [10]. До того ж такі медичні стани, як пухлини, дефіцити вітамінів, побічні ефекти ліків, ­проблеми із щитоподібною залозою, нирками чи печін­кою, теж можуть призводити до серйозних проблем із ­пам’яттю, що певною мірою нагадують ознаки деменції [10]. За деяких із них розвиток симптомів деменції може бути купірований; іноді лікування навіть дає змогу нормалізувати стан, як-от за нормотензивної гідроцефалії.

Сучасні діагностичні критерії деменції залежно від етіологічного чинника

Деменції класифікують за декількома категоріями: функціональним статусом, переважною локалізацією ураження (синдромальна класифікація), нозологією, перебігом. Загальні критерії для діагностування деменції зазвичай передбачають оцінювання клінічних і когнітивних симптомів. Для більш точного встановлення діагнозу та визначення конкретного типу деменції можливо використову­вати спеціалізовані критерії, як-от критерії ­Національного інституту з вивчення неврологічних і комунікативних розладів та інсульту й Асоціації з вивчення ХА і супутніх захворювань США (NINCDS / ADRDA) для хвороби Альц­геймера, критерії 5-ї Канадської консенсус-конференції з діагностики та лікування судинної деменції ([CCCDTD]5, 2020), критерії Національного інституту з проблем ­ста­ріння США (NIA) або критерії Діагностичного та статистич­ного посібника з психічних розладів, 5-те видання (DSM-5). Як відомо, подібність симптомів різних форм деменції може утруднити діагностику, але достовірний діагноз важливий для призначення адекватного лікування.

У грудні 2022 року експерти NIA оновили загальні критерії діагностування деменції:

• Зменшення здатності виконувати звичну роботу або повсякденні обов’язки, або суттєве збільшення часу, необхідного для їх виконання. Зниження когнітивних функцій порівняно з попереднім функціональним рівнем.
• Когнітивні та поведінкові порушення щонайменше у двох сферах (пам’ять, регуляторні функції, зорово-­просторові функції, мовлення, особистість, поведінка).
• Порушення психоемоційного фону (втрата ­контролю над імпульсами, апатія та ангедонія).
• Наявність галюцинацій або маячних ідей.
• Когнітивні порушення, які діагностують на ­підставі даних інформації, отриманої від пацієнта та його близьких, а також об’єктивного оцінювання (бесіда з пацієнтом або нейропсихологічне тестування).
• На момент огляду в пацієнта немає гострого ­розладу свідомості (сплутаності свідомості або делірію), що може утруднити визначення ступеня або ­стійкості когнітивних розладів [18, 19].

Зокрема, у настановах щодо лікування пацієнтів із судинною деменцією (CCCDTD, 2020)5 представлено ­основні реко­мендації та систему оцінювання рівня доказів, які ­стисло наведено в таблицях 1 і 2 [15, 43]. У DSM-5, ­опублікованого 2013 року, автори послуговуються визначенням «нейро­когнітивні розлади» [2]. Цей термін передбачає такі стани, як делірій, великий і малий нейрокогнітивний розлад, що відобра­жає тенденцію відмови від використання ­терміна «демен­ція» як чинника стигматизації.

Таблиця 1. Лікування пацієнтів із деменцією судинного ґенезу

Таблиця 2. Система оцінювання доказів

Для встановлення діагнозу великого ­нейрокогнітивного розладу (деменції) за критеріями DSM-5 ­рекомендовано застосовувати двохетапний підхід:

1. Нейропсихологічна діагностика когнітивного роз­ладу, як-от помірне когнітивне порушення чи деменція. Для встановлення цього стану рекомендовано використовувати такі ­інструменти, як коротка шкала оцінювання психічного статусу (MMSE), Монреальська шкала оціню­вання когнітивних функцій (MoCA) або тест малювання годинника.

2. Діагностика патологічних процесів, які можуть бути етіологічними чинниками когнітивних порушень. Для цього необхідно виконати повне обстеження, зокрема лабо­раторні та інструментальні методи, перелік яких наве­дено нижче [2, 38].

Лабораторні методи передбачають виконання:

• Загального аналізу крові.
• Загального аналізу сечі.
• Біохімічного аналізу крові (показники функції ­печінки, нирок, ліпідний та глікемічний профіль, вміст електролітів).
• Коагулограми.
• Аналізу гормонів щитоподібної залози.
• Визначення концентрації вітаміну В12 та фолієвої кислоти.
• Серологічних дослі­джень (на сифіліс, ВІЛ та інші нейроінфекції).
• Аналізу ліквору (загальний, серологічний, визна­чення рівня τ-протеїну та β-амілоїду) [2, 38].

Інструментальні методи:

• Магнітно-резонансна томографія (МРТ).
• Комп’ютерна томографія (КТ).
• Дуплексне сканування екстра- та інтракраніальних судин.
• Електро- та ехокардіографія.
• Рентгенографія органів грудної порожнини.
• Електроенцефалографія.
• Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) із використанням лігандів амілоїду.
• Функціональна МРТ [2, 38].

Згідно з критеріями настанови Європейської федерації неврологічних товариств (EFNS, 2013), для всіх пацієнтів, які проходять обстеження з приводу деменції, ­також рекомендовано виконання нейровізуалізації головного мозку (КТ/МРТ).

Із появою сучасних методів інструментальної діагнос­тики відкриваються широкі перспективи для детального вивчення різних видів церебральної ­патології, що супрово­джу­ється когнітивними порушеннями, особливо за додементної стадії захворювання. Найважливіше значення має ­метод функціо­нальної нейровізуалізації, яку слід виконати за додементної стадії патологічного процесу. Так, у дослі­дженнях за допомогою МРТ переконливо ­представлено, що навіть за помірних когнітивних розладів значно знижується об’єм медіо­базальних (медіальних) відділів скроневих часток, енторинальної кори та, меншою мірою, парагіпокампальної звивини. У разі застосування ПЕТ із 18-флюородезоксиглюкозою ­виявлення зниження мета­болізму глюкози в тім’яно-­скроневих, лобових відділах і задній третині поясної звивини є високо­специфічною ознакою ХА [40]. Важливу роль у диференційній діагностиці когнітивних порушень відіграють і ­спектроскопічні методики, що допомагають виявляти специфічні нейромедіаторні зміни.

Перспективне значення також мають методи лабораторної діагностики. Зокрема, чутливість і специфічність визначення в цереброспінальній рідині вмісту амілоїдного білка (що відображає процес амілоїдозу) і τ-протеїну (що свідчить про нейрональну дегенерацію) при діагностуванні ХА може досягати, за різними даними, 80-90 % [21, 39, 49].

Власне, β-Амілоїд може бути інди­ка­тором ХА за ранніх додементних стадій і ­визначатися ще за 10-20 років до виникнення клініч­них симптомів. Біомаркери нейро­нального ушко­дження стають значущими за ­розвинутих стадій захворювання і є інди­ка­то­рами поширення та прогресування ­патофізіологіч­ного процесу [28].

Безсумнівно, застосування біомаркерів підвищує досто­вірність діагнозу ХА, але експерти NIA не ­наполягають на виконанні цих дослі­джень у рутинній клінічній практиці, пояснюючи це низкою причин: основні клінічні критерії мають високу діагностичну ­точність; критерії діагностики з біомаркерами ще потребують уточнення, для чого необхідні подальші наукові дослі­дження, ­натепер немає єдиного стандарту ­використання мар­керів у різних регіонах, а можливості дослі­дження біомарке­рів теж обмежені [28].

Зміни рівня β-амілоїду можуть відзначатися не лише за ХА, а й за амілоїдної ангіопатії; зміни вмісту τ-про­теїну спостерігаються і за інших нейро­дегенеративних захворювань, а також пріонової патології [45]. Відомо, що на концентрацію біомаркерів у плазмі крові можуть мати вплив такі чинники, як низький індекс маси тіла, серцево-судинні захворювання та порушення функції нирок [22, 44, 45, 47].

У запропонованих діагностичних критеріях основним симптомом є функціональна і соціальна обмеженість паці­єнтів. Однак слід зазначити, що деменція є ­клінічним діагнозом, за якого дані лабораторних або нейровізуалізаційних дослі­джень відіграють лише допоміжну роль у встановленні діагнозу [28].

Попри наявність сучасних клінічних критеріїв саме деменції, нині актуальним і важливим аспектом ­лишається рання діагностика деменції. Додементні когнітивні розлади, як-от помірні, є перехідним станом між «нормальним старінням» та деменцією. Після ­нейропсихологічного тестування, залежно від кількості та якості уражених когнітивних доменів, помірні когнітивні порушення ­можна розділити на чотири групи: 1) однодоменні амнестичні; 2) багатодоменні амнестичні; 3) однодоменні; 4) багатодоменні неамнестичні [34].

У сучасних літературних ­джерелах простежується ­певне протиріччя щодо підвищеного аналізу ризику розвитку ХА за всіх підтипів помірних когнітивних порушень. За даними метааналізу 134 доступних дослі­джень (n = 4907), виконаного 2018 року для встановлення ризику розвитку ХА у згаданих вище чотирьох груп, ризик за багатодоменних помірних когнітивних розладів альц­геймерівського типу є аналогічним ризику розвитку ХА за однодоменних порушень альцгеймерівського типу, тоді як наявність одно- та багатодоменного помірного когнітивного порушення неамнестичного типу пов’язана з нижчим ризиком розвитку ХА порівняно з ­порушеннями амнестичного типу [34].

Раннє виявлення симптомів є важливим, оскільки деяких пацієнтів, залежно від причин захворювання, ­можна успішно лікувати. Вчасне встановлення діагнозу може допомогти в коригуванні стану пацієнта і плануванні прогнозу перебігу захворювання. На ранніх стадіях ­деменції можливо продовжити звичайну щоденну активність, але з прогресуванням хвороби пацієнти змушені залу­чати нові стратегії для допомоги з адаптацією.

Недооцінювання ранніх клінічних ознак ХА є результатом гіподіагностики, адже більш очевидні симптоми ХА, які перевищують звичайні ігноровані пороги «нормаль­ного старіння», розвиваються пізніше, а ­зрештою виника­ють підозри на наявність захворювання. ­Когнітивні розлади і порушення пам’яті є важливими ­ознаками ХА, проте найбільш ранніми і неприємними ­симптомами ­можуть стати некогнітивні поведінкові порушення (тобто психоневрологічні), які часто залишаються нерозпізна­ними протягом багатьох років. Ознаки підвищеної тривоги та епізоди депресії, особливо апатія та абстиненція, є поширеними за доклінічних і ранніх стадій ХА [1]. ­Перехід до більш пізніх симптомів (порушення су­дження, дез­орієнтації та сплутаності свідомості), зміни в поведінці (агресія та збу­дження) та психоневрологічні симптоми (маячення і галюцинації) можуть лишатися нерозпізнаними до встановлення діагнозу ХА [4, 8, 10]. Отже, встановлення ранніх клінічних симптомів має першочергове значення, оскільки оптимальне лікування залежить від точної та своєчасної діагностики.

Терапевтичні стратегії лікування великого когнітивного розладу (деменції)

На думку науковців, оптимальна допомога за деменції має бути багатофакторною та охоплювати раннє діагностування, своєчасне призначення базисної терапії з використанням, зокрема, і нефармакологічних методів у комплексному лікуванні [3, 11, 15, 32].

Принципи лікування пацієнтів із деменцією ґрунтуються на декількох напрямах впливу на когнітивні розлади і передбачають п’ять умовних етапів:

1. Терапія основного захворювання, що спричинило розлад когнітивних функцій (корекція порушень судинної етіології, дисметаболічних розладів).

2. Патогенетично обґрунтована медикаментозна терапія:

• інгібітори холінестеразии (ІХЕ);
• антагоністи N-метил-D-аспартатних (NMDA)-­рецепторів (мемантин).

3. Симптоматична терапія:

• за афективних порушень — антидепресанти, нормо­­тиміки;
• за психотичних порушень — атипові антипси­хо­тики.

4. Соціальна реабілітація.

5. Спеціальний догляд пацієнтів із використанням різних засобів та видів психотерапевтичного впливу, тренування пам’яті [6, 9, 15, 17, 43].

Можливості етіопатогенетичної терапії деменції, за винят­ком рідкісних випадків потенційно оборотних демен­цій, нині залишаються обмеженими. До того ж досі ­бракує ­науково підтвер­джених методів лікування, які мали б вплив на збільшення тривалості життя пацієнтів із найпоширенішими формами деменції. Термін «базисна тера­пія» вказує на методи лікування, що спрямовані на обме­ження подальшого ураження мозку та/або забезпечення тривалої стабілізації, або, принаймні, уповільнення пору­шення психічних функцій під час прогресування пато­логічного процесу в головному ­мозку. Залежно від при­чини за­хворювання, базисна терапія має певні особливості.

У разі судин­ної деменції вона перед­бачає ефективну корек­цію арте­ріальної гіпертензії та інших судин­них чинників ­ризику, а також ­призначення антиагрегантів або антикоагулянтів (за показаннями) для запобігання додат­ковому ураженню мозку, що в кінце­вому підсумку поліп­шує прогноз на довго­тривалу перс­пективу [8].

За нейродегенеративних захворювань розглядають можливості етіопатогенетичної терапії, які пов’язані зі здатністю чинити вплив на різні етапи дегенеративного ­процесу. Найперспективніші методи, які невдовзі ­можуть бути впрова­джені в клінічну практику ­лікування ­пацієнтів із ХА, передбачають використання засобів, що можуть зава­дити накопиченню амілоїду в мозковій речовині за допо­могою активної або пасивної імунізації. ­Важливою у­мовою їх ефективності є поча­ток ­лікування ­якомога ­раніше, а саме на ранніх стадіях (­додементних) [33, 29]. Також перспективним є застосування препаратів, які запо­бігають пато­логічному фосфорилюванню та ­утворенню τ-про­теїну в мозку [16, 29, 33].

Фармакотерапія пацієнтів із хворобою Альцгеймера

Клінічна симптоматика деменції, зокрема ХА, нині ­базується на взаємодії холінергічної та глутаматергічної дисфункцій. Одна з гіпотез щодо патогенетичної терапії вказує на необхідність врахування та корекції порушень в обох цих системах [32]. Із цієї причини основні препарати, які схвалені Управлінням із контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) для ліку­вання пацієнтів із деменцією, зокрема ХА, поділяють на дві групи: 1) ІХЕ, що чинять вплив на ­холінергічну дисфункцію; 2)  антагоністи NMDA-рецепторів, механізм дії яких націлений на глутаматергічну дисфункцію [3, 10, 17, 32].

Механізми дії ІХЕ та антагоністів NMDA-рецепторів є різними, але вони доповнюють один одного з погляду нейрохімії. Ці два класи препаратів є важливими для процесів обробки інформації в корі головного мозку та підтримки когнітивних функцій, зокрема пам’яті, навчання та уваги [3, 32, 37, 51].

Група ІХЕ, яку застосовують для лікування пацієнтів із деменцією, включає донепезил, ривастигмін і ­галантамін. Натепер бракує переконливих доказів, які б підтвер­джу­вали ­більшу ефективність будь-якого конкретного ІХЕ. Зазвичай їх вплив залежить від дози, проте за високих дозу­вань може погіршитися переносимість ­лікування (­особливо через побічні реакції, зумовлені холінергічною стимуляцією шлунково-кишкового тракту, як-от метеоризм, збільшення секреції травних залоз і діарея). Виразність деяких ознак побічних ефектів ІХЕ можливо зменшити за комбінованого використання з мемантином. Застосування ІХЕ не рекомендовано пацієнтам із виразковою хворобою, серцевою аритмією з нестабільною гемо­динамікою, неконтрольованою епілепсією та пароксизмальними станами (непритомністю) [32].

Донепезил був розроблений японською фармацевтичною компанією «Eisai», його клінічні дослі­дження розпочато 1989 р. Пізніше у клінічну ­практику було ­введено ривастигмін і галантамін, проте донепезил досі є най­час­тіше застосовуваним антидементним препаратом у ­світі [21].

За результатами виконаних дослі­джень дове­дено ефективність застосування донепезилу за ХА, демен­ції з тільцями Леві, судинної деменції та ХП. Крім без­по­середньої дії на когнітивні функції, встановлено, що в пацієнтів із ХА донепезил здатний чинити позитивний вплив на ходу і зменшувати ризик падінь завдяки поліпшенню уваги [48, 50].

Випускають донепезил у формі таблеток (5 і 10 мг), які приймають раз на добу. Лікування донепезилом починають із дози 5 мг раз на добу, через чотири тижні ­можливе її підвищення до 10 мг раз на добу. Здебільшого рекомендовано приймати донепезил увечері через частий роз­виток нудоти. Пік концентрації препарату в крові досяга­ється за 3-4 години після приймання препарату, вечірнє застосування дає змогу уникнути нудоти в денні години. Однак донепезил може зумовлювати яскраві ­сновидіння. Частина пацієнтів позитивно сприймають цей «побічний» ефект. Але якщо нічні сновидіння спричиняють дискомфорт, пацієнти скаржаться на нічні кошмари, то реко­мендовано перенести приймання донепезилу на ранковий час. Вживання їжі не має впливу на всмоктування препарату, біодоступність якого становить близько 100 %. Систематичне приймання одноразових доз сприяє досягненню рівноважного стану протягом 2-3 тижнів після початку терапії.

Мемантин є єдиним препаратом свого класу, рекомендованим для лікування пацієнтів із деменцією (неконкурентний низькоафінний антагоніст NMDA-рецепторів глутамату) [32]. Механізм його дії передбачає модулювання глутаматергічної передачі, що регулює взаємозв’язки в голов­ному мозку, зокрема кортикальні та кортико-субкортикальні. Найбільший досвід застосування ­мемантину накопичено у популяції осіб із помірною і тяжкою ХА. Його використання може бути обґрунтова­ним і на ­ранніх стадіях захворювання — за непереносимості ІХЕ або проти­показань до них. Дані аналізу застосування монотерапії мемантином у пацієнтів із ХА за легких когні­тивних порушень продемонстрували помірне або значне поліп­шення стану в 40 % випадків [27, 35].

Як описано у дослі­дженні J. Delrieu (2011), протягом кількох років до встановлення діагнозу ХА відбувається поступовий когнітивний регрес, що має безперервний ­характер, між переддементною стадією (відомою як продромальна стадія, але зараз включеною до загального поняття «помірні когнітивні порушення») та іншими ­фазами хвороби. Використання ІХЕ у пацієнтів із помірними когнітивними порушеннями не пов’язане з відстроченням початку ХА чи деменції [6].

За результатами виконаних клінічних дослі­джень, ІХЕ лишаються лікарськими препаратами, схваленими FDA для лікування пацієнтів із деменцією легкого та ­середнього ступенів тяжкості за ХА [4, 6, 7, 51]. У випадках стадій ХА від помірних до тяжких лікування за допомогою ІХЕ, мемантину або їх комбінації має значні переваги ­порівняно з прийманням плацебо [6, 14, 46, 48, 51]. Так, за тяжкої деменції ефективною є комбінація 20 мг меман­тину та 10 мг донепезилу [27]. Останні дані рандомізова­них клінічних дослі­джень засвідчили, що ранній початок лікування деменції (до трьох місяців після ­встановлення діагнозу ХА) істотно зменшує дворічний ризик смерті від будь-яких причин порівняно з пацієнтами із ХА, які ­почали таку тера­пію пізніше [13, 24, 54].

Фармакотерапія судинної та змішаної деменції й когнітивних порушень

Згідно з Канадським консенсусом із діагностування та лікування деменції ([CCCDTD]5, 2020), такі ­препарати, як ІХЕ (донепезил, галантамін, ривастигмін) та антагоніст NMDA-рецепторів мемантин, вважаються потенційними засобами терапії деменції, асоційованої із ЦВЗ, але нині недостатньо доказів для підтримки рекомендацій щодо ефективності ІХЕ для лікування пацієнтів із судинною деменцією [9, 15, 43]. Відповідно до Стандарту надання медич­ної допомоги «Когнітивні та поведінкові розлади ­після ­інсульту» (2023), для окремих пацієнтів із помірними когнітивними порушеннями або деменцією, що виникли внаслідок ЦВЗ (після інсульту), також рекомендовано призначати ІХЕ та антагоністи NMDA-рецепторів у поєднанні з постійним моніторингом когнітивних функцій для окремих пацієнтів із цими ускладненнями після інсульту [58].

Наразі продемонстровано певні переваги щодо поліпшення когнітивних функцій для фармакологічних засобів, затвер­джених для лікування ХА (зокрема, ­донепезилу, галантаміну та мемантину), і в пацієнтів із судинною деменцією [15, 43]. Для донепезилу підтвер­джено певні когнітивні переваги лише у пацієнтів із судинною ­деменцією; тоді як галантамін був певною мірою корисним за змішаної деменції (ХА та судинна деменція) [15, 43]. Користь інших ліків, як-от ривастигмін, німодипін та пірацетам є неочевидною [43].

Важливо зазначити, що ефективність ІХЕ та ­мемантину найвиразніша при лікуванні пацієнтів із ХА, але є ­вагомі докази, що обґрунтовують їх застосування в клінічній практиці за судинної деменції, деменції з тільцями Леві та ХП із деменцією. Безпечний профіль цих препаратів спільно з їхньою ефективністю щодо редукції симптомів підтвер­джений даними короткострокових ­рандомізованих контрольованих плацебо дослі­джень першого рівня дока­зовості [4, 12, 19, 27, 31].

Доведено, що терапія ІХЕ та мемантином допомагає зменшити виразність симптомів когнітивних порушень у пацієнтів із деменцією різної етіології [4, 12, 19, 27, 31]. Ефект ІХЕ та антагоністів NMDA-рецепторів ­виражається у зменшенні показника за когнітивною субшкалою ­шкали оцінювання ХА (ADAS-Cog) у середньому на 1-3 бали [23].

Крім позитивної динаміки когнітивних функцій, препарати базисної терапії поліпшують побутову актив­ність паці­єнтів і підвищують здатність до самообслу­говування, якість життя, зменшують виразність симптомів за психічних розладів і частоту госпіталізації, чинять найкращий і максимально виразний позитивний ефект за призначення лікування на ранній стадії, допомагають відстрочити необхідність стороннього догляду пацієнтів із деменцією, а також, як припускають вчені, уповільнюють прогресування деменції [4, 12, 19, 25, 27, 31].

Через брак досліджень прямого порівняння ефективності ІХЕ та мемантину в пацієнтів із когнітивними пору­шеннями судинного ґенезу, вибір найкращої стратегії ліку­вання лишається неоднозначним. X. Shi etal. (2022) вико­нали метааналіз із залученням даних 11 рандомізованих клінічних дослі­джень для порівняння ­ефективності та прийнятності застосування вказаних препаратів [42]. Порів­нюючи з плацебо, за ADAS-cog донепезил (5 і 10 мг), галантамін (24 мг) і мемантин (20 мг) були ­ефективнішими для поліп­шення когнітивних функцій, а за MMSE донепезил (5 і 10 мг) і ривастигмін (12 мг) — для когнітивних функцій [42]. За даними метааналізу, донепезил (10 мг) може бути найкращим вибором, зважаючи на користь для когнітивних і виконавчих функцій та загального ­стану пацієнтів із деменцією за клінічною рейтинговою шкалою оцінювання деменції (CDR-SB) та ­опитувальника EXIT25, але слід брати до уваги дозозалежні побічні реакції. Попри те, що ефект донепезилу та галантаміну є помірним, ці засоби можливо розглядати як препарати вибору, оскільки немає інших методів лікування пацієнтів із когнітивними порушеннями судинного ґенезу [3]. Для ривастигміну не продемонстровано значного впливу на когнітивні функції [3]. Крім того, слід уважно розглянути профілі побічних ефектів цих препаратів за прийняття рішень щодо лікування [3].

C. E. Battle etal. (2021) виконали порівняльний мета­аналіз (n = 4373) для встановлення ефективності і без­пеки застосування ІХЕ для лікування пацієнтів із судинною деменцією та іншими когнітивними порушеннями [3]. Отримані результати засвідчили, що донепезил (5 мг) дещо поліпшує когнітивні навички, хоча масштаб ­ефекту навряд чи є клінічно важливим. Застосування донепезилу (10 мг) і галан­таміну (16-24 мг) також покращувало когнітивні функції, хоча такі ефекти можуть не мати клінічного значення. Ривастигмін у дозі від 3 до 12 мг на добу може ­чинити незначний вплив на когнітивні функції (рівень дока­зовості низький). Серед побічних ефектів, про які згаду­ється в дослі­дженнях, нудота та/або блювання, ­діарея, запаморочення, головний біль і гіпертензія. ­Автори ­вивчали вплив на когнітивні здібності (користь) і несприятливі події (шкоду). Усі досліджувані препарати були ­кращими, ніж плацебо, за впливом на когнітивні функції та спричиняли більше побічних ефектів.

За висновками C. E. Battle etal. (2021), донепезил (10 мг) посів перше місце за користю і третє за шкодою, згідно з даними мережевого аналізу та якістю доказів. На другому місці (як за користю, так і за шкодою) був галантамін. Серед ІХЕ найнижчий рейтинг отримав рива­стигмін, що, на думку авторів, може бути зумовлено, ймовірно, неадекватними дозами, які отримували деякі учасники дослі­джень, і невеликим розміром вибірки [3].

У дослі­дженні A. C. Tricco et al. (2018) доведено сприятливий вплив порівняно з плацебо комбінації донепезилу та мемантину на поведінку пацієнтів. Автори зазначили, що жоден ІХЕ не збільшував ризик серйозних побічних подій, падінь чи брадикардії. Проте ­приймання деяких ІХЕ було пов’язане зі збільшеним ризиком ­деяких побічних ефектів, зокрема головного болю (ривастигмін), діареї (ривастигмін, донепезил), нудоти (ривастигмін, доне­пезил, галантамін) та блювання (ривастигмін, донепезил, галантамін) [48].

Автори підтримують застосування ІХЕ для осіб із ЦВЗ, але лише у випадках, коли немає будь-яких протипоказань для конкретного препарату. За Канадським консенсусом із діагностики та лікування деменції ([CCCDTD]5, 2020), пацієнти (або їх представники) мають бути повністю поінформовані про можливі переваги та ризики ліку­вання [43]. Крім того, згоду на лікування має бути задоку­ментованою, і для пацієнтів, які отримують ці ліки, слід здійснювати постійний моніторинг їхнього стану для забез­печення безпеки та визначення співвідношення ­користі й шкоди подальшого використання [43]. Отже, для кращого розуміння ефективності та ­безпеки ІХЕ при ліку­ванні пацієнтів із когнітивними порушеннями судин­ної етіології потрібні подальші дослі­дження [3, 43].

Немедикаментозні методи корекції когнітивних порушень та симптомів деменції

Важливим є визнання корисності ­немедикаментозних методів корекції когнітивних порушень, особливо суб’єктивних або помірних. Немедикаментозну терапію для паці­єнтів із когнітивними порушеннями, зокрема на перед­дементній стадії, враховано в міжнародних і націо­нальних стандартах лікування цього захворювання [43, 58].

Немедикаментозна терапія та зміни способу ­життя, ­як-от дотримання дієти, виконання фізичних вправ і конт­роль чинників ризику серцево-судинних захворювань, є важливим етапом ведення пацієнтів із когнітивними пору­шен­нями судинного ґенезу, який не слід ­ігнорувати [9].

Загалом виокремлюють три типи нелікарських втручань, які мають позитивний вплив на стан таких ­пацієнтів: когнітивні тренування, когнітивна стимуляція та реабілітація. Результати дослі­джень свідчать, що ефективність когнітивного тренування залежить від тривалості занять і прихильності пацієнтів до цих сеансів [9, 30]. Немедика­ментозні методи спрямовані на поліпшення когнітивних навичок, зменшення виразності емоційно-афективних симптомів на етапі переддементних когнітивних порушень, підтримку щоденної активності і надання ­підтримки близьким родичам (доглядальникам) [9, 30, 58].

D. Wilkinson etal. (2014) зауважують, що за ­систематичного застосування фармакотерапії для ­лікування деменції очікувані результати для кожного пацієнта ­можуть бути дещо перебільшеними щодо загальної стабілізації когнітивних функцій у короткостроковій ­перспективі та уповільнення клінічного погіршення у ­довготривалому вимірі. ­Важливо усвідомлювати як лікарю, так і пацієнтам із ­їхніми роди­нами, що довготривала терапія, яка ­спрямована на пато­генез демен­ції, полегшує наслідки подальшого зниження когнітив­них процесів, але не виключає їх [52].

Отже, ефективне лікування пацієнтів із деменцією здебіль­шого потребує якомога більш раннього ­застосування фармако­терапії, яку бажано поєднувати з немедикаментозними методами. Такий підхід до лікування є ефективнішим і може значно поліпшити якість життя пацієнтів із демен­цією та осіб, які забезпечують їх догляд.

Висновки

Загалом результати комплексного аналізу ­літературних даних засвідчили, що хоча терапія когнітивними стимуляторами (ІХЕ та антагоністами NMDA-рецепторів) може сприяти певному поліпшенню когнітивних здібностей, пове­дінки та загального статусу пацієнтів, клінічна значу­щість цих ефектів у контексті когнітивної дисфункції судин­ного ґенезу має бути добре обдуманою. Безпека цих препаратів потребує ретельного оцінювання, зважаючи на можливі небажані явища, особ­ливо в контексті клінічної практики в реальних умовах, де пацієнти можуть мати вищу коморбідність і більшу схильність до побічних ефектів. Для кращого ­розуміння загальної ефективності та безпеки когнітивних стимуляторів у лікуванні когнітивної дисфункції будь-якої етіо­логії необхідні подальші дослі­дження та накопичення відповідного клінічного досвіду.

Література

1. Alireza Atri. Effective Pharmacological Management of Alzheimer’s Disease. Am J Manag Care. 2011. Vol. 17. Р. 346-355.

2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fifth Edition. Arlington, VA: American Psychiatric Association, 2013.

3. Battle C.E., Abdul-Rahim A.H., Shenkin S.D. et al. Cholinesterase inhibitors for vascular dementia and other vascular cognitive impairments: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Feb 22. Vol. 2, № 2: CD013306. DOI: 10.1002/14651858.CD013306.pub2. PMID: 33704781; PMCID: PMC8407366.

4. Cui C. C. et al. The effect of anti-dementia drugs on Alzheimer disease-induced cognitive impairment: A network meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019. Vol. 98, № 27: e16091. DOI: 10.1097/MD.0000000000016091.

5. Dejakaisaya H., Harutyunyan A., Kwan P., Jones N. C. Altered metabolic pathways in a transgenic mouse model suggest mechanistic role of amyloid precursor protein overexpression in Alzheimer’s ­disease. Metabolomics. 2021. Vol. 17, № 5. Р. 42.

6. Delrieu J, Piau A, Caillaud C, Voisin T, Vellas B. Managing cognitive dysfunction through the continuum of Alzheimer’s disease: role of pharmacotherapy. CNS Drugs. 2011 Mar. Vol. 25, № 3. Р. 213-26. DOI: 10.2165/11539810-000000000–00000. PMID: 21323393.

7. Di Santo S. G., Prinelli F., Adorni F. et al. Meta-Analysis of the Efficacy of Donepezil, Rivastigmine, Galantamine, and Memantine in Relation to Severity of Alzheimer’s Disease. Journal of Alzheimer’s ­Disease. 2013. Vol. 35, № 2. P. 349-361.

8. Eshetie T. C. et al. Medication Use for Comorbidities in People with Alzheimer’s Disease: An Australian Population-Based Study. Pharmaco­therapy. 2019. Vol. 12. P. 1146-1156. DOI: 10.1002/phar.2341.

9. Farooq M.U., Min J., Goshgarian C., Gorelick P.B. Pharmacotherapy for Vascular Cognitive Impairment. CNS Drugs. 2017 Sep. Vol. 31, № 9. Р. 759-776. DOI: 10.1007/s40263-017-0459-3. PMID: 28786085.

10. FDA Public Health Advisory. Deaths with antipsychotics in elderly patients with behavioral disturbances. URL: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/PublicHealthAdvisories/UCM053171. Accessed August 15. 2011.

11. Fessel J. Prevention of Alzheimer’s disease by treating mild cognitive impairment with combinations chosen from eight ­available drugs. Alzheimers Dement (N Y). 2019. Vol. 5. P. 780-788. DOI: 10.1016/j.trci.2019.09.019.

12. Glinz D. et al. Acetylcholinesterase inhibitors combined with memantine for moderate to severe Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Swiss Med Wkly. 2019. Vol. 149: w20093. DOI: 10.4414.

13. Hapca S. et al. Are antidementia drugs associated with reduced mortality after a hospital emergency admission in the population with dementia aged 65 years and older? Alzheimers Dement (NY). 2019. Vol. 5. P. 431-440. DOI: 10.1016/j.trci.2019.07.011.

14. Hirano K. et al. Neuroprotective effects of memantine via enhan­cement of autophagy. Biochem Biochem Biophys Res Commun. 2019. Vol. 518, № 1. P. 161-170. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.025.

15. Ismail Z., Black S.E., Camicioli R. et al., CCCDTD5 participants. Recommendations of the 5th Canadian Consensus Conference on the diagnosis and treatment of dementia. Alzheimers Dement. 2020 Aug; Vol. 16, № 8. Р. :1182-1195. DOI: 10.1002/alz.12105. Epub 2020 Jul 29. PMID: 32725777. PMCID: PMC7984031.

16. Jansen W. J., Ossenkoppele R., Knol D. L., et al. Prevalence of cereb­ral amyloid pathology in persons without dementia: a meta-analy­sis. JAMA. 2015; Vol. 313, № 19. Р. 1924-1938.

17. Kawashima S., RCIP-Nagoya Study Group, Matsukawa N. Memantine for the patients with mild cognitive impairment in Parkinson’s disease: a pharmacological fMRI study. BMC Neurol. 2022. Vol. 22, № 1. Р. 175.

18. Kennedy R. E., Cutter G. R., Wang G., Schneider L. S. Using baseline cognitive severity for enriching Alzheimer’s disease clinical trials: how does mini-mental state examination predict rate of change? Alzheimers Dement (NY). 2015. Vol. 1. P. 46-52.

19. Koseoglu E. New treatment modalities in Alzheimer’s disease. World J Clin Cases. 2019. Vol. 7(14). P. 1764-1774. DOI: 10.12998/wjcc.v7.i14.1764

20. Krstic D., Madhusudan A., Doehner J. et al. Systemic immune challenges trigger anddrive Alzheimer-like neuropathology in mice. J. Neuroinflammation. 2012. Vol. 9. Р. 151.

21. Kumar K., Kumar A., Keegan R. M., Deshmukh R. Recent ­advances in the neurobiology and neuropharmacology of Alzheimer’s disease. Biomed Pharmacother. 2017. Vol. 98. P. 297-307.

22. Ladang A., Kovacs S., Lengelé L. et al. Neurofilament light chain concentration in an aging population. Aging Clin. Exp. Res. 2022. Vol.  34, № 2. Р. 331-339.

23. Lin J. S., O’Connor E., Rossom R. C. et al. Screening for Cognitive Impairment in Older Adults: An Evidence Update for the U. S. Preventive Services Task Force [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US). 2013 Nov. Report №: 14-05198-EF-1. PMID: 24354019.

24. Linna M. et al. Impact of Anti-Dementia Medication on the Risk of Death and Causes of Death in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2019. Vol. 71, № 4. P. 1297-1308. DOI: 10.3233/JAD-190288.

25. Liu J., Chang L., Song Y. et al. The Role of NMDA receptors in Alzheimer’s disease. Front. Neurosci. 2019. Vol. 13. Р. 43.

26. Major C. K., Okhravi H. R. Discordance between cerebrospinal fluid biomarkers and amyloid positron emission tomography in Alzhei­mer’s sheds light on clinical trial exclusion criteria. Cureus. 2021. Vol. 13, № 2: e13481.

27. Matsunaga S., Kishi T., Iwata N. Memantine Monotherapy for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. ­PLoS ONE. 2015. Vol. 10, № 4: e0123289.

28. McKhann G.M., Knopman D. S., Chertkov H. et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association work-groups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheim. Dement. 2011. Vol. 7, № 3. P. 263-269.

29. Medeiros R., Baglietto-Vargas D., LaFerla F. M. The role of tau in Alzheimer’s disease and related disorders. CNS Neurosci. Ther. 2011. Vol. 17, № 5. Р. 514-524.

30. Mendiola-Precoma J., Berumen L. C., Padilla K., Garcia-­Alcocer G. Therapies for Prevention and Treatment of Alzhei­mer’s ­Disease. Biomed Res Int. 2016. Vol. 17.

31. Mitsunori Watanabe. Analyses of natural courses of Japanese patients with Alzheimer’s disease using placebo data from placebo-controlled, randomized clinical trials: Japanese Study on the Estimation of Clinical course of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. 2019. Vol. 5. P. 398-408.

32. Noetzli M. et al. Pharmacodynamic, pharmacokinetic and pharma­co­genetic aspects of drugs used in the treatment of Alzheimer’s disease. Clin Pharmacokinet. 2013. Vol. 52(4). P. 225-241. DOI: 10.1007/s40262-013-0038-9.

33. Olsson B., Lautner R., Andreasson U. et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2016. Vol. 15, № 7. Р. 673-684.

34. Oltra-Cucarella J. et al. Risk of progression to Alzheimer’s ­disease for different neuropsychological Mild Cognitive Impairment subtypes: A hierarchical meta-analysis of longitudinal studies. Psycho­logy and Aging. Nov 2018. Vol. 33, № 7. P. 1007-10212018. DOI: 10.1037/pag0000294.

35. Pelton G. H., Harper O. L., Roose S. P. et al. Combined treatment with memantine/es-citalopram for older depressed patients with cognitive impairment: a pilot study. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2016. Vol. 31, № 6. Р. 648-655.

36. Perneczky R. Dementia treatment versus prevention. Dialogues Clin Neurosci. 2019. Vol. 1. Р. 43-51.

37. Ramaswamy S., Madabushi J., Hunziker J. et al. An open-label trial of memantine for cognitive impairment in patients with posttraumatic stress disorder. J. Aging Res. 2015.

38. Regier D.A., Kuhl E.A., Kupfer D.J. The DSM-5: Classification and criteria changes. World Psychiatry. 2013 Jun. Vol. 12, № 2. Р. 92-8. DOI: 10.1002/wps.20050. PMID: 23737408. PMCID: PMC3683251.

39. Rosini M. et al. Merging memantine and ferulic acid to probe connections between NMDA receptors, oxidative stress and amyloid-β peptide in Alzheimer’s disease. Eur J Med Chem. 2019. Vol. 15. P. 180:111-120. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.07.011.

40. Samtani M. N., Farnum M., Lobanov V. et al. An improved model for disease progression in patients from the Alzheimer’s disease neuroimaging initiative. J Clin Pharmacol. 2012. Vol. 52. P. 629-644.

41. Sezgin M., Bilgic B., Tinaz S., Emre M. Parkinson’s Disease Demen­tia and Lewy Body Disease. Semin Neurol. 2019 Apr. Vol. 39, № 2. Р. 274-282. DOI: 10.1055/s-0039-1678579. Epub 2019 Mar 29. PMID: 30925619.

42. Shi X., Ren G., Cui Y., Xu Z. Comparative Efficacy and Acceptability of Cholinesterase Inhibitors and Memantine Based on Dosage in Patients with Vascular Cognitive Impairment: A Network Meta-analysis. Curr Alzheimer Res. 2022. Vol. 19, № 2. Р. 133-145. DOI: 10.2174/1567205019666220120112301. PMID: 35048806.

43. Shi X, Ren G, Cui Y, Xu Z. Comparative Efficacy and Acceptability of Cholinesterase Inhibitors and Memantine Based on Dosage in Patients with Vascular Cognitive Impairment: A Network Meta-analysis. Curr Alzheimer Res. 2022;19(2):133-145. doi: 10.2174/1567205019666220120112301. PMID: 35048806.

44. Smith EE, Barber P, Field TS, Ganesh A, Hachinski V, Hogan DB, Lanctôt KL, Lindsay MP, Sharma M, Swartz RH, Ismail Z, Gauthier S, Black SE. Canadian Consensus Conference on Diagnosis and Treatment of Dementia (CCCDTD)5: Guidelines for management of vascular cognitive impairment. Alzheimers Dement (N Y). 2020 Nov 11;6(1): e12056. doi: 10.1002/trc2.12056. PMID: 33209971; PMCID: PMC7657196.

45. Swanson C. J., Zhang Y., Dhadda S., et al. A randomized, double-blind, phase 2b proof-of-concept clinical trial in early Alzheimer’s disease with lecanemab, an anti-Aβ protofibril antibody. Alzheimers Res. Ther. 2021; 13 (1): 80.27, 43-49.

46. Syrjanen J. A., Campbell M. R., Algeciras-Schimnich A., et al. Associations of amyloid and neurodegeneration plasma biomarkers with comorbidities. Alzheimers Dement. 2022; 18 (6): 1128-1140.

47. Tchalla A. E., Clement J. P., Saulnier I. et al. Predictors of rapid cognitive decline in patients with mild-to-moderate Alzheimer disease: a prospective cohort study with 12-month follow-up performed in memory clinics. Dement Geriatr Cogn Disord. 2018. Vol. 45. P. 1-10.

48. Teunissen C. E., Verberk I. M.W., Thijssen E. H., et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol. 2022; 21 (1): 66-77.

49. Tricco AC, Ashoor HM, Soobiah C, Rios P, Veroniki AA, Hamid JS, Ivory JD, Khan PA, Yazdi F, Ghassemi M, Blondal E, Ho JM, Ng CH, Hemmelgarn B, Majumdar SR, Perrier L, Straus SE. Comparative Effectiveness and Safety of Cognitive Enhancers for Treating Alzheimer’s Disease: Systematic Review and Network Metaanalysis. J Am Geriatr Soc. 2018 Jan;66(1):170-178. doi: 10.1111/jgs.15069. Epub 2017 Sep 29. PMID: 29131306. Cui C. C., 2019, Eshetie T. C., 2019

50. Valis M. et al. The Concentration of Memantine in the Cerebrospinal Fluid of Alzheimer’s Disease Patients and Its Consequence to Oxidative Stress Biomarkers. Front Pharmacol. 2019. Vol.10. p. 943. doi: 10.3389/fphar.2019.00943.

51. Veroniki AA, Ashoor HM, Rios P, Seitidis G, Stewart L, Clarke M, Tudur-Smith C, Mavridis D, Hemmelgarn BR, Holroyd-Leduc J, Straus SE, Tricco AC. Comparative safety and efficacy of cognitive enhancers for Alzheimer’s dementia: a systematic review with individual patient data network meta-analysis. BMJ Open. 2022 Apr 26;12(4): e053012. doi: 10.1136/bmjopen-2021-053012. PMID: 35473731; PMCID: PMC9045061.

52. Wilkinson D. et al. Memantine in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease: meta-analyses using realistic definitions of response. Dement Geriatr Cogn Disord. 2014. Vol. 37(1-2). P. 71-85. doi: 10.1159/000353801.

53. Wilkinson D., Andersen H. F. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007. Vol. 24(2). P. 138-145.

54. World Health Organization. Dementia: A public health priority. www.who.int

55. Yu L. et al. Trends of antidementia drugs use in outpatients with Alzheimer’s disease in six major cities of China: 2012-2017. Int Clin Psychopharmacol. 2019. Vol. 34(6). P. 312-316. doi: 10.1097/YIC.0000000000000278.

56. Nag, S., Schneider, J. A. Limbic-predominant age-related TDP43 encephalopathy (LATE) neuropathological change in neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurol 19, 525-541 (2023). https://doi.org/10.1038/s41582-023–00846-7

57. Деменція: Клінічний, патоморфологічний та психофармакологічний аспекти. Особливості догляду за пацієнтами з деменцією: навчально-методичний посібник Скрипніков А. М., Гринь К. В., Погорілко О. В. Полтава: ПП»Астрая», 2021. 148с.

58. Копчак О. О. Поведінкові розлади у пацієнтів з деменцією: клініка, діагностика та лікування. Міжнародний неврологічний журнал. 2017. № 8 (94). С. 44-50.

59. Стандарт медичної допомоги «Когнітивні та психологічні розлади після інсульту», що затвер­джений наказом МОЗ України від 27 червня 2023 року https://www.dec.gov.ua/mtd/kognityvni-ta-psyhologichni-rozlady-pislya-insultu/