скрыть меню

Ефективність та безпечність етіопатогенетичної терапії спінальної м’язової атрофії у дорослих пацієнтів

страницы: 17-21

Спінальна м’язова атрофія (СМА) є рідкісним генетичним нервово-м’язовим розладом, що призводить до прогресування атрофії м’язів і слабкості через дегенерацію рухових нейронів передніх рогів спинного мозку. Для спінальної м’язової атрофії характерний широкий діапазон тяжкості клінічних ознак — від малосимптомних форм у дорослих до захворювань новонароджених із летальним прогнозом, який донедавна був неминучим. «Класична» клінічна класифікація захворювання заснована на досягненні етапів моторного ­розвитку в дитинстві: тяжко уражені немовлята ніколи не досягають здатності сидіти (СMA 1-го типу); особи, які можуть ­сидіти, але ніколи не досягають здатності ходити (СМА 2-го типу), амбулаторні пацієнти, здатні самостійно ходити (СМА 3-го типу) [1]. Причиною СМА є гомо­зиготна делеція або точкові мутації в екзоні 7-го гена виживання мотонейронів 1 (SMN1), локалізованого на хромо­сомі 5q, що призводять до зниження рівня білків SMN [2, 3].

Нусінерсен — це антисмисловий олігонуклеотид, введення якого сприяє збільшенню продукції білка SMN. У клінічних дослід­жен­нях, як зазначають вчені, інтра­те­кальне введення нусінер­сену супроводжувалося ­значущим поліпшенням ­рухових функцій у немовлят і дітей [4, 5].

На підставі отриманих результатів досліджень нусінерсен схвалений Управлінням із конт­ролю за якістю харчо­вих продуктів і лікарських засобів США (FDA) та Євро­пейським агентством із лікарських ­засобів (EMA). Крім того, переконливо доведено доцільність тера­пії нусінерсеном у дорослих пацієнтів зі СМА [6-10].

Вплив терапії нусінерсеном на рухову та дихальну функції

вгору

У червні 2021 р. у виданні Neurology: Clinical Practice (2021; 11 (3): e317–e327) було опубліковано статтю T. Duong et al. «Nusinersen Treatment in Adults With Spinal Muscular Atrophy», присвячену результатам ­дослідження змін рухової та дихальної функції після лікування нусінерсеном у дорослих пацієнтів зі СМА [11].

Дослідники проаналізували дані 42 пацієнтів зі СМА 2 і 3-го типів віком від > 17 років на момент початку лікування, які ­отримували терапію нусінерсеном упродовж 3-24 місяці (у ­середньому 12,5 місяця), які було зібрано проспективно. Базове оцінювання стану пацієнтів, ­зокрема з використанням розширеної шкали для оцінювання рухової функції Хаммерсміта (HFMSE) та вимірюванням форсованої життєвої ємності легень відбувалося впродовж п’яти міся­ців до лікування, а оцінювання після втручання ­проводили протягом 24 місяців після початку терапії нусінерсеном. ­

Вчені також використовували дані само­оцінювання ­стану пацієнтами, показники лабораторних тестів щодо ­безпеки та відомості про частоту побічних явищ. Середні зміни показників у часі визначали із застосуванням лінійних моделей зі змішаними ефектами. Так, згідно з ­даними оцінювання низки рухових і ­дихальних ­показників було виявлено поліпшення ­стану пацієнтів, на відміну від прогресуючого зниження, яке зазвичай ­спостерігається за природного перебігу в неліко­ва­них дорослих зі СМА. Пацієнти повідомили про ­загальні суб’єктивні поліпшення, які узгоджуються з недавніми повідомленнями [6, 12, 13].

Зокрема, це активніший діапазон рухів у пальцях і руках; гучніший голос; поліпшення руху щелепи та, відповідно, мовлення, порівняно з притаманними природному ­перебігу з прогресуванням бульбарної дисфункції та зменшенням здатності відкривати рот через жирову дегенерацію бічних крилоподібних м’язів [14].

Середня швидкість зміни показника за HFMSE ­суттєво не відрізнялася від такої за природного перебігу, зі знижен­ням від 0,5 до 1 бала на рік [15]. На відміну від нещодавньої публікації результатів дослі­д­жен­ня в десяти ­клінічних центрах Німеччини, жоден пацієнт не мав зна­чущого поліпшення показника за HFMSE (на 3 бали) [8]. Це може бути пояснено невеликим розміром вибірки та її гетерогенністю. Усі учасники переносили лікування нусінерсеном без значущих змін лабораторних показників та без ­істотних побічних реакцій (зокрема, повідомлялося про два випадки незначної тромбоцитопенії, яка розрішилася спонтанно, та три ­випадки болю в кінцівках, не ­пов’язаного з ін’єкціями, який припинявся за кілька місяців. ­Побічні явища були рідкісними, не­значними, ­тимчасовими та не потребували припинення тера­пії. ­Найчастішим побічним ефектом після спинномозкової пункції був транзи­торний головний біль, який у всіх випадках (16 із 234 ін’єкцій) зникав спонтанно; його частота була ­порівнянною з такою в інших подібних ­дослід­жен­нях [6, 16].

T. Duong etal. зазначають, що тенденції до поліпшення функціональних рухових і респіраторних показників, ­зокрема ті, про які повідомляли самі пацієнти, свідчать про ефективність терапії нусінерсеном у дорослих паці­єн­тів зі СМА. Для більш точного оцінювання ­впливу ­нусінерсену необхідні масштабніші конт­рольовані досліджен­ня.

Застосування нусінерсену в амбулаторних пацієнтів

вгору

Метою дослідження B. Elsheikh et al., результати якого опубліковано у статті «Safety, Tolerability, and Effect ofNusinersen Treatment in Ambulatory Adults With 5q-SMA» видання Front. Neurol. (2021; 12: 650535), було визначити безпеку та переносимість лікування нусінерсеном в амбулаторних дорослих пацієнтів зі СМА та дослідити вплив лікування на силу м’язів, фізичну функцію та фізіологію нейромоторних одиниць [17].

До проспективного відкритого спостережного дослі­джен­ня у медичному центрі Векснера університету ­штату Огайо, США, були залучені особи віком від 18 років із генетично підтвердженою СМА, ­трьома чи більше ­копіями гена SMN2 та здатністю пересуватися на відстань 30 футів (трохи більш ніж 9 метрів). ­Вони отри­мували інтратекальні ін’єкції 12 мг нусінерсену в 1, 15, 29 і 60-й дні дослі­д­жен­ня, а надалі — що 4 ­місяці. Основним результатом терапії була зміна м’язо­вої сили проти ­вихідного рівня до 14 місяців, яку визначали ­кількісно за допо­могою оцінювання середнього максимального мимо­віль­ного ізомет­ричного ­скорочення ­м’язів (MVICT), для п’яти груп ­м’язів на обох боках, ­задія­них у згинанні й розгинанні ­ліктів, захваті кистями рук, згинанні й розги­нання колін [18, 19].

Також оцінювали форсовану життєву ємність легень і низку інших показників, зокрема з використанням тесту на 6-хвилинну ходьбу (6MWT), шкали HFMSE та ­шкали оцінювання функціонального стану пацієнтів зі SMA (SMA-FRS). Результати щодо безпеки містили кількість побічних явищ, зокрема серйозних, клінічно значущі ­життєво важливі ознаки або відхилення в лабораторних параметрах. Оцінювання результатів проводили на початковому етапі (до введення першої дози нусінерсену), а потім через 2, 6, 10 та 14 місяців після лікування.

Загалом до аналізу були включені дані 14 ­амбулаторних пацієнтів зі СМА (6 жінок, 7 чоловіків; середній вік: 37 ± 11 років, діапазон 18-59 років). Показники тестів MVICT залишалися без змін упродовж усіх оцінюваних моментів — через 2, 6, 10 і 14 місяців після початку лікування нусінерсеном. Результати тесту 6MWT значущо поліп­шилися через 2, 6 і 10 місяців. Більш ­стійкі значущі ефекти лікування встановлено за показниками HFMSE, шкали оцінювання функціонального стану пацієнтів зі SMA та форсованої життєвої ємності легень. Порівняно з оцінкою на базовому рівні, на момент останнього оглядо­вого візиту (10 або 14 місяців), показник за HFMSE ­змінився в діапазоні від –3 до +8 балів. Його ­підвищення на ≥ 3 бали зафіксовано у 5 (38 %) пацієнтів.

Оцінка за SMA-FRS змінювалася в діапазоні від -1 до +5 балів, її збільшення на ≥ 2 бали спостерігалося у 6 із 13 (46 %) учасників. Форсована життєва ємність легень поліпшувалася через 6, 10 і 14 місяців; проте зміни були міні­мальними. Показники тесту 6MWT ­збільшилися через 2, 6, 10, але не через 14 місяців. Як зазначають ­дослідники, ­зміна пройденої за 6 хв відстані на 30 метрів ­вважається клінічно значущою [20]. Зміни відбувалися в ­діапазоні від -40 до +94 м. Так, у 2 із 11 (18 %) учасників ­спостерігали збільшення на ≥  30 м, у 9 (81 %) результат був ­стабільним або збільше­ним (≥ 0 м). Ліку­вання сприяло ­прогресуючому ­збільшенню електричного викликаного відгуку ­ліктьового ­м’яза та середніх амплітуд потенціалів однієї нейромоторної одиниці, але оцінка кількості рухових одиниць залишалася стабільною.

B. Elsheikh etal. зауважують, що дані дослід­жен­ня підтвердили сприятливий профіль безпеки ­нусінерсену, хо­рошу переносимість і позитивний вплив на більшість оцінюваних результатів. Результати були подібні до отриманих у наймасштабніших натепер дослід­жен­нях за ­участю дорослих пацієнтів зі СМА [8, 9]. Зокрема, у жодного з пацієнтів не виявлено рідкісних серйозних побічних ­реакцій. Найпоширенішими ­побічними ­явищами були головний біль і біль у спині, але загалом процедури та лікування ­пацієнти переносили добре.

Унікальність цього дослід­жен­ня полягає в тому, що воно дає уявлення про додаткові результати на тлі терапії нусі­нерсеном (вимірювання сили м’язів та ­оцінювання результатів за модифікованою шкалою SMA-FRS, про які повідомляли пацієнти), а також фізіологічні механізми впливу нусінерсену на функцію нейромоторної одиниці. Є ­кілька можливих пояснень того, що показники тестів MVICT ­залишалися без змін у всі оцінювані моменти часу: досліджували обмежену кількість м’язів; найбільш проксимальні м’язи (відвідних м’язів плеча та згинальних ­м’язів стегна) не вивчали; розмір вибірки був недостатнім.

Автори наголошують, що показники, які оцінюють здатність підтримувати продукування сили упродовж ­тривалого часу (тобто м’язову силу) порівняно з ­піковою ізомет­рич­ною силою, можуть дати чутливіші оцінки. На їхню думку, ­розробка оптимальних і чутливіших методів оцінювання сили та функції м’язів заслуговує на більшу ­увагу в майбутніх клінічних дослід­жен­нях СMA. Лікування нусінерсеном, як зазначають B. Elsheikh etal., було ­безпечним і його ­добре переносили амбулаторні ­дорослі пацієнти зі СМА. Така ­терапія сприяла покращенню рухової ­функції, а дані дослі­д­жен­ня ­електрофізіологічних ­показни­ків свідчать, що цей ефект може ­відбуватися ­завдяки поліпшенню реіннерва­ційної здатності нейромоторних ­одиниць.

Безпечність і переносимість терапії нусінерсеном

вгору

Крім доцільності та ефективності, безпека ­терапії є ­одним із вирі­шальних чинників успіху ­лікування. У минулому застосування деяких антисмислових оліго­нук­лео­ти­дів супроводжувалося такими небажаними ­явищами, як пору­шення функції нирок, підвищення рівня ­активності печінкових трансаміназ, порушення згортання ­крові (­тромбоцитопенія) [21-23]. Оскільки ­антисмислові олігонуклео­тиди не здатні долати гематоенцефалічний бар’єр, нусінер­сен вводять інтра­текально [24]. Цей чинник порів­няно з іншими ­анти­смисловими ­олігонуклеотидами може бути значущим щодо потенційних побічних ­реакцій.

У квітні 2021 р. у статті «Nusinersen treatment inadult patients with spinal muscular atrophy: a safety analysis oflaboratory parameters» інтернет-видання J Neurol (2021 Apr 25. Epub ahead of print) були опубліковані результати дослідження B. Stolte et al., які вивчали ефективність і безпеку застосування тривалої терапії нусінерсеном у дорослих пацієнтів зі СМА [25].

Дослідники ретро­спективно проаналізували лабо­раторні дані щодо 404 ін’єкцій нусінерсену, ­зроблених 50 дорослим пацієнтам із СМА 2 і 3-го типів у ­відділенні ­неврології Університетської лікарні Ессена, Німеччина. ­Інтратекальна ­терапія нусінерсеном здійснювалася ­відповідно до рекомендованої схеми дозування із ­чотирма навантажувальними дозами по 12 мг нусінерсену в 0 (вихід­ний рівень), 14, 28 і 63-й дні лікування з ­подальшими вісьмома підтримувальними дозами що чотири ­місяці.

Статистично оцінювали такі параметри, як:

  • у спинномозковій рідині (СМР) — кількість (на мкл) лейкоцитів, вміст глюкози (мг/дл), лактату (ммоль/л) та загального білка (мг/дл);
  • у крові — кількість (на нл) лейкоцитів і ­тромбоцитів, вміст креатиніну (мг/дл) та азоту сечовини (мг/дл), активність (Од/л) аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та γ-глутамілтранс­ферази (ГГT);
  • у сироватці — вміст С-реактивного білка (CРБ) ­­(мг/дл).

Перед кожною ін’єкцією в ­госпіталізованих (у ­декількох випадках в амбулаторних) пацієнтів вимірювали марке­ри внутрішнього та зовнішнього ­шляхів згортання: ­активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ, с) та ­міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) відповідно. ­

Використовували такі референтні значення:

  • у СМР ­кількість лейкоцитів 0-5/мкл, вміст ­глюкози 49-75 мг/дл, лак­тату — 1,2-2,1 ммоль/л та ­загального ­білка — 15-45 ­­мг/дл;
  • у ­крові кількість лейкоцитів 3,6-9,2/нл, кількість тромбо­цитів ­140-380/нл, МНВ 0,85-1,15, АЧТЧ 24,4-32,4 с, вміст ­креатиніну 0,6-1,3 мг/дл, азоту ­сечовини 6,0-19,8 мг/дл, ­активність АЛТ і АСТ < 50 Од/л, активність ГГT < 55 Од/л;
  • у сироватці вміст CРБ < 0,5 мг/дл.

Для визначення тенденції лабораторних значень у загальній когорті та підгрупах пацієнтів зі СМА під час тера­пії для ­кожного параметра розраховували середнє ­значення зміни від вихідного рівня.

Із метою виявлення довгострокових тенденцій для підвищення чутливості останнє доступне вимірюване зна­чення порівнювали з відповідним базовим у кожного пацієнта. Для кожної ін’єкції розраховували середню зміну ­проти вихідного рівня.

Щоб виявити потенційну токсичність, ­підраховували кількість пацієнтів із нормальними вихідними значен­нями, у яких спостерігали відхилення від ­діапазону за терапії.

Тривалість таких відхилень поділили на три категорії:

1) «спорадичні» — визначали як лише по­одинокі події з негайною нормалізацією;

2) «транзиторні» — як два або більше відхилень поспіль із подальшою нормалізацією або два відхилення поспіль наприкінці періоду спостереження;

3) «постійні» — як три або більше відхилень поспіль без нормалізації до кінця періоду спостереження.

Якщо пацієнти відповідали більш ніж одному критерію (наприклад, один і два послідовні підвищення), вони потрапляли до «найгіршої» категорії. Автори зазначають, що для показників АЧТЧ і МНВ пато­логічними вважали лише збільшення (підвищений ризик кровотечі), тоді як для СМР щодо рівня лактату враховували лише підвищення, а щодо вмісту глюкози — лише зниження (ознаки можливої інфекції). Загальний період ­спостереження становив 76,9 пацієнто-­років, пацієнти отримували до 12 ін’єкцій. Із липня 2017 р. до травня 2020 р. загалом 53 пацієнти зі СМА (у 2 осіб СМА 1-го типу, у 15 — СМА 2-го типу, у 36 — СМА 3-го типу) отримували лікування нусінерсеном (принаймні одну успішну ін’єкцію).

Дані пацієнтів зі СМА 1-го типу не брали до уваги в статистичному аналізі через їхню малу кількість та обмежені дані; результати однієї пацієнтки зі СМА 2-го типу також виключили з аналізу, оскільки отримання спинномозкової ­рідини та введення нусінерсену здійснювали за допомогою портової системи зі спинномозковим катетером.

У таблиці наведено дані щодо відхилень (у бік як збільшення, так і зменшення) оцінюваних параметрів проти значень норми, зафіксованих на вихідному рівні.

Таблиця. Кількість пацієнтів із відхиленнями у досліджуваних лабораторних показниках упродовж терапії нусінерсеном

B. Stolte etal. зауважують, що лабораторні параметри допомагають визначати побічні ефекти та ­органоспецифічну токсичність нових методів лікування, надаючи інформацію про безпеку застосовуваної терапії. Раніше, як уже зазначалося, було виявлено низку побічних реакцій для різних антисмислових нуклеотидів (зниження кількості тромбоцитів, порушення функції нирок, підвищення рівня активності печінкових ­ферментів або подовження АЧТЧ).

Тромбоцитопенія, зокрема гостра тяжка тромбоцито­пенія, і нефротоксичність є серйозними проблемами і час­то вважаються побічними ефектами ­застосування препаратів цього класу. ­Однак такі небажані явища, ­судячи з усього, виникають лише в разі ­використання деяких антисмислових нуклеотидів [23, 26-28].

Дослід­жен­ня B. Stolte etal. (2021) допомагає краще оцінити безпеку терапії, оскільки до нього даних про лабораторні показники в дорослих пацієнтів зі СМА, які отри­му­вали терапію нусінерсеном, не було отримано. Згідно з результатами, інтратекальне введення нусінерсену не викликало проблем із безпекою тера­пії. У СМР середня кількість лейкоцитів і лактату була стабільною впродовж тривалого часу, вміст загального білка збільшився на 2,9 мг/дл.

Під час терапії не виявлено змін середньої кількості тромбоцитів (лише в ­одного пацієнта — спорадична легка тромбоцитопенія). ­Показники коагуляції та маркери запалення були стабільними. Серед­ній рівень креатиніну знизився на 0,09 мг/дл. Аналіз середніх рівнів печінкових ферментів не виявив суттєвих змін під час лікування.

B. Stolte etal. зауважують, що ­отримані під час дослідження дані демонструють сприятливий профіль ­безпеки терапії нусінерсеном у дорослих пацієнтів зі СМА в реальних умовах упродовж тривалого ­періоду, незалежно від типу СМА. ­Крім того, не встановлено жодних доказів клінічно значущого зниження рівня ­тромбоцитів, коагуло­патій або нефро- чи гепатотоксичності, які є доволі поширеними проблемами при застосуванні ­антисмислових олігонуклео­тидів. Автори додають, що необхідні ­подальші дослід­жен­ня для з’ясування, чи пояснюється безпечність нусінерсену виключно інтратекальним ­способом введення ­препарату.

Висновки

вгору

Підсумовуючи вищевикладене, можна дійти висновку, що аналіз отриманих найновіших даних досліджень щодо ефективності та безпеки нусінерсену (результати всіх трьох досліджень були опубліковані з квітня до червня 2021 року) свідчить про те, що терапія цим ­антисмисловим нуклеотидом ­сприяє поліпшенню функціональних ­рухових, респіраторних та інших показників у дорослих паці­єнтів зі СМА.

Отримані дані електрофізіологічних досліджень підтверджують, що це поліпшення може відбуватися ­завдяки покращенню реіннерваційної ­здатності нейромоторних одиниць. Лікування нусінерсеном є безпечним і добре переноситься дорослими зі СМА, ­зокрема й амбулаторними пацієнтами.

Література

вгору

1. Munsat T. L., Davies K. E. International SMA consortium ­meeting. 26-28 June 1992, Bonn, Germany. Neuromuscul Disord. 1992. Vol. 2. P. 423-428.

2. Lefebvre S., Burglen L., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophydetermining gene. Cell. 1995. Vol. 80. P. 155-165.

3. Lefebvre S., Burlet P., Liu Q. et al. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997. Vol. 16. P. 265-269.

4. Finkel R. S., Mercuri E., Darras B. T. et al. Nusinersen versus sham control in infantileonset spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017. Vol. 377. P. 1723-1732.

5. Mercuri E., Darras B. T., Chiriboga C. A. et al. Nusinersen versus sham control in later-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017. Vol. 378. P. 625-635.

6. Stolte B., Totzeck A., Kizina K. et al. Feasibility and safety of intrathecal treatment with nusinersen in adult patients with spinal muscular atrophy. Ther Adv Neurol Disord. 2018. Vol. 11: 1756286418803246.

7. Walter M. C., Wenninger S., Thiele S. et al. Safety and treatment effects of nusinersen in longstanding adult 5q-SMA type 3—a prospective observational study. J Neuromuscul Dis. 2019. Vol. 6. P. 453-465.

8. Hagenacker T., Wurster C. D., Gunther R. et al. Nusinersen in adults with 5q spinal muscular atrophy: a non-interventional, multicentre, observational cohort study. Lancet Neurol. 2020. Vol. 19. P. 317-325.

9. Maggi L., Bello L., Bonanno S. et al. Nusinersen safety and effects on motor function in adult spinal muscular atrophy type 2 and 3. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020. Vol. 91. Р. 1166-1174.

10. Yeo C. J.J., Simeone S. D., Townsend E. L. et al. Prospective cohort study of nusinersen treatment in adults with spinal muscular atrophy. J Neuromuscul Dis. 2020. Vol. 7. P. 257-268.

11. Duong T., Wolford C., McDermott V.P. et al. Nusinersen Treatment in Adults With Spinal Muscular Atrophy. Neurology: Clinical Practice. 2021. Vol. 11, № 3: e317–e327.

12. Wurster C. D., Gunther R., Steinacker P. et al. ­Neurochemical markers in CSF of adolescent and adult SMA patients ­undergoing nusinersen treatment. Ther Adv Neurol Disord. 2019. Vol. 12: 1756286419846058.

13. Veerapandiyan A., Eichinger K., Guntrum D. et al. Nusinersen for older patients with spinal muscular atrophy: a real-world clinical setting experience. Muscle & Nerve. 2019. Vol. 61. Р. 222-226.

14. Wadman R. I., van Bruggen H. W., Witkamp T. D. et al. Bulbar muscle MRI changes in patients with SMA with reduced mouth opening and dysphagia. Neurology. 2014 Sep 16. Vol. 83, № 12. Р. 1060-6.

Підготувала Наталія Купко

Повний список літератури, який уміщує 28 джерел, знаходиться в редакції.

Наш журнал
в соцсетях:

Выпуски за 2021 Год

Содержание выпуска 10 (131), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А.Є. Дубенко

  3. Р. І. Ісаков

  4. Дмитро Ассонов

Содержание выпуска 9 (130), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. А. Є. Дубенко

  3. С. О. Мацкевич, М. І. Пархомець

  4. О. О. Хаустова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 8 (129), 2021

  1. Ірина Пінчук

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. В. Й. Мамчур, О. В. Макаренко

  4. Л. О. Герасименко

  5. А. Асанова, О. Хаустова, О. Чабан, О. Прохорова, M. Кузьмицький, Є. Тимощук, О. Авраменко

Содержание выпуска 7 (128), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. М. М. Орос

  3. І. А. Марценковський, І. І. Марценковська, Г. В. Макаренко, О. С. Ващенко

  4. М.  М. Орос, Т.  В. Опіярі, М.  М. Нодь, А-А. А. Міхальова

  5. Ю. О. Сухоручкін

Содержание выпуска 6 (127), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. Тетяна Скрипник

Содержание выпуска 5 (126), 2021

  1. Т.О.Скрипник, Г.В.Макаренко, І.А.Марценковський

  2. Г.В. Макаренко, І.А. Марценковський,

  3. В.І. Харитонов, Д.А. Шпаченко, Т.І. Бочарова

  4. Ю.О. Сухоручкін

  5. Ю.О. Сухоручкін

  6. Ю.О. Сухоручкін

  7. Ю.О. Сухоручкін

  8. М. М. Орос, В. В. Грабар

  9. І.В. Хубетова, О.О. Колесник, О.І. Ісайкова, О.В. Величко, А.О. Саламаха, І.З. Федорович, І.В. Ревенюк, О.Ю. Малютенко

Содержание выпуска 4 (125), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

Содержание выпуска 3 (124), 2021

  1. Ю. А. Бабкіна

  2. С. Г. Бурчинський, Н. Ю. Бачинська

  3. Т. О. Скрипник, Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

Содержание выпуска 1, 2021

  1. А. Є. Дубенко, І. В. Реміняк, Ю. А. Бабкіна, Ю. К. Реміняк

  2. Ю. А. Бабкіна

  3. Л. Б. Мар’єнко

  4. С.Г. Бурчинський

  5. Ю.О. Сухоручкін

Содержание выпуска 2 (123), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. М. М. Орос, Т. В. Опіярі, Д. І. Біляк, Л. В. Луців

Содержание выпуска 1 (122), 2021

  1. Ю.А. Бабкина

  2. Г. В. Макаренко, І. А. Марценковський

  3. О. О. Хаустова, Д. О. Ассонов

Выпуски текущего года

Содержание выпуска 1, 2024

  1. І. М. Карабань, І. Б. Пепеніна, Н. В. Карасевич, М. А. Ходаковська, Н. О. Мельник, С.А. Крижановський

  2. А. В. Демченко, Дж. Н. Аравіцька

  3. Л. М. Єна, О. Г. Гаркавенко,