Принципи вибору оптимального антипсихотичного препарату відповідно до клінічного профілю пацієнта

Початок застосування антипсихотичних препаратів припадає на 1950 рік, коли у Франції вперше було синтезовано хлорпромазин, який є похідним фенотіазину [6]. Спочатку планували застосову­вати хлорпромазин як анестетик під час хірургічних операцій. Втім, за даними дослі­дження його властивостей, було встановлено, що хлорпромазин має виразні антипсихотичні властивості, його застосування назвали «фармако­логічною лоботомією». Зокрема, 1957 року дослідники хлорпромазину запровадили термін «нейролептики» (нині — «антипсихотики»). А 1958 року в лабораторії бельгійської компанії «Janssen Pharmaceutica» було синтезовано перший антипсихотичний препарат із ­групи похід­них бутирофенону — галоперидол, а 1966 року — анти­психотичний препарат із групи бензамідів — сульпірид [8]. Крім того, було розроблено антипсихотичні засоби подовженої дії для парентерального ­застосування, як-от препарати флуфеназину, перфеназину, флюпентиксолу, що належали до групи типових (традиційних) антипсихотиків.

Уперше 1968 року було синтезовано клозапін — антипсихотичний препарат, застосування якого не призводило до екстрапірамідних побічних ефектів. Завдяки цим фармакологічним властивостям клозапін став першим атиповим антипсихотиком (АА) [6].

Починаючи з 80-х років ХХ ст. до початку ХХІ ст. було синтезовано ще низку АА, які мають поліпшені фармако­логічні властивості та краще переносяться пацієнтами, як-от рисперидон, оланзапін, амісульприд, кветіапін та арипіпразол [1, 2].

Призначення антипсихотиків пацієнтам із психотичними розладами і шизофренією

За рекомендаціями Американської психіатричної асоціації (АРА, 2022) щодо призначення антипсихотичних засобів за фармакотерапії пацієнтів із психотичними розладами і шизофренією, необхідно перед цим:

1. Оцінити потреби пацієнта.
2. Розробити відповідний план фармакотерапії.
3. Виконати огляд анамнезу захворювання та життя пацієнта.
4. Обстежити психічний стан пацієнта, зокрема когнітивне функціонування.
5. Встановити будь-які супутні соматичні захво­рювання.
6. Брати до уваги будь-які супутні психічні проблеми та критерії залежності від психоактивних речовин.
7. Оцінити ризик виникнення суїцидальної та/або агресивної поведінки.
8. Визначити прихильність до терапії антипсихоти­ками (позитивний і негативний досвід попереднього ліку­вання та дотримання режиму приймання ліків).
9. Розглянути попередній анамнез лікування антипсихотиками (відповідь на терапію, профіль безпеки).
10. Відкоригувати поточне лікування (зважаючи на такі умови, як вагітність, стан після пологів, ­годування грудьми).
11. Додати будь-які методи психосоціальної інтервенції (як-от когнітивно-поведінкова терапія, психоосвіта, сімейна терапія, тренінг соціальних навичок, когнітивна ремедіація, підтримувальна психотерапія).
12. Застосовувати ефективне лікування, яке відповідає клінічним потребам пацієнта, або те, яке було дієвим у минулому.
13. Узгодити з пацієнтом вибір антипсихотиків для ліку­вання, зважаючи на:

• доступність та економічність препарату;
• кращу прихильність до терапії (пероральні або ін’єкційні форми пролонгованої дії);
• фармакокінетичні властивості;
• лікарські взаємодії та метаболізм із цитохромами Р450;
• профіль побічних ефектів поточного антипсихо­тика;
• супутні соматичні захворювання або інші ­побічні реакції [10].

Вибір антипсихотичного лікування

Відповідно до оновлених рекомендацій ­Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE, 2014), вибір анти­психотичного лікування має базуватися на можливих клінічних перевагах кожного препарату, зважаючи на його побічні ефекти:

1. Метаболічні порушення — збільшення ваги, дис­ліпідемія, гіперглікемія, цукровий діабет 2-го типу, метаболічний синдром.
2. Екстрапірамідні неврологічні симптоми — акатизія, тардивна дискінезія, гостра дистонія, паркінсонізм.
3. Кардіоваскулярні побічні ефекти — подовження скоригованого інтервалу QT (QTс), ортостатична ­гіпотензія, атріовентрикулярна блокада.
4. Нейроендокринні порушення — підвищення рівня пролактину в плазмі, галакторея, гінекомастія.
5. Сексуальна дисфункція.
6. Надлишкова седація та гіперсонливість.
7. Холінолітичні побічні ефекти — порушення ­пам’яті й зору, сухість у роті, затримка сечі, закрепи та інші [9].

Базовий моніторинг фізичного здоров’я слід виконувати на початку антипсихотичної терапії та з дотриманням рекомендацій в інструкціях для медичного застосування вибраних лікарських засобів. Призначаючи підтримувальну терапію, лікар має переконатися, що постійно відбувається контроль параметрів фізичного здоров’я. У разі призначення антипсихотичних препаратів слід вживати відповідних заходів за будь-яких відхилень від норми, особливо для захисту серцево-судинної ­системи та підтримки метаболізму пацієнтів із тяжкими психічними захворюваннями.

Призначення антипсихотичних засобів першої та другої ліній

У таблиці 1 представлено клініко-психопатологічні особливостей стану та побічних ефектів у пацієнтів із симптомами психозу та шизофренією відповідно до рекомендацій Національної служби охорони здоров’я Вели­кої Британії (NHS, 2023) щодо призначення антипсихотичних засобів першої та другої [7].

Таблиця 1. Призначення антипсихотичних засобів першої та другої ліній фармакотерапії пацієнтам із психотичними розладами та шизофренією

Починати лікування антипсихотиками слід із дози нижньої межі діапазону та поступово її підвищувати відповідно до відповіді та переносимості. Насамперед необхідно оцінити відповідь за оптимальної дози впродовж 2-3 тижнів, і якщо вона є, продовжувати лікування щонайменше протягом 4-6 тижнів, перш ніж розглядати можливість зміни препарату. Максимальна доза не має перевищувати зазначену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу. Особливо менші дози реко­мендовано пацієнтам із негативними симптомами та первинним епізодом психозу. Сучасні доказові дані не підтвер­джують рутинного застосування високодозова­ної антипсихотичної терапії. Тому слід обґрунтувати та зазначити причини призначення препаратів у дозах, що виходять за межі дозволеного діапазону. Слід призначати лише один антипсихотик, окрім виняткових обставин (як-от аугментація терапії клозапіном, арипіпразолом чи амісульпридом або перехресне титрування ліків). Необхідно уникати поліпрагмазії антипсихотиків через підвищений ризик побічних реакцій, як-от екстрапірамідні небажані ефекти, подовження інтер­валу QT і раптова серцева смерть.

Базовий моніторинг параметрів фізичного здоров’я має відбуватися на початку антипсихотичної терапії згідно з рекомендаціями в інструкціях для медичного застосування вибраних лікарських засобів. Призначаючи підтримувальну терапію, лікар має переконатися, що постійно відбувається контроль показників фізичного здоров’я. У разі призначення антипсихотичних препаратів за будь-яких відхилень від норми слід вживати відповідних заходів, особливо для захисту серцево-судинної системи та підтримки метаболізму пацієнтів із тяжкими психічними захворюваннями.

Згідно з рекомендаціями NHS (2023) щодо ­моніторингу показників фізичного стану пацієнтів під час фармакотерапії антипсихо­тиками, пероральні та пролонговані парен­теральні форми того самого антипсихотика слід призначати окремо, оскільки їхня біодоступність може вирізнятися [7].

Призначення антипсихотиків слід переглядати регулярно, в ідеалі — щотижня, або залежно від клінічних показань, частоти приймання, терапевтичних переваг і побічних ефектів. Необхідно перевіряти, чи не призвели необхідні призначення до перевищення максимальної ­добової дози, зазначеної в інструкції для медичного засто­сування (табл. 2 і 3).

Таблиця 2. Моніторинг показників фізичного стану пацієнтів під час лікування пероральними антипсихотичними препаратами

Таблиця 3. Моніторинг показників фізичного стану пацієнтів під час лікування антипсихотичними препаратами тривалої дії у формі ін’єкцій

Антипсихотики мають різні профілі безпеки та переносимості. Серед небажаних явищ, які потребують особ­ливої уваги, слід відзначити екстрапірамідні побічні ­ефекти, акатизію, збільшення ваги, гіперпролактинемію та метаболічні розлади, порушення обміну ліпідів і глюкози, сексуальну дисфункцію, синдром подовження інтер­валу QTc, надлишкову седацію та холінолітичні ­побічні ефекти. Основні заходи мене­джменту побічних ефектів, пов’язаних із прийманням антипсихотиків, а ­також ­запобігання їм представлено у таблиці 4.

Таблиця 4. Менеджмент побічних ефектів, пов’язаних із прийманням антипсихотиків, та запобігання їм

Власне, антипсихотичний препарат має корелювати з індивідуальними перевагами та недоліками, тому ­жоден із відомих засобів не є ідеальним для терапії пацієнтів відповідного профілю. Однак клініцисти мають змогу раціо­нального вибору належного препарату для ­кожного окремого пацієнта, зважаючи на його клінічний профіль і рівень терапевтичної ефективності лікар­ського засобу завдяки вивченню спектра характерних для його застосу­вання побічних ефектів.

Нижче представлено клінічні профілі пацієнтів щодо призначення кветіапіну, арипіпразолу, амісульприду, ­рисперидону згідно з міжнародними настановами та рекомендаціями (BMJ Best Practice, 2023; NHS, 2021; CANMAT, 2018).

Клінічний профіль пацієнта щодо призначення кветіапіну (Кветиксол):

• Лікування гострого епізоду депресії за біполярного афективного розладу (БАР) I та ІІ типу (монотерапія або посилення до терапії літієм та ­вальпроатами). Початкова доза становить 50 мг/добу, підтриму­вальна — 300 мг/добу.
• Лікування гострого епізоду манії або змішаного епізоду при БАР І типу (монотерапія або посилення до терапії літієм та вальпроатами). Початкове дозу­вання становить 50 мг/добу, підтримувальна доза— 400-800 мг/добу.
• Підтримувальна терапія (запобігання рецидиву) ­після гострого епізоду депресії або манії при БАР І та ІІ типів (монотерапія або посилення до терапії ­літієм та вальпроатами). Початкова доза становить 50 мг/добу, підтримувальна — 300 мг/добу.
• Ад’ювантна терапія до лікування селективними ­інгібіторами зворотного захоплення серотоніну / селек­тивними інгібіторами зворотного захоплення серо­тоніну та норадреналіну (СІЗЗС / СІЗЗСН) за великого депресивного розладу. Початкове дозування становить 25 мг/добу, підтримувальна доза — 150 мг/добу.
• Лікування шизофренії. Початкова доза становить 50 мг/добу, підтримувальна — 400-750 мг/добу.
• Тривожно-фобічні розлади (застосування поза затвер­дженими показаннями). Початкове ­дозування ­становить 25 мг/добу, підтримувальна доза — ­50-150 мг/добу.
• Лікування психотичних розладів у пацієнтів із деменцією та хворобою Паркінсона (поза затвер­дженими показаннями). Початкове дозування ­становить 12,5 мг/добу, підтримувальна доза — ­50-200 мг/добу.
• Лікування ажитації та агресії, збу­дження у пацієнтів із деменцією з тільцями Леві та хворобою Альцгеймера (застосування поза затвер­дженими показаннями). Початкова доза становить 12,5 мг/добу, підтримувальна — 50-200 мг/добу.
• Первинні та вторинні порушення сну (застосу­вання поза затвер­дженими показаннями). Початкове дозу­вання становить 25 мг/добу, підтримувальна доза — 25-100 мг/добу [4, 5, 7].

Клінічний профіль пацієнта щодо призначення арипіпразолу (Арілентал):

• Лікування гострого епізоду манії або змішаного епізоду при БАР І типу (монотерапія або посилення до терапії літієм та вальпроатами). Початкове дозування ­становить 10 мг/добу, підтримувальна доза — 15-30 мг/добу.
• Підтримувальна терапія (запобігання рецидиву) ­після гострого епізоду манії при БАР І типу (монотерапія або посилення до терапії літієм та валь­проатами). Підтримувальне дозування становить ­10-20 мг/добу.
• Ад’ювантна терапія до лікування СІЗЗС / СІЗЗСН за великого депресивного розладу. Початкове дозування становить 5 мг/добу, підтримувальна доза — 5-10 мг/добу.
• Лікування шизофренії у дорослих та підлітків. ­Початкове дозування для дорослих становить 10 мг/добу, підтримувальна доза — 10-30 мг/добу. Для підлітків віком від 13 років: перші 2 дні — по 2 мг, наступні 3-6 днів — по 5 мг, із 7-го дня — по 10 мг/добу.
• Додавання (аугментація) арипіпразолу (Арілентал) до антипсихотиків для лікування шизофренії, коморбідної з метаболічним синдромом і гіперпролактинемією. Підтримувальна доза становить 5-10 мг/добу.
• Лікування ажитації, агресії, збу­дження у пацієнтів із деменцією з тільцями Леві та хворобою Альцгеймера (поза показаннями). Початкова доза становить 5 мг/добу, підтримувальна — 5-10 мг/добу.
• Лікування роздратованості за розладів спектра ­аутизму. Перші 2 дні — 2 мг, 3-6 днів по 5 мг, із 7-го дня — по 10 мг/добу.
• Лікування межового розладу особистості, обсе­сивно-­компульсивного розладу (ОКР), посттравматичного стресового розладу (ПТСР) (поза затвер­дженими ­показаннями). Початкова доза становить 5 мг/добу, підтримувальна — 5-15 мг/добу [4, 7].

Клінічний профіль пацієнта щодо призначення амісульприду (Солекс):

• Лікування загострення шизофренії у дорослих. ­Початкове дозування становить 400 мг/добу, підтримувальна доза — 800-1200 мг/добу.
• Лікування шизофренії з переважанням негативних симптомів. Початкова доза становить 50 мг/добу, підтримувальна — 100-200 мг/добу.
• Лікування дистимії. Початкове та підтримувальне дозування становить 50 мг/добу.
• Лікування соматоформних і соматизованих розладів. Початкова доза становить 25 мг/добу, підтримувальна — 50-75 мг/добу.
• Лікування та профілактика нудоти та блювання. ­Початкове та підтримувальне дозування становить 25 мг/добу [4, 7].

Клінічний профіль пацієнта щодо призначення рисперидону (Рисперон):

• Лікування шизофренії у дорослих. Початкове дозування становить 2 мг/добу, титрація до 4 мг/добу (1-3 дні), підтримувальна доза — 4-8 мг/добу.
• Лікування епізоду манії та змішаного епізоду при БАР І типу. Початкове дозування становить 2 мг/добу, ­титрація до 4 мг/добу (1-3 дні), підтримувальна доза — 4-6 мг/добу.
• Лікування психотичних і поведінкових розладів у пацієнтів із деменцією та хворобою Альцгеймера. Початкова доза становить 0,25 мг/добу, підтримувальна — 0,5-1 мг/добу.
• Лікування резистентного великого депресивного розладу (аугментація до СІЗЗС). Початкове дозування становить 0,5 мг/добу, підтримувальна доза — 1-2 мг/добу.
• Лікування резистентного ОКР (аугментація до ­СІЗЗС). Початкова доза становить 0,5 мг/добу, підтримувальна — 1-2 мг/добу.
• Лікування ПТСР, межового розладу особистості. ­Початкове дозування становить 0,5 мг/добу, під­триму­вальна доза — 1-2 мг/добу.
• Лікування шизофренії та гострої манії при БАР І типу в дітей. Початкове дозування становить 1 мг/добу, титрація до 4 мг/добу (1-3 дні), підтримувальна доза — 1-6 мг/добу.
• Лікування розладів спектра аутизму, гіперкіне­тичних розладів, розладу з дефіцитом ­уваги та гіперактив­ністю, поведінкових порушень за розумової ­відсталості. Початкове дозування становить 1 мг/добу, ­титрувати до 4 мг/добу (1-3 дні), підтримувальна доза — 1-4 мг/добу [4, 7].

Висновки

Представлений огляд міжнародних настанов і рекомендацій щодо вибору та призначення антипсихотичних засо­бів, який базується на доказовій ефективності та пере­носимості кожного препарату, свідчить що арипіп­разол, кветіапін, амісульприд та рисперидон є ефективними та безпечними антипсихотиками II–III генерації для ліку­вання психічних захворювань.

За рекомендаціям Національної служби охорони здоров’я Великої Британії (NHS, 2022) щодо призначення анти­психотичних засобів відповідно до клініко-психопато­логічних особливостей, побічних ефектів ­кожного препарату, коморбідності психічної та соматичної патології, препаратами першої та другої лінії фармако­терапії у пацієнтів із шизофренією, психотичними і афективними розладами є арипіпразол, кветіапін, амісульприд та рисперидон.

Як рекомендовано, має відбуватися ретельний моніторинг параметрів фізичного здоров’я пацієнтів на початку та під час тривалого лікування антипсихотиками. Дані щодо моніторингу свідчать про достовірну безпеку застосування таких препаратів, як арипіпразол, кветіапін, ­рисперидон та амісульприд за підтримувальної та профілактичної фармакотерапії психічних розладів.

Відповідно до даних огляду заходів мене­джменту та профілактики побічних ефектів антипсихотиків, препаратом першого вибору як засобу монотерапії психічних розладів та аугментації до поточного лікування у паці­єнтів із коморбідними екстрапірамідними симптомами, гіперпролактінемією, збільшенням ваги, дисліпідемією, гіперглікемією, сексуальною дисфункцією, надлишковою седацією, подовженням інтервалу QTc є антипсихотик III генерації — арипіпразол (Арілентал).

Наведено клінічні профілі пацієнтів із психічними ­розладами відповідно до призначення арипіпразолу, кветіапіну, амісульприду та рисперидону.

Серед препаратів арипіпразолу, кветіапіну, амісуль­приду та рисперидону на українському ­фармацевтичному ринку на особливу увагу заслуговують такі антипсихотики, як Арілентал, Кветиксол, Солекс та Рисперон (компа­нія Farmlyga), які виробляють у Європі, мають ­доведену клінічну біоеквівалентність та сертифіковані для застосування у країнах Європейського Союзу, що гаран­тує високу якість лікування. Зокрема:

• Рисперон — перевірений часом надійний європейський рисперидон, що забезпечує ефективне та безпечне ­лікування за тривалого застосування.
• Арілентал — препарат арипіпразолу в Україні, щодо якого доведено безпеку лікування шизофренії з мета­болічними порушеннями; є ­оптимальним ­вибором для поліпшення соціального функ­ціо­ну­вання пацієнтів [1].
• Кветиксол — якісний європейський кветіапін, який демонструє найнижчий ризик побічних явищ у геронто­психіатрії, що робить його препаратаом першого вибору лікування поведінкових і психопато­логічних симптомів за деменції, тривожно-депресивних розладів та порушень сну в пацієнтів похилого віку [2].
• Солекс — єдиний швейцарський амісульприд із кращою переносимістю, що продемонстрував надійний контроль негативних симптомів і низький ризик ендо­кринних розладів.

Отже, сучасні та надійні антипсихотичні препарати компанії Farmlyga переконливо демонструють ефективність та найнижчий ризик виникнення побічних ефектів, мають добру переносимість, що забезпечує високу прихильність та комплаєнс до лікування відповідних психічних розладів і дає можливість розглядати їх як засоби першого вибору.

Література

1. Денисов Є. М. Досвід застосування модуляторів активності серотонін-дофаміну при лікуванні пацієнтів із шизофренією, комор­бідною з метаболічним синдромом. НейроNews. 2023. Вип. 4, № 140. С. 16-21.

2. Денисов Є. М. Досвід застосування кветіапіну для лікування поведінкових та психологічних симптомів при деменції. Нейро­News. 2023. Вип. 6, № 142. С. 17-20.

3. Денисов Є. М. Нові можливості застосування міансерину в клінічній практиці. НейроNews. 2023. Вип. 9, № 145. С. 20-25.

4. Schizophrenia. Straight to the point of care. BMJ Best Practice. UK, 2023. P. 90.

5. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (­CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder — Yatham — 2018 — Bipolar Disorders — Wiley Online Library.

6. Galletly C., Castle D., Dark F. et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the management of schizophrenia and related disorders. Aust N Z J Psychi­atry. 2016. Vol. 50. Р. 410-472.

7. Guidelines for antipsychotic drug treatment and monitoring ­between secondary and primary care. City and Hockney Clinical Commissioning Group. NHS Foundation Trust. 2022. P. 15.

8. Pieters T., Majerus B. The introduction of chlorpromazine in Belgium and the Netherlands (1951-1968); tango between old and new treatment features. Studies in History and Philosophy of ­Biological and Biomedical Sciences. Vol. 42, № 4. Р. 443-52. PMID22035718. DOI:10.1016/j.shpsc.2011.05.003.

9. Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management. NICE guideline. UK, 2014. P. 40.

10. Treatment of Patients with schizophrenia. American Psychiatric Association. URL: https://psychiatryonline.org/doi/pdf/10.1176.