Применение антипсихотических и стабилизирующих настроение препаратов у детей с БПР І типа
Сравнительный анализ краткосрочных рандомизированных контролируемых плацебо исследований

Cовременные антипсихотические препараты (АП) и стабилизаторы настроения (СН) широко применяются в лечении детей, страдающих биполярными расстройствами (БПР). Однако данные об их эффективности и безопасности при назначении в детском возрасте в большинстве случаев экстраполированы от клинических испытаний при участии взрослых пациентов. В статье C.U. Correll, E.M. Sheridan и M.P. DelBello «Antipsychotic and mood stabilizer efficacy and tolerability in pediatric and adult patients with bipolar I mania: a comparative analysis of acute, randomized, placebo­controlled trials», опубликованной в журнале Bipolar Disorders (2010; 12: 116­141), приведены результаты сравнительного анализа краткосрочных рандомизированных контролируемых плацебо исследований, посвященных эффективности и переносимости АП и СН у детей с БПР I типа.

Учитывая продолжающиеся споры относительно соотношения польза/вред при назначении психотропных препаратов детям с БПР, целью исследования являлось сравнение эффективности и безопасности приема АП и СН детьми с диагностированными маниакальными или смешанными эпизодами БПР. В испытание были включены такие клинически значимые параметры исходов, как величина эффекта (ВЭ), показатели NNT (количество пациентов, которых необходимо лечить для предотвращения одного неблагоприятного исхода по сравнению с контрольной группой) и NNH (число больных, которым назначают терапию для появления одного дополнительного случая с наличием побочного эффекта по сравнению с контрольной группой).

Методы исследования
По базе данных MedLine (PubMed) был проведен поиск двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо исследований пациентов детского и юношеского возраста, страдавших БПР І типа с маниакальными или смешанными эпизодами, за период с 1966 по 15 октября 2008 гг., без ограничений по времени или языку опубликования. Ключевыми словами поиска являлись «биполярность», «мания/маниакальный», «ребенок», «дети», «детский», «юноша», «юность», «подросток», «плацебо» и «рандомизация». Также осуществляли повторный поиск с заменой ключевого слова «пла­цебо» на «стабилизатор настроения», «про­­тиво­эпилептический», «литий» или «антипсихотический». В дальнейшем были просмотрены тезисы основных научных конференций; с авторами, заявленными в тезисах, но не опубликовавшими полные результаты исследования, связывались лично для получения дополнительной информации, не включенной в тезисы.
Критерии включения в анализ:
• возраст менее 18 лет;
• диагноз БПР І типа с маниакальными или смешанными эпизодами;
• рандомизированный двойной слепой дизайн исследования;
• наличие плацебо;
• проведение монотерапии как минимум одним из АП или СН (включая литий и антиконвульсанты);
• возможность вычисления ВЭ и/или NNT/NNH;
• краткосрочность проведения терапии (12 и менее недель).
Исключали исследования при участии подростков, подверженных возможному развитию БПР, или находящихся на комбинированной терапии АП и СН.
Для достижения целей испытания особое внимание было сфокусировано на эффективности и переносимости препаратов, описанных не менее чем в трех испытаниях. Для сравнения клинических исходов регистрационных и открытых исследований использовали метод учета данных последнего наблюдения (LOCF) и расчет изменения количества баллов до и после проведения терапии по оценочной шкале мании Янга (YMRS). Вторичные результаты оценивали, исходя из соотношения эффективность/неэффективность препарата, рассчитываемого по изменению общего суммарного балла пациентов до и после терапии, согласно LOCF по шкале общего клинического впечатления для биполярного расстройства (CGI­BP), по ответу на терапию (редукция по шкале YMRS на 50%), по наступлению ремиссии (количество баллов после терапии по шкале YMRS 12), а также по количеству всех случаев отмены медикамента и вследствие неэффективности. Клинически значимыми побочными эффектами, определявшими переносимость/безопасность препаратов, считали сонливость, бессонницу, изменение веса по сравнению с исходным, набор веса 7% и более от исходного, акатизию, экстрапирамидальные побочные эффекты, гиперпролактинемию и отмену средства в связи с непереносимостью.
Поскольку топирамат не применяется в лечении биполярной мании и способен приводить к потере веса, выполнили дополнительный анализ исследований с использованием СН, как с учетом приема топирамата, так и без такового. Данный анализ провели с целью определения истинного влияния СН при лечении биполярной мании. Эффективность препаратов оценивали с учетом изменения веса по шкалам YMRS и CGI­BP, ответа на терапию, наступления ремиссии, а также количества всех случаев отмены медикамента и вследствие неэффективности.
Для более глубокого анализа данных относительно оказываемого влияния препарата были введены отрицательные значения NNT и NNH, хотя математически их получить невозможно. Однако они имели клинический смысл и значимость, а также свидетельствовали о неэффективности лекарственного средства или вредоносности по сравнению с плацебо. Отрицательные значения NNT свидетельствовали о том, что эффективность плацебо была более высокой, чем исследуемого препарата, что превращало показатель NNT в NNH. С другой стороны, отрицательные значения NNH указывали на более благоприятный профиль побочных эффектов медикамента в сравнении с плацебо.

Результаты исследования
Были отобраны девять двойных слепых рандомизированных контролируемых плацебо испытаний при участии детей, страдавших маниакальными/смешанными эпизодами БПР (n = 1609), которые находились как на терапии АП (5 исследований, n = 1140), так и традиционными СН (4 исследования, n = 469). Проведение восьми из девяти испытаний (88,9%) финансировалось производителями. Все девять исследований включали амбулаторных пациентов (в 6 допускалось наличие стационарных больных), длительность терапии составила 3­8 недель (среднее значение – 4,4 ± 1,8 недель).
В испытания по изучению эффективности АП в сравнении с плацебо входили таковые арипипразола (n = 296), оланзапина (n = 161), кветиапина (n = 277), рисперидона (n = 169) и зипразидона (n = 237). Длительность терапии составила 3 или 4 недели (среднее значение – 3,4 ± 0,6 недель).
Три из четырех испытаний (75%) по изучению эффективности СН в сравнении с плацебо включали исследование дивалпроекса и лития (n = 153), дивалпроекса пролонгированного действия (n = 144), окскарбазепина (n = 116) и топирамата (n = 56). Все четыре исследования проводились при участии амбулаторных пациентов (в одном допускалось наличие стационарных больных), длительность терапии составила 4­8 недель (среднее значение – 5,8 ± 2,0 недель).
У всех больных было диагностировано БПР с маниакальными или смешанными эпизодами. Возраст пациентов колебался от 7 до 18 лет (среднее значение – 13,2 года), количество участников мужского пола составило 53,0%, белой расы – 73,2%. В исследованиях эффективности АП (n = 1140) возраст пациентов варьировал от 10 до 17 лет (среднее значение – 13,7 года), участники мужского пола составили 53,5%, белой расы – 71,5%. В испытаниях влияния СН (n = 469) возраст больных колебался от 7 до 18 лет (среднее значение – 12,4 года), число участников мужского пола составило 52,0%, белой расы – 76,7%.

Влияние на клинические исходы
Изменение общего балла по шкале YMRS. Во всех пяти исследованиях эффективности АП зафиксировано существенное снижение суммы балов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Относительно СН, более высокая их эффективность при сопоставлении с плацебо наблюдалась лишь в одном исследовании. Суммарная ВЭ, определяемая по шкале YMRS, для АП была значительно выше, чем для СН (ВЭ 0,65, доверительный интервал [ДИ] 0,53­0,78 и ВЭ 0,24, ДИ 0,06­0,41 соответственно). Не зафиксированы статистически значимые различия для отдельных препаратов, относящихся как к группе АП, так и СН.
Изменение общего балла до и после терапии по шкале CGI­BP. Данные относительно изменения суммарного балла по шкале CGI­BP пациентов, находившихся на лечении АП и СН, оказались непригодными для сравнения из­за отсутствия в результатах исследований эффективности СН 95 % ДИ. Не наблюдались статистически значимые различия для отдельных препаратов, относящихся как к группе АП, так и СН.
Ответ на терапию: редукция по шкале YMRS на 50% и более. Не зафиксированы различия между ответом на лечение АП и СН, о чем свидетельствовали перекрывающиеся значения 95% ДИ для суммарных величин NNT (NNT = 4,0, ДИ 3,3­5,3 и NNT = 7,8, ДИ 4,7­24,4 соответственно). Эффективность применения лития и окскарбазепина в сравнении с плацебо не наблюдалась.
Не зафиксированы различия между наступлением ремиссии у пациентов, находившихся на терапии АП и СН, о чем свидетельствовали перекрывающиеся значения 95% ДИ для суммарных величин NNT (NNT = 3,7, ДИ 3,1­4,7 и NNT = ­33,3, ДИ ­6,8­10,0 соответственно).
Не выявлены статистически значимые различия для отдельных препаратов, относящихся как к группе АП, так и СН.
Количество всех случаев отмены препаратов. Не обнаружены статистически значимые различия суммарных величин NNT для АП и СН, а также для отдельных препаратов, относящихся как к группе АП, так и СН.

Развитие побочных эффектов
Недостаточное количество данных относительно возникновения побочных эффектов при приеме СН не позволило в полной мере сравнить частоту их развития при приеме СН и АП.
Изменение веса относительно исходного уровня. За исходный уровень был принят вес до начала терапии. При приеме АП отмечен больший набор веса пациентами по сравнению с плацебо и СН (ВЭ 0,53, ДИ 0,41­0,66 и ВЭ 0,10, ДИ ­0,12­0,33 для АП и СН соответственно). При исключении данных исследования топирамата, который приводил к существенному снижению веса, различий в его повышении при терапии АП и СН не зафиксировано. Однако обнаружены существенные различия по увеличению массы тела для отдельных препаратов, входящих в группу АП. Так, на фоне приема оланзапина отмечены наиболее высокие значения набора веса участниками среди всех АП (ВЭ 1,65, ДИ 1,28­2,03). Что касается других АП, достоверно меньшее увеличение массы тела пациентами зафиксировано при назначении зипразидона в сравнении с кветиапином (ВЭ ­0,04, ДИ ­0,32­0,23 и ВЭ 0,63, ДИ 0,37­0,88 соответственно). Относительно СН, наименьшая ВЭ (отрицательные значения) по изменению веса зафиксирована при приеме топирамата.
Набор веса 7% и менее. Следует отметить, что в результатах исследований СН данные относительно набора веса 7% и менее не представлены. Таким образом, оказалось невозможным зафиксировать различия показателя NNH для АП и СН. Что касается отдельных препаратов, показатели NNH при приеме плацебо и терапии арипипразолом и зипразидоном статистически не отличались.
Сонливость. При применении АП зафиксирована более высокая частота развития сонливости, чем при приеме СН (NNH = 4,7, ДИ 3,9­6,0 и NNH = 9,5, ДИ 6,3­23,5 соответственно).
Бессонница. Статистически значимые различия показателей NNН для АП и СН не зафиксированы. Не обнаружены также статистически значимые отличия для отдельных препаратов, относящихся группам АП и СН.
Экстрапирамидальные побочные эффекты. Час­тота развития таких побочных явлений описана только в исследованиях эффективности АП. Относительно показателей NNH для индивидуальных препаратов, статистически незначимые значения зафиксированы лишь для кветиапина. Показатели NNH в сравнении с плацебо для других АП были сходными.
Акатизия. Что касается частоты развития акатизии, она описана только в испытаниях действенности АП. Суммарная величина NNH для акатизии составила 20,4, ДИ 14,1­36,5.
Гиперпролактинемия. Частота развития гиперпролактинемии описана лишь в исследованиях эффективности АП. Суммарная величина NNH для гиперпролактинемии составила 7,9, ДИ 6,1­11,1.
Отмена препарата вследствие развития побочных эффектов. Не зафиксированы различия в частоте отмены АП и СН вследствие их непереносимости. Однако стоит отметить, что в обеих группах препаратов показатели NNH оказались существенными, что свидетельствует о более высокой частоте их отмены вследствие непереносимости по сравнению с плацебо.

Обсуждение
По результатам проведения сравнительного анализа краткосрочных контролируемых плацебо исследований эффективности препаратов в лечении острой мании у детей и подростков можно сделать следующие выводы.
1. Основываясь на степени редукции баллов по шкале YMRS, можно говорить о большей эффективности АП, чем СН, причем данное утверждение остается справедливым, даже если не учитывать результаты изучения влияния топирамата.
2. Показана сходная или даже большая эффективность применения АП у подростков по сравнению с взрослыми пациентами, тогда как действенность СН при сопоставлении с плацебо (за исключением топирамата) в лечении подростков оказалась ниже.
3. Данных относительно развития побочных эффектов в исследованиях эффективности СН было недостаточно.
4. Показаны более высокие показатели набора веса и частота развития сонливости у подростков, находившихся на терапии АП по сравнению с взрослыми пациентами, тогда как частота развития акатизии у подростков оказалась ниже.
На основании полученных данных относительно различий ВЭ, вычисляемых по изменению суммы баллов по шкалам YMRS и CGI­BP, можно сделать вывод о более предпочтительном назначении АП, чем СН. Согласно результатам, полученным после анализа изменений общего балла по шкалам YMRS и CGI­BP с помощью коэффициента Кохена (d), лечение АП приводило к среднему терапевтическому эффекту (d = 0,5­0,7), тогда как СН – лишь к незначительному (d = 0,2­0,3). Причем различия в эффективности двух групп препаратов оказались статистически значимыми, о чем свидетельствовали неперекрывающиеся значения 95% ДИ. Более того, даже вычитание результатов данных исследования действенности топирамата на вышеприведенном различии не отразилось. Тот факт, что величина показателей NNT, характеризовавших наличие ответа на терапию и наступление ремиссии, для АП и СН была менее 10, указывало на клиническую достоверность полученных результатов.
Количество всех случаев отмены препаратов у подростков колебалось в пределах 17,3­34,9% (среднее значение – 22%). Сходная частота отмены медикаментов была зафиксирована и в группах плацебо, ее значения варьировали в пределах 23,2­42% (среднее значение – 29,7%). Кроме того, не отмечались статистически значимые различия суммарных величин NNT для АП и СН, а также для отдельных препаратов, относящихся как к группе АП, так и СН.
Как и в предыдущих исследованиях, обнаружено повышение частоты развития побочных эффектов при приеме АП у подростков при сопоставлении с взрослыми пациентами. Так, частота увеличения веса, развития сонливости и гиперпролактинемии у подростков при приеме АП была значительно выше в сравнении с плацебо, чем у взрослых лиц. Однако, в отличие от предыдущих, в данном испытании не зафиксированы статистически значимые различия показателей NNH для экстрапирамидальных побочных эффектов у подростков и взрослых пациентов. Возможным объяснением может быть тот факт, что лечение подростков проводили щадящими дозами, подбираемыми более мягким титрованием препаратов, что могло способствовать уменьшению частоты развития данных побочных явлений. Этим можно объяснить и снижение частоты развития акатизии у подростков при приеме АП по сравнению с плацебо, чем у взрослых больных.
Согласно требованиям существующих руководств, в связи с частым развитием такого побочного эффекта, как увеличение массы тела, необходим контроль веса и метаболических процессов при приеме АП подростками. В данном исследовании также была обнаружена значительная ВЭ набора веса пациентами на фоне терапии АП. Для СН при условии включения в анализ данных исследования эффективности топирамата ВЭ прибавки в весе была несущественной. Однако при исключении этих сведений суммарная ВЭ для СН значительно не отличалась от таковой для АП. Причем ВЭ увеличения массы тела у подростков была в два раза выше, чем у взрослых пациентов.
Для заполнения существующей бреши в научных данных необходимо проведение дальнейших исследований по изучению профиля переносимости СН. В частности, в будущих испытаниях следует четко описать и оценить такие параметры, как изменение веса и метаболических процессов, функционального состояния печени, почек и щитовидной железы, изменения в клиническом анализе крови и уровень суицидального риска. Кроме того, более подробного отображения требуют такие побочные эффекты, как дисфункция щитовидной железы и симптомы, сходные с синдромом поликистоза яичников, описанные лишь при изучении эффективности лития и дивалпроекса. Исследователи полагают, что на развитие данных побочных явлений у подростков следует обращать особое внимание, а их выявление и оценку необходимо сделать частью стандартного обследования при проведении терапии.
Необходимо отметить и ограничения данного анализа, которые стоит учитывать при интерпретации его результатов, в частности, различные дизайн включенных исследований, длительность терапии и популяционные когорты. Для более полного сравнения необходимо проведение дальнейших испытаний.

Подготовила Екатерина Андрианова
Поділитися з друзями:

Партнери

ЛоготипЛоготипЛоготипЛоготипЛоготип