В статье R.E. Ramsay, B. Uthman, F.M. Pryor et al. «Topiramate in older patients with partialonset seizures: а pilot doubleblind, dosecomparison study», опубликованной в журнале Epilepsia (2008, 49 (7): 11801185), представлены результаты пилотного двойного слепого сравнительного исследования доз топирамата (ТПМ) у пациентов пожилого возраста с судорожными припадками с фокальным началом.
Старение связано с физиологическими изменениями, которые могут влиять на абсорбцию, связывание с белками, метаболизм и выведение противоэпилептических препаратов (ПЭП) у лиц пожилого возраста (Gidal, 2006; Perucca et al., 2006). В результате, концентрация в плазме не связанного с белками, то есть, активного препарата, может быть выше, чем у молодых пациентов (Perucca et al., 2006). Дозы, которые эффективны и хорошо переносятся такими больными, могут вызывать непереносимые побочные эффекты у лиц пожилого возраста.
В двойных слепых рандомизированных контролируемых исследованиях изучали различные дозировки ТПМ при монотерапии (Gilliam et al., 2003; Privitera et al., 2003; Arroyo et al., 2005). Количество пациентов, у которых отсутствовали припадки в течение 6 месяцев при лечении ТПМ в дозе 50 мг/сут, в испытании, включавшем больных с судорожными припадками с фокальным началом, было в диапазоне, описанном в исследованиях ламотриджина, карбамазепина и фенитоина в виде монотерапии (Brodie et al., 1995; Steiner et al., 1999). Однако дозировка ТПМ 50 мг/сут оказалась менее эффективной, чем средние дозы 366 и 309 мг/сут (Gilliam et al., 2003; Arroyo et al., 2005). В отдельных исследованиях дозировок 100 и 200 мг/сут ТПМ был практически так же эффективен, как карбамазепин и вальпроаты (Privitera et al., 2003). При монотерапии ТПМ среди включенных в данные исследования более чем 1100 пациентов только 12% были в возрасте 65 лет и старше. Никаких связанных с возрастом различий в эффективности или побочных действиях не обнаружено. Однако такого ограниченного количества больных пожилого возраста в исследованиях было недостаточно, чтобы определить все возможные различия в эффективности и переносимости ТПМ, связанные с возрастом.
Методы исследования
В данном мультицентровом теоретически смоделированном исследовании изучали эффективность и безопасность ТПМ у лиц пожилого возраста (60 лет и старше) с судорожными припадками с фокальными началом. Пациенты были распределены в группы ТПМ в терапевтических дозировках 50 и 200 мг/сут. Двойное слепое исследование длилось 24 недели; оно включало 8недельную фазу титрации и 16недельную поддерживающую фазу. Критерии включения: верифицированный диагноз эпилепсии и два или более судорожных припадка с фокальным началом, с/без вторичной генерализации в течение года, предшествовавшего исследованию (один припадок – на протяжении 6 месяцев до скрининга). Пациенты с четырьмя и более приступами, произошедшими в течение месяца за предыдущие 3, в исследование не включались.
Больных набирали в 6 исследовательских центрах с августа 2000 по февраль 2004 гг. Перед включением участники испытания могли как не получать специфического противоэпилептического лечения, так и находиться в режиме стабильного приема любого ПЭП, который, по мнению исследователей, был недостаточно эффективен или плохо переносился пациентом. Больные должны были быть в состоянии принимать медикаменты перорально и вести дневник припадков (самостоятельно или с помощью ассистента). Перед исследованием у всех пациентов было взято письменное согласие.
Лица с серьезными соматическими и психическими заболеваниями не включались в исследование. Среди специфических противопоказаний к участию в исследовании были: заболевания печени в активной стадии; клинически нестабильные кардиоваскулярные, почечные, гастроинтестинальные, легочные, метаболические, эндокринные или другие системные заболевания; пациенты гемодиализа; почечные конкременты в анамнезе; пациенты, принимавшие ингибиторы карбоангидразы; множественные, серийные припадки; частые припадки (один или более за неделю, в предшествующие исследованию 3 месяца); эпилептический статус в анамнезе на фоне приема терапевтической дозировки ПЭП; незавершенная терапия ТПМ в связи с побочными эффектами в анамнезе; использование экспериментальных медикаментов или устройств в течение 30 дней до исследования.
Пациенты были рандомизированы для лечения ТПМ в зависимости от выбранной дозировки (50 или 200 мг/сут), и получали препарат в виде таблеток по 25 мг, а больные, принимавшие дозу менее 200 мг/сут – также идентичные с ними плацебо. Все больные начали лечение с 25 мг/сут с еженедельным повышением дозировки на 25 мг до достижения эффекта или максимально переносимой дозы. Когда пациент, принимавший ТПМ, достигал дозировки 50 мг/сут, его могли перевести на монотерапию данным препаратом путем снижения дозировки основного ПЭП на 25% еженедельно. Если переход на монотерапию ТПМ был недостаточно успешным, больной находился на лечении данным средством, усиливавшем основной ПЭП. Терапия ТПМ могла быть прервана до окончания исследования изза недостаточного контроля судорог или плохой переносимости препарата.
Пациентов отбирали в исследование после изучения анамнестических данных и истории болезни, неврологического и соматического обследований, общеклинических анализов. Соматическое, неврологическое обследования и клиниколобораторный скрининг повторяли на 2, 4, 8, 16 и 24й неделях лечения. Больные вели дневник, в котором отмечали припадки и побочные явления. Медицинский комплайенс достигался путем пересчета таблеток.
Параметрами достоверности являлись время возникновения первого припадка и снижение количества приступов по сравнению с исходным уровнем. Достоверность результатов согласно избранным дозировкам оценивали раздельно для пациентов, которым назначали ТПМ в качестве монотерапии на протяжении 12 недель, и тех, кто получал данный препарат в дополнение к основному лечению. Анализ достоверности включал всех больных, которые после рандомизации получили хотя бы одну дозу ТПМ.
Поскольку это исследование являлось теоретически смоделированным, анализ был ограничен описательной статистикой и критерием Каплана – Мейера для времени до возникновения первых судорог. Пациенты и исследовательский персонал оставались «слепыми» до завершения исследования.
Результаты исследования
Из 77 пациентов, принимавших участие в исследовании, 38 были включены в группу ТПМ по 50 мг/сут, 39 – ТПМ по 200 мг/сут. Группы были смешанными по возрасту, полу и среднему уровню частоты припадков.
Этиологию эпилепсии установили в 52%, что составило 40 из 77 пациентов (ТПМ по 50 и 200 мг/сут – 61 и 44% соответственно). Наиболее распространенной была эпилепсия цереброваскулярного происхождения (атеросклеротического, инфарктного или геморрагического) – 16 из 40 (40%) пациентов, и травматического – 13 из 40 (33%). Эпилепсия была нелеченой на момент вхождения в исследование у 23 (30%) больных. Среди назначенных ПЭП на момент вхождения в исследование наиболее распространенными были такие препараты, как фенитоин, карбамазепин и вальпроаты.
Приблизительно 50% пациентов завершили 24недельный курс двойного слепого лечения с небольшой разницей в обеих группах.
Процент незавершенной терапии в связи с побочными эффектами был выше в группе ТПМ в дозе 200 мг/сут, а изза желания пациентов – 50 мг/сут. Количество включенных в лечение пациентов составило 35 в группе ТПМ в дозе 50 мг/сут и 36 – 200 мг/сут. Средняя длительность терапии составила 125 (диапазон – от 4 до 189 дней) и 159 (диапазон – от 3 до 191 дня) дней в группах ТПМ по 50 и 200 мг/сут соответственно. Средняя конечная доза ТПМ была 200 и 50 мг/сут у пациентов, получавших препарат как монотерапию; у больных, которых невозможно было перевести на монотерпию, средняя конечная доза ТПМ в виде вспомогательного лечения составила 100 и 50 мг/сут. Большинство пациентов получали ТПМ как монотерапию на протяжении 12 и более недель: 50 мг/сут – 21 из 35 (60%) больных, 200 мг/сут – 24 из 36 (67%).
При монотерапии ТПМ процентное соотношение пациентов, сохранявших противосудорожный эффект на протяжении исследования, не слишком отличалось в группах ТПМ: 50 мг/сут – 11 из 21 (52%) больных, 200 мг/сут – 14 из 24 (58%). В обеих группах отмечали схожий средний исходный уровень частоты припадков (ТПМ по 50 мг/сут – 0,26 в месяц, 200 мг/сут – 0,33 в месяц). Поскольку больше чем у половины пациентов припадки не наблюдались, среднее время до развития приступа увеличилось до 168 дней в обеих группах с небольшой разницей в форме первого припадка. Среднее время до первых судорожных приступов у пациентов, которым назначали вспомогательную терапию ТПМ, составило 56 дней в группе принимавших 50 мг/сут и 81 день – 200 мг/сут.
Среди больных, получавших ТПМ в качестве вспомогательного лечения, количество лиц без судорожных приступов на протяжении исследования было выше в группе ТПМ по 200 мг/сут (6 из 12 пациентов – 50%), чем 50 мг/сут (3 из 14 пациентов – 21%). Однако их средняя частота была ниже в группе принимавших 200 мг/сут препарата (0,47 в месяц) по сравнению с 50 мг/сут (1,17 в месяц). Средняя длительность времени до первого припадка в группах ТПМ в дозах 50 и 200 мг/сут составила 56 и 81 день соответственно.
Наиболее распространенные побочные эффекты, интенсивность которых колебалась от слабой до средней, – сонливость, головокружение и головная боль.
Среди побочных действий, возникающих чаще при высоких дозировках, наблюдались повреждения, депрессия, атаксия и бессонница. Повреждения (порезы и ссадины) встречались у 2 пациентов в группе ТПМ по 50 мг/сут и у 4 – 200 мг/сут. Исследователи считают, что их связь с приемом данного препарата сомнительна. Количество больных, сообщавших хотя бы об одном побочном эффекте на протяжении исследования, было схожим как в группе получавших ТПМ в виде монотерапии, так и в группе принимавших ТПМ как вспомогательное лечение (65 и 63% соответственно). Большинство побочных эффектов описано у одного или двух пациентов. Больные, которым назначали препарат как монотерапию (n = 23), описывали усталость, нарушение походки, парестезии и депрессию более часто, чем принимавшие его в качестве вспомогательного лечения (n = 54); сонливость возникала чаще при приеме ТПМ в виде вспомогательной терапии.
У 10 пациентов (13%) отмечались когнитивные нарушения, 6 из которых были из группы ТПМ по 50 мг/сут. Наиболее распространенными когнитивными проблемами были нарушения памяти и расстройства речи. Только 2 (3%) больных, оба из группы ТПМ в дозе 50 мг/сут, прекратили терапию изза когнитивных побочных эффектов.
Лечение ТПМ было прекращено изза побочных эффектов у 14 (18%) пациентов (по 7 из каждой группы). Среди наиболее распространенных ограничивающих терапию побочных эффектов наблюдались головная боль, сонливость, атаксия. В среднем 64% больных жаловались хотя бы на один побочный эффект: в группах ТПМ по 50 и 200 мг/сут – 25 из 38 (66%) пациентов и 24 из 39 (62%) соответственно.
Выводы
Результаты данного исследования показывают, что дозировки ТПМ 50 и 200 мг/сут имеют одинаковую эффективность среди пациентов пожилого возраста, которые могут удерживаться на монотерапии данным препаратом. Для больных, которым требуется вспомогательное лечение, доза ТПМ 200 мг/сут более эффективна, чем 50 мг/сут. Причина этого состоит в том, что многие ПЭП являются индукторами ферментов печени и могут снижать уровень препарата в крови. Немногочисленность исследуемых примеров не дает возможности сделать однозначный вывод относительно достоверности рассматриваемых дозировок у лиц пожилого возраста. Однако результаты данного испытания совпадают с наблюдениями других исследователей, которые докладывают, что пациенты, отвечающие на монотерапию, нуждаются в преимущественно низких и средних дозировках ПЭП (Kwan & Brodie, 2001), а также с открытыми исследованиями ТПМ в качестве монотерапии (Groselj et al., 2005).
В этом двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании, направленном на изучение применения ТПМ у пациентов пожилого возраста с эпилепсией, препарат доказал свою хорошую переносимость даже несмотря на то, что исследуемые больные не были ограничены только лишь приемом ТПМ в виде монотерапии. Была обнаружена небольшая разница в уровне некоторых побочных эффектов, описанных в группах принимавших ТПМ в качестве монотерапии или вспомогательного лечения, однако анализ этого факта затруднен изза того, что некоторые пациенты были переведены со вспомогательного лечения на монотерапию данным препаратом. Другими факторами, затруднявшими анализ, являлись разница в размерах групп, небольшое количество больных, докладывавших о побочных явлениях (один или два пациента), и отсутствие группы плацебо. Несмотря на это, побочные действия у пациентов при монотерапии ТПМ совпадали с результатами других исследований (Privitera et al., 2003; Arroyo et al., 2005).
Количество больных, которые прекратили лечение ТПМ изза побочных эффектов (18%), сравнимо с результатами двойного слепого исследования монотерапии другими ПЭП такой же длительности у лиц пожилого возраста с эпилепсией, у которых побочные действия помешали лечению в 18% случаев при приеме ламотриджина и в 42% – карбамазепина (Brodie et al., 1995). Когда ПЭП титровался более медленно, прекращение лечения в связи с побочными эффектами за 12 месяцев составило 12% для ламотриджина и 31% – для карбамазепина (Rowan et al., 2005).
Подготовила Елена Тараненко
Статья печатается в сокращении.
Epilepsia 2008; 49 (7): 11801185.
/thumbs/widget_no2010_8-27_3bb20cdc1c441d9148384b59b6ee44ad.jpg)
/thumbs/widget_no2010_7-26_faae3116d45c492222300c94a57c1098.jpg)
/thumbs/widget_no2010_6-25_33e23821c0a971c3d1e6fff455d81e98.jpg)
/thumbs/widget_no2010_5-24_adcffa97822b970874e697f370624d8c.jpg)
/thumbs/widget_no2010_4-23_1a1c4469fc1e679d65d2fa1121f64e36.jpg)
/thumbs/widget_no2010_3-22_ac4bec41eaea0d24d2cdf2358078b028.jpg)
/thumbs/widget_no2010_2-21_26a67a3843e3b3c9462fb5df2f48e1f1.jpg)
/thumbs/widget_no2010_1-20_c225e73586ff1de7e45ba870654495e0.jpg)
/thumbs/widget_nn24_2-148_titul.jpg)
/thumbs/widget_nn24_1-147_titul-1.jpg)
