Розділи:
Клінічні дослідження
Антиоксидантная терапия у лиц с дисциркуляторной энцефалопатией, отягощенной сахарным диабетом 2-го типа
Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ) развивается при множественных очаговых и/или диффузных поражениях головного мозга, связанных с общим сосудистым заболеванием (чаще всего артериальной гипертензией, атеросклерозом или их сочетанием). Ее основные клинические проявления включают когнитивно-мнестические нарушения различной степени выраженности, вплоть до тяжелой деменции. Этим объясняется пристальное внимание, уделяемое в настоящее время различным аспектам данной проблемы, в том числе вопросам лечения ДЭ и предупреждения или замедления темпов прогрессирования патологического процесса.
Многообразие этиологических факторов и патогенетических механизмов, участвующих в развитии хронических цереброваскулярных заболеваний, определяет сложность выбора терапии. В то же время независимо от причин, вызывающих ишемию мозга, изменения его метаболизма в ответ на гипоксию носят универсальный характер.
В последние годы в патогенезе ишемии мозга большое значение придают окислительному стрессу. Ключевыми звеньями гибели нейронов при ишемии считают генерацию активных форм кислорода, нарушение механизмов антирадикальной защиты, истощение ресурсов эндогенной антиоксидантной системы и неуправляемую активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Патогенетическое значение интенсификации процессов ПОЛ и снижения антиоксидантной защиты у лиц с сосудистыми заболеваниями головного мозга продемонстрировано в ряде клинико-биохимических исследований. Активация ПОЛ наблюдается как при острых нарушениях мозгового кровообращения, так и при хронических формах цереброваскулярной патологии – ДЭ и последствиях нарушений мозгового кровообращения. В последнем случае мозг больных находится в условиях хронической гипоксии вследствие гипертонической или атеросклеротической ангиопатии [4].
В ряде работ показано, что развитие сахарного диабета (СД) сопровождается окислительным стрессом с генерацией активных форм кислорода, истощением запасов эндогенных антиоксидантов и интенсификацией ПОЛ клеточных мембран. В свою очередь, повреждающее действие свободнорадикальных продуктов на b-клетки поджелудочной железы приводит к нарушению их функции и усугубляет течение СД [1].
В работах Н.Е. Adams et al. отмечено, что тяжесть неврологического дефицита не коррелирует с содержанием глюкозы в крови [13, 14]. Вместе с тем гипергликемия ухудшает последствия церебральной гипоксии/ишемии, что отчасти объясняет более тяжелый прогноз сосудистых заболеваний головного мозга у больных СД.
В связи с этим очевидной становится целесообразность применения в комплексной терапии хронических сосудистых заболеваний мозга препаратов, обладающих свойствами антиоксидантов и антигипоксантов. Среди них особое внимание заслуживают L-карнитин и его производные.
Основная функция карнитина (g-триметиламин – b-оксибутират) заключается в транспорте длинноцепочечных жирных кислот из цитозоля в митохондрии, где осуществляется b-окисление. Этот процесс происходит при участии ацилкарнитинтрансферазы. Основным субстратом для связывания с карнитином являются насыщенные жирные кислоты очень низкой плотности: пальмитиновая, стеариновая и олеиновая [10]. L-карнитинин и его производные проходят через гематоэнцефалический барьер и, попадая в вещество головного мозга, по-видимому, способны положительное воздействовать на его энергетический метаболизм [12].
Карнитин оказывает благоприятное влияние и при СД. В исследованиях на животных показано, что при СД снижается его концентрация в сыворотке крови [15]. При введении L-карнитина и его производных крысам и мышам с экспериментальным аллоксановым диабетом отмечалось статистически значимое снижение содержания глюкозы в крови и повышение уровня гликогена в печени [8].
В 1972 г. синтезирован структурный аналог L-карнитина, который под торговым названием милдронат выпускается латвийской фармацевтической компанией «Гриндекс».
Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] является конкурентным ингибитором g-бутиробетаингидроксилазы. В основе действия препарата лежат уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение карнитинзависимого окисления жирных кислот. С одной стороны, милдронат вызывает ограничение транспорта в клетки активированных форм жирных кислот, с другой – задерживает их внутриклеточное накопление. Подобные изменения метаболических процессов приводят к предотвращению повреждения клеток при сохранении возможности транспорта АТФ из митохондрий в места его потребления и активизации гликолиза, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Таким образом, милдронат обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии [5].
Опубликованы единичные экспериментальные и клинические исследования, в которых показана терапевтическая эффективность милдроната при гипоксии и ишемии мозга. Так, при цереброваскулярных нарушениях у кроликов, вызванных антиортостазом, милдронат оказывал выраженные антигипоксический и противоотечный эффекты, существенно уменьшал нарушения гемодинамики и приводил к оптимизации кислородного баланса в моз-
ге [2]. Положительное влияние милдроната на центральную и периферическую гемодинамику отмечено у пациентов с ишемической болезнью сердца [7]. Улучшение показателей мозгового кровообращения под влиянием милдроната позволило рекомендовать его применение в составе комплексной терапии лицам с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения [12].
В испытаниях in vitro и у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга также было продемонстрировано наличие у L-карнитина и милдроната антиоксидантной активности, которая выражалась в повышении (приблизительно в одинаковой степени) под влиянием этих соединений резистентности липопротеидов к ПОЛ, вызванному ионами двухвалентного железа [9]. Результаты исследований позволяют рассматривать милдронат в качестве перспективного и доступного для применения в широкой неврологической практике лекарственного средства с антиоксидантными свойствами. Однако данные о влиянии милдроната на клинико-биохимические показатели при хронических сосудистых заболеваниях головного мозга отсутствуют, что обусловливает необходимость его изучения у данной категории больных.
Было проведено исследование, цель которого – оценка эффекта милдроната на динамику клинического статуса, параметров ПОЛ и психометрических показателей у пациентов с хроническими сосудистыми заболеваниями головного мозга.
Характеристика больных, критерии включения и исключения
В исследование были включены 50 больных женского и мужского пола возрасте 40-75 лет с ДЭ I-II стадии и СД 2-го типа.
Критерии включения: наличие клинических признаков ДЭ I-II стадии на фоне артериальной гипертензии (уровень АД до 200/115 мм рт. ст.) и/или атеросклероза, подтвержденной с помощью рентгеновской компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, и наличие сопутствующего СД 2-го типа.
Критерии исключения: острое нарушение мозгового кровообращения, тяжелые заболевания, тяжелая степень снижения когнитивных функций по тесту Арнольда –
Кольмана.
В клинической картине заболевания у больных ДЭ
I стадии ведущими были субъективные симптомы.
В неврологическом статусе выявлялась лишь рассеянная
микросимптоматика. Наиболее частыми симптомами были головная боль, головокружение несистемного характера, шум в ушах, нарушение памяти в отношении недавних событий, утомляемость, расстройства эмоционально-волевой сферы, нарушение сна.
При ДЭ II стадии были выражены как субъективные, так и объективные симптомы заболевания, которые чаще всего проявлялись вестибуломозжечковыми, а также негрубыми подкорковыми и псевдобульбарными симптомами и снижением интеллектуально-мнестических функций. Длительность СД 2-го типа у всех больных превышала 5 лет.
Курс лечения продолжался в течение 21 дня. Милдронат («Гриндекс», Латвия) вводили внутривенно капельно в суточной дозе 500 мг – 5 мл 10% раствора препарата, разведенного в 200 мл физиологического раствора.
В качестве фоновой терапии больные получали сахароснижающие средства из группы производных сульфонилмочевины или бигуанида. При необходимости назначали гипотензивные и другие сердечно-сосудистые препараты.
Оценка клинической эффективности лечения
Оценка клинической эффективности лечения проводилась на основании: общего обследования (измерение АД и пульса); исследования неврологического статуса с оценкой двигательных, вестибуломозжечковых, экстрапирамидных, чувствительных и псевдобульбарных расстройств; субъективной оценки основных симптомов клинического синдрома болезни (головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость, расстройство памяти, депрессия и тревожность, эмоциональная лабильность) с использованием 5-балльной рейтинговой шкалы со стандартизированными критериями оценки выраженности каждого симптома (от 0 – нет нарушений до 4 – грубые нарушения).
Эффект лечения исследователь и больной оценивали по 5-ступенчатой шкале: «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «неудовлетворительно», «отсутствие эффекта».
Нейропсихологическое обследование включало:
• исследование внимания с помощью методики «Отыскивание чисел по таблицам Шульте» с оценкой времени поиска;
• исследование умственной работоспособности по методике «Вычитание 7 из 100» с оценкой времени выполнения задания и количества ошибок;
• исследование мышления и слухо-речевой памяти с использованием методики Арнольда – Кольмана, которая позволяет получить балльную оценку результатов выполнения проб абстрактного и практического мышления и слухо-речевой памяти [3].
Состояние процессов ПОЛ оценивали по ряду информативных кинетических параметров Fе2+-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ), суммарной фракции липопротеидов (ЛП) низкой и очень низкой плотности в сыворотке крови, выделяемых в системе хлористого кальция с гепарином и используемых в качестве липидного субстрата окисления [6, 11]. Измерения Fе2+-индуцированной ХЛ проводили на люминометре-1251 (LКВ, Швеция). В работе анализировали следующие параметры ХЛ: амплитуду быстрой вспышки h (мВ), отражающую уровень преобразованных продуктов ПОЛ (преимущественно гидроперекисей липидов); устойчивость липопротеиновых структур к окислению t (с), отражающую эффективность антиоксидантной защиты, и интенсивность медленной фазы Н (мВ), характеризующую максимальную способность липидов к перекисному окислению.
Содержание глюкозы в сыворотке крови (ммоль/л) определялось глюкооксидазным методом с помощью набора реактивов фирмы «Диаком глюкоза ГО».
Компьютерную статистическую обработку полученных результатов проводили на основе пакета программ STATISTICA 99 (StatSoft, США).
Результаты исследования
Переносимость лечения
Побочные явления в ходе лечения милдронатом были зафиксированы у 4 больных. Они выражались преимущественно усилениями колебаний АД (n = 3) и/или болями в области сердца (n = 2), при этом связь их с проводимой терапией была оценена лечащим врачом как неизвестная.
Эффективность лечения
Сопоставление балльной оценки тяжести клинического синдрома до начала исследования и по его завершении (спустя 21 день) выявило статистически значимое улучшение. В частности, наблюдалось ослабление таких симптомов, как головная боль, головокружение, утомляемость, нарушение сна и эмоциональная лабильность (табл. 1).
 |
Заключительная оценка эффективности лечения врачом и пациентом
После курса терапии врач и больной оценивали эффективность лечения в соответствии с представленной в протоколе исследования 5-ступенчатой шкалой: «отлично», «хорошо», «удовлетворительно», «неудовлетворительно», «без эффекта». Оценка «отлично» результатам терапии была дана 10% больных. Доля оценок «хорошо» и «удовлетворительно» составила соответственно 50 и 40%.
Результаты нейропсихологического исследования
После курса инфузий препарата при нейропсихологическом исследовании выявлено улучшение показателей по всем тестам, однако оно не было статистически значимым.
Динамика процессов ПОЛ
У больных ДЭ I-II стадии, отягощенной СД 2-го типа, изменения параметров ПОЛ до начала лечения проявлялись увеличением (по сравнению со здоровыми лицами) способности липопротеиновых структур к окислению, повышением радикалообразования и снижением резистентности ЛП к окислению. Лечение милдронатом в течение 21 дня привело к уменьшению максимальной интенсивности ПОЛ (Н), что свидетельствует о снижении способности липопротеиновых структур к окислению (табл. 2). Одновременно увеличивалась длительность латентного периода ХЛ (t), отражающего резистентность ЛП к ПОЛ.
 |
Согласно результатам исследования, стабилизация липопротеиновых компонентов к ПОЛ под влиянием милдроната, проявившаяся уменьшением окисляемости ЛП за счет увеличения их антиоксидантного статуса, может быть объяснена наличием антиоксидантных свойств у этого препарата. Возможно, что для достижения более высокой терапевтической эффективности в дальнейших исследованиях необходимо увеличивать суточную дозу милдроната до 1 г. Эта доза, как показано в работе А.О. Недошивина, не вызывает побочных явлений и позволяет ускорить достижение состояния компенсации у лиц с застойной хронической сердечной недостаточностью [7].
До начала лечения милдронатом у всех больных уровень сахара в крови был повышен в среднем до 12,1 ±
0,9 ммоль/л. На 21-е сутки лечения средний уровень сахара снизился до 9,2 ± 0,6 ммоль/л (в 1,2 раза), что позволило уменьшить дозу сахароснижающих препаратов.
Таким образом, добавление милдроната (500 мг/сут)
к базисной сахароснижающей терапии проявлялось повышением резистентности ЛП сыворотки крови к ПОЛ, что свидетельствует о способности препарата оказывать антиоксидантную защиту ЛП. Гипогликемизирующая способность милдроната позволила уменьшить дозу сахароснижающих препаратов у больных ДЭ, отягощенной СД. Полученные результаты позволяют рекомендовать включение милдроната в комплекс лечения лиц с сосудистыми заболеваниями головного мозга.
Выводы
Результаты клинико-биохимического исследования указывают на значимость процессов ПОЛ в патогенезе сосудистых поражений головного мозга. В условиях окислительного стресса, когда эндогенная антиоксидантная система мозга не способна осуществлять полноценную защиту от свободнорадикальной атаки, очевидна необходимость усиления антиоксидантной защиты, которая может быть осуществлена природными или нетоксичными синтетическими антиоксидантами. В качестве такого препарата может быть рекомендован милдронат, антиоксидантное действие которого при хронических
цереброваскулярных заболеваниях доказано в рамках представленного исследования.
Список литературы находится в редакции.
Фарматека. – 2005. – № 12. – С. 68-71.
* * *
/thumbs/widget_no2012_10-45_509e1c4eae1b70a5a456273cc380cef2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_9-44_4679f5b88b24aa9cb618f512bdc49092.jpg)
/thumbs/widget_no2012_8-43_26cad5b88ddf5a743f95ca429b4c906d.jpg)
/thumbs/widget_no2012_7-42_86a9e4da36ea1a0db29c7bd40ea47bf2.jpg)
/thumbs/widget_no2012_6-41_95619ec1daf610ad2dcf1807a3dea079.jpg)
/thumbs/widget_no2012_5-40_6337bb5366e25ae3aba094521feb2dfb.jpg)
/thumbs/widget_no2012_4-39_7d337a6b6ef0eaddfe130c03de9c2153.jpg)
/thumbs/widget_no2012_3-38_647553d86543f015aecc127ace4d2ade.jpg)
/thumbs/widget_no2012_2-37_47f44a39a5728a1047623e171b83f7f4.jpg)
/thumbs/widget_no2012_1-36_c36daeafd4162943d279739ca6c9f0b4.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
