Клинические особенности и лечение недвигательных нарушений болезни Паркинсона

М.Р. Нодель,
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Болезнь Паркинсона (БП) – мультисистемное нейродегенеративное заболевание с поражением различных медиаторных систем и широким спектром двигательных и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) расстройств. Недвигательные нарушения (НН) сопровождают все стадии БП, являясь ведущими факторами, снижающими качество жизни пациентов. Традиционные представления о БП как о заболевании преимущественно двигательной сферы, в основе которого лежит изолированное поражение дофаминергической системы, в последнее десятилетие подверглись значительной коррекции. В статье отражены современные представления о клинике, патогенезе и подходах к терапии НН при БП.

НН находятся в фокусе активного внимания неврологов в связи с обобщением результатов многочисленных клинических исследований, согласно которым они нередко доминируют в клинической картине БП, значительно ухудшая качество жизни пациентов [1-6]. В частности, такие нервно-психические расстройства, как депрессия, деменция и психотическая симптоматика являются предикторами низкого качества жизни больных и их близких независимо от степени тяжести двигательных симптомов заболевания [6-9]. Согласно данным недавнего мультицентрового исследования, проведенного в Великобритании, показатели качества жизни пациентов в большей степени ассоциированы с выраженностью депрессии, утомляемости, боли, вегетативных нарушений, расстройств сна и бодрствования, наличием психозов, чем с оценкой двигательных проявлений БП [9]. Однако многие НН в ряде случаев не диагностируются, что объясняется отчасти недостаточной осведомленностью больных и специалистов о связи данных симптомов с основным заболеванием. Отсутствие своевременной диагностики НН лишает пациентов возможности адекватной терапевтической коррекции этих расстройств. Кроме того, клинически значимые НН затрудняют ведение лиц с БП, нередко являясь причиной полипрагмазии. Таким образом, оптимизация подходов к диагностике, оценке клинической значимости и терапии НН – один из актуальнейших аспектов изучения БП.

Следует отметить, что НН сопровождают все стадии БП, их частота в целом возрастает по мере увеличения тяжести и длительности заболевания [5]. Некоторые НН появляются или усугубляются при развитии флуктуаций симптомов (феномене «изнашивания» дозы, синдроме «включения – выключения»). При этом одни расстройства проявляются на фоне ограниченной двигательной активности пациентов (периоде «выключения»), другие – при оптимальном двигательном самочувствии (периоде «включения») или при смене фаз «включения» – «выключения».

В ряде случаев НН опережают манифестацию двигательных расстройств на 5-10 и более лет, проявляясь на «додвигательной» стадии заболевания. Как показали результаты недавнего клинико-патологического исследования, проведенного в Великобритании, дебют БП с НН отмечается у 21% пациентов [10]. Связь гипосмии, запоров, депрессии, синдрома нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (БДГ) с последующим развитием БП наиболее доказательна [11]. К возможным додвигательным симптомам БП относят апатию, утомляемость, тревогу, дневную сонливость и болевые синдромы. Патоморфологическую основу появления НН на додвигательной фазе объясняет популярная концепция Braak et al. о патоморфологических стадиях БП. В ее основу положены данные о распределении телец Леви в структурах головного мозга, полученные при сопоставлении паттерна иммунореактивности α-синуклеина при БП и в группе контроля по результатам аутопсии. Согласно предложенной теории, первыми «мишенями» патологического процесса при БП являются обонятельные луковицы и ядра, затем – ядра нижнего отдела ствола мозга, что проявляется гипосмией, депрессией, нарушениями сна и бодрствования, вегетативной дисфункцией [12].

Необходимо подчеркнуть, что патофизиология большинства НН при БП многофакторна. Ведущими причинами развития широкого спектра симптомов при БП, как полагают, являются структурные и нейрохимические нарушения. На проявления НН также могут влиять двигательные и другие недвигательные симптомы БП, сопутствующая нейродегенеративная патология, соматические заболевания, психосоциогенные и ятрогенные факторы.

Значительное негативное влияние на повседневную активность и качество жизни пациентов с БП оказывают нервно-психические (эмоциональные, когнитивные, психотические и поведенческие) расстройства, а также патогенетически близкие к этим симптомам нарушения сна и утомляемость. Наличие депрессии является фактором, наиболее тесно сопряженным с низкими показателями качества жизни лиц c БП [3, 9]. Поэтому оценка эмоционального состояния необходима при ведении каждого пациента. Депрессия встречается в среднем у 40-50% больных, что превышает частоту данного расстройства в популяции и при других хронических заболеваниях. У большинства пациентов степень тяжести депрессии оценивается как мягкая или умеренная. Депрессия тяжелой степени отмечается примерно в 8-10% случаев. Ведущими симптомами депрессии при БП являются ухудшение настроения и снижение возможности получать удовольствие (ангедония). Среди характерных проявлений депрессии при БП отмечены дисфорические симптомы: раздражительность, пессимизм и повышенная тревожность. В отличие от депрессии иной этиологии, при БП реже наблюдаются чувство вины и суицидальные действия [13-15].

Возникновение депрессии у части пациентов с БП за несколько лет до манифестации двигательных расстройств, а также отсутствие доказательной корреляции депрессии с длительностью и тяжестью двигательных симптомов заболевания косвенно указывают на наличие не только психологических, но и биологических патогенетических факторов развития депрессии при БП. Широко обсуждается значимость общих патофизиологических факторов и сходных морфофункциональных изменений, лежащих в основе паркинсонизма и депрессии. В качестве ведущих механизмов развития депрессии при БП рассматриваются нейромедиаторные нарушения (дофаминергическая, норадренергическая и серотонинергическая дисфункция) в лимбической системе мозга вследствие нейродегенерации с формированием вторичной субкортикально-кортикальной дисфункции.

Следует отметить, что большая встречаемость депрессии наблюдается на начальных и поздних стадиях заболевания [14]. У ряда пациентов в течение дня депрессия носит в целом перманентный характер и может лишь дополнительно усугубляться в периоды «истощения» эффекта разовой дозы препаратов леводопы при наличии двигательных флуктуаций на развернутых этапах БП. В некоторых случаях проявление симптомов депрессии тесно связано с колебаниями эффективности дофаминергических препаратов в течение суток – они возникают в период «выключения» и исчезают в фазе «включения». Наличие депрессии сочетается с более быстрым прогрессированием двигательных и когнитивных (регуляторных) нарушений, а также развитием психотических симптомов (малых зрительных галлюцинаций, иллюзий).

В настоящее время подходы к терапии депрессии при БП находятся в стадии разработки. Некоторые проблемные аспекты лечения депрессии при БП были выявлены в результате масштабного популяционного исследования «Профиль депрессивных симптомов при болезни Паркинсона» (PRODEST-PD). Было показано, что около половины пациентов, имеющих симптомы депрессии, не получают антидепрессивной терапии. Наиболее часто назначаемыми антидепрессантами (АД) являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), однако примерно у половины больных на фоне лечения сохраняются выраженные симптомы депрессии [16]. Потенциал СИОЗС и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) при БП продолжает уточняться с позиций доказательной медицины. В ходе недавних небольших контролируемых исследований была отмечена эффективность СИОЗС циталопрама и пароксетина и СИОЗСН венлафаксина в сравнении с плацебо [17]. Кроме того, в двойных слепых контролируемых плацебо исследованиях наблюдалось преимущество трициклических антидепрессантов дезипрамина и нортриптилина перед плацебо, а нортриптилина – перед пароксетином [18]. Однако спектр возможных побочных эффектов трициклических антидепрессантов (усугубление когнитивных и психотических нарушений, ортостатическая гипотензия, нарушение проводимости сердца, замедление моторики желудочно-кишечного тракта, задержка мочеиспускания) не позволяет рекомендовать средства этой группы в качестве препаратов выбора у пациентов с БП. Альтернативой назначению АД в случае наличия симптомов депрессии при БП является коррекция дофаминергической терапии. При возникновении депрессии в периоды «выключения» коррекция флуктуаций при помощи изменения схемы приема препаратов леводопы и/или комбинирование их с агонистами дофаминовых рецепторов (АДР), ингибиторами катехол-о-метилтрансферазы (иКОМТ) и моноаминооксидазы Б (иМАО-Б) достаточно эффективна без дополнительного назначения АД. Помимо этого, коррекция дофаминергической терапии рассматривается в качестве альтернативы назначению АД при перманентных депрессивных расстройствах.

Эффективность АДР прамипексола в отношении депрессии при БП была доказана в ходе контролируемого плацебо исследования. Для исключения влияния противопаркинсонического эффекта терапии в наблюдение включались пациенты с умеренной депрессией и компенсированными двигательными симптомами БП. Следовательно, зафиксированное статистически значимое (в отличие от группы плацебо) уменьшение проявлений депрессии в целом не зависело от противопаркинсонического эффекта препарата и может трактоваться как «прямое» его воздействие на дофаминовые рецепторы лимбической системы [19].

Депрессия часто сочетается с тревожными расстройствами. Так, симптомы тревоги выявляются у 60-75% пациентов с БП и депрессией, а частота тревожных расстройств при БП в целом с использованием различной методологии оценки варьирует от 24 до 75% [20]. В большинстве исследований не удается выявить зависимость тяжести тревоги от степени выраженности двигательных нарушений. С другой стороны, тревога является частым и иногда ведущим проявлением периодов ограниченной двигательной активности – «выключения», реже – «включения» в рамках флуктуаций симптомов. Тревога при БП может проявляться паническими атаками, генерализованным тревожным расстройством, социальной фобией и обсессивно-компульсивными нарушениями. Согласно ряду наблюдений, в структуре тревожных расстройств при БП преобладают панические атаки. Факторами риска появления панических атак, как предполагают, считается более ранний возраст начала заболевания и тяжелые двигательные флуктуации [20]. Ключевым звеном патогенеза тревожных расстройств являются нарушения соотношения дофамина, норадреналина, серотонина и ГАМК в лимбической системе мозга. В случаях зависимости проявления тревоги от смены периодов «включения – выключения» нивелированию тревоги способствует лечение флуктуаций симптомов. При недостаточной эффективности дофаминергической терапии дополнительно могут быть назначены СИОЗС и СИОЗСН, а в рефрактерных случаях – бензодиазепины (алпразолам) или атипичные нейролептики (кветиапин, азалептин).

Симптомы депрессии частично «перекрываются» проявлениями апатии, которая рассматривается как нарушение мотивации и характеризуется снижением целенаправленного поведения, эмоциональной и когнитивной активности, сужением круга интересов. По данным исследований, апатия наблюдается у 17-42% пациентов с БП. Прослежена корреляция частоты и тяжести апатии с наличием депрессии, когнитивных нарушений (преимущественно регуляторных лобных расстройств), в меньшей степени – с тяжестью двигательных симптомов заболевания [21]. В качестве основных патогенетических механизмов апатии рассматривается дефицит дофамина с нарушением нигростриарных и стриарно-лимбико-кортикальных взаимодействий. Помимо дофаминергической дисфункции, вероятно участие дефицита ацетилхолина в мезолимбических и мезокортикальных отделах мозга. В литературе приводятся единичные сообщения об эффективности АДР при апатии и для ее нивелирования при коррекции флуктуаций симптомов. В дополнение, при апатии продемонстрирована эффективность ингибитора ацетилхолинэстеразы (иАХЭ) ривастигмина у пациентов с БП и деменцией.

Проявления утомляемости имеют определенное сходство с симптомами депрессии и апатии. Утомляемость определяется как ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную жизнь, которое не связано с умственным переутомлением, депрессией, сонливостью и нарушением двигательных функций вследствие БП. Данный феномен рассматривается в качестве самостоятельного симптома заболевания. Утомляемость выявляется у 40-56% больных БП, что в два раза превышает ее встречаемость в возрастной популяции [22]. По результатам проведенного исследования, 66% пациентов считали утомляемость одним из трех наиболее ограничивающих повседневную жизнь проявлений болезни [23]. Данные о взаимосвязи утомляемости с показателями тяжести двигательных нарушений и других нервно-психических симптомов БП достаточно противоречивы. Так, в литературе обсуждается возможная патогенетическая связь проявлений утомляемости с депрессией и повышенной дневной сонливостью. С другой стороны, высокая частота (более 30%) утомляемости у пациентов с БП без депрессии и сонливости свидетельствует в пользу феноменологической самостоятельности симптома [24]. В ходе исследования достоверной связи между показателем выраженности утомляемости и возрастом, длительностью, стадией БП и тяжестью двигательных симптомов не установлено. Наряду с этим отмечена статистически значимая связь суммарного показателя утомляемости с выраженностью других нервно-психических симптомов, а именно депрессии и нарушения ночного сна.

Вопросы патофизиологии утомляемости у пациентов с БП по-прежнему не решены. Предполагается, что утомляемость, наряду с депрессией и апатией при БП, может являться следствием дисфункции зон мозга, ответственных за мотивационно обусловленное поведение. К таким мозговым «центрам вознаграждения» относят дофаминергические проекции, связывающие вентральную покрышку с мезолимбическими и мезокортикальными отделами мозга. Связь утомляемости с другими нервно-психическими нарушениями может объясняться как общими патофизиологическими механизмами этих расстройств, так и их коморбидностью. Необходимо отметить, что подходы к терапии утомляемости также нуждаются в уточнении.

Потенциальная эффективность леводопы при утомляемости была показана в результате контролируемого плацебо исследования ELLDOPA, в котором сравнивали влияние раннего и отложенного назначения леводопы у пациентов с БП в начальной стадии [24]. По данным исследований, на фоне коррекции дофаминергической терапии при назначении АДР прамипексола или иМАО-Б разагилина отмечается достоверное уменьшение выраженности утомляемости. В ряде случаев эффект достигается еще до снижения тяжести двигательных симптомов БП. Отсутствие связи динамики утомляемости на фоне лечения с изменениями двигательных и нервно-психических функций может косвенно указывать на самостоятельный дофаминергический генез феномена [23, 25].

Согласно имеющимся данным, когнитивные нарушения отмечаются на всех стадиях БП. Риск развития деменции при БП в шесть раз превышает вероятность ее появления в популяции. Умеренные когнитивные расстройства наблюдаются у 39% пациентов уже к моменту постановки диагноза. Дисрегуляторные нарушения в виде расстройств памяти и внимания, а также зрительно-пространственная дисфункция характеризуют начальные проявления когнитивных нарушений. К 3,5 годам от начала болезни у 57% пациентов выявляются умеренные когнитивные нарушения, а у 10% они достигают степени деменции [26]. Результаты проспективного популяционного исследования лиц, страдающих БП, показали наличие деменции через 17 лет течения заболевания в 78% случаев [27].

Патофизиология когнитивных расстройств комплексна и включает нейромедиаторные нарушения (в первую очередь дефицит дофамина, ацетилхолина) с нарушением функциональных связей между базальными ганглиями и лобными долями мозга, дегенерацию ассоциативных зон коры и гиппокампа, а также влияние сопутствующих цереброваскулярных или дегенеративных заболеваний. Ведущим фактором риска развития деменции является пожилой возраст. Вероятность ее появления повышают предшествующие умеренные когнитивные расстройства, а также постуральная неустойчивость и нарушения речи [28]. Дофаминергические препараты могут положительно влиять на некоторые аспекты когнитивной деятельности (регуляторные лобные и нейродинамические функции) при мягких или умеренных нарушениях. Однако в случае деменции при БП дофаминергические средства, главным образом АДР, иногда провоцируют появление психотических расстройств. Доказана эффективность иАХЭ ривастигмина и донепезила при деменции на фоне БП; в качестве дополнительной терапии или альтернативы при плохой переносимости может назначаться антагонист NMDA-рецепторов мемантин.

Психотические симптомы при БП представлены иллюзиями, ощущением «присутствия», простыми или комплексными галлюцинациями, делирием. Зрительные галлюцинации являются наиболее частой формой психотических расстройств и встречаются у 16-75% пациентов. Галлюцинации других модальностей наблюдаются реже, обычно наряду со зрительными. Дофаминергические препараты традиционно считаются одной из основных причин развития психотических расстройств. Однако в недавних проспективных исследованиях не было выявлено зависимости возникновения галлюцинаций от доз и длительности приема дофаминергических средств. Ведущими факторами риска галлюцинаций являются пожилой возраст, длительность и тяжесть БП, деменция, повышенная дневная сонливость, нарушения сна и зрения [29]. Значимая роль в генезе галлюцинаций отводится дегенерации ядер ствола мозга (педункулопонтинного ядра, голубоватого пятна, ядра шва) с нарушением соотношения ацетилхолина, норадреналина и дофамина в стволе и коре мозга. Согласно концепции комплексной модели генеза зрительных галлюцинаций, данные феномены являются результатом дисрегуляции поступления и «фильтрации» внешней информации, а также «внутренней продукции» образа. К факторам, способствующим дисрегуляции на этапе «входа» информации, относятся нарушения зрения (в том числе дофаминергическая дисфункция в сетчатке глаза, обусловленная БП) и дефицит внимания вследствие когнитивных и эмоциональных нарушений. Предполагается, что в ответ на частичную зрительную депривацию происходит патологическая активация ассоциативной зрительной и лобной коры с «высвобождением» сноподобных феноменов и формированием галлюцинаций [30]. Таким образом, в свете новых данных галлюцинации рассматриваются как результат прогрессирования заболевания, где дофаминергические средства являются дополнительным провоцирующим фактором их развития. В случае появления галлюцинаций у пациентов с БП следует отменить препараты с антихолинергическим эффектом, снизить дозу или по возможности прекратить прием АДР (наряду с соответствующим повышением дозы леводопы). При неэффективности этих мер и дезадаптирующем характере галлюцинаций целесообразно назначить атипичный нейролептик (азалептин, кветиапин). Учитывая эффективность иАХЭ ривастигмина при галлюцинациях, которая была отмечена у пациентов с БП и деменцией, препарат может рекомендоваться в качестве патогенетической терапии данных нарушений.

Также немаловажно, что с нервно-психическими расстройствами при БП патогенетически и клинически тесно взаимосвязаны нарушения сна и бодрствования. Встречаемость последних у пациентов с БП составляет в среднем 60-98%, что превышает частоту этих расстройств в возрастной популяции и при других нейродегенеративных заболеваниях [31]. Спектр нарушений сна и бодрствования при БП широк и включает инсомнию, парасомнии и гиперсомнию. Наиболее частым и значимым расстройством, ухудшающим повседневную активность пациентов с БП, является инсомния. Среди ее проявлений наблюдаются затруднения засыпания, частые (фрагментарность сна) и ранние пробуждения, приводящие к снижению общей продолжительности и эффективности сна. По результатам проведенного клинического исследования, частые ночные (более двух за ночь) и ранние утренние пробуждения отмечались более чем в 80% случаев, а нарушения засыпания – у 63,5%. Согласно самооценке пациентов, наиболее распространенными причинами затрудненного засыпания являлись сенсорные нарушения (боли/парестезии в теле), акатизия (двигательное беспокойство, необходимость часто менять положение тела в постели), тремор и проявления гипокинезии/ригидности.

Пациенты с нарушениями засыпания отличались большей частотой и тяжестью проявлений депрессии и тревоги. Среди причин ночных пробуждений чаще отмечались проявления гипокинезии/ригидности и позывы на мочеиспускание. Наиболее значимыми причинами ранних утренних пробуждений были позывы на мочеиспускание и дрожание, реже – дистонические спазмы и крампи [32].

Усиление симптомов паркинсонизма и дистонии в ночное время особенно характерно для пациентов с двигательными флуктуациями и является начальным проявлением феномена «изнашивания» дозы. Ночные боли и другие неприятные сенсорные феномены при БП гетерогенны и могут вызываться как скелетно-мышечными нарушениями на фоне двигательных симптомов заболевания, так и заинтересованностью центральных механизмов вследствие участия базальных ганглиев и дофамина в антиноцицепции и модуляции боли. Акатизия в виде неприятного чувства внутреннего двигательного беспокойства и потребность двигаться или менять позу являются симптомами развернутых стадий БП, появление которых связывают с дисфункцией мезокортикального дофаминергического пути. Никтурия отмечается более чем у половины пациентов с БП лишь с незначительным преобладанием у мэужчин. Однако наряду с нейрогенными нарушениями мочеиспускания (гиперактивностью детрузора, диссинергией детрузора и сфинктера), обусловленными, вероятно, дегенерацией дофаминергических нейронов мостового центра мочеиспускания при БП, учащенные позывы на мочеиспускание могут являться не причиной, а следствием нарушений сна.

Парасомнии при БП проявляются главным образом синдромом нарушения поведения в фазе сна с БДГ, а также яркими сновидениями, ночными кошмарами и галлюцинациями. Данный синдром характеризуется избыточной двигательной активностью (сноговорением, криками, стонами, движениями конечностей во сне) вследствие ее недостаточного торможения. Расстройство встречается примерно у 30-58% лиц с БП и сочетается с более быстрым прогрессированием когнитивных нарушений, а также присоединением зрительных галлюцинаций. Возможным объяснением сочетания этих нервно-психических нарушений БП являются общие патофизиологические механизмы их развития, связанные с большей распространенностью нейродегенеративного процесса на ядра нижнего отдела ствола мозга (в частности холинергического педункулопонтинного ядра) и тяжестью структурно-функциональных нарушений в системе стволово-корковых проекций [34].

Основными проявлениями гиперсомнии у пациентов с БП являются перманентная дневная сонливость и внезапные короткие засыпания днем. Согласно имеющимся данным, перманентная дневная сонливость выявлена у 41%, а внезапные засыпания – у 15% лиц с БП. Внезапные дневные засыпания длительностью от 2 до 15 минут могут происходить во время отдыха, чтения, приема пищи, разговора, а также в потенциально опасных ситуациях, требующих повышенного внимания (например при вождении автомобиля) [32]. Необходимо подчеркнуть, что вопросы самостоятельности феномена внезапных засыпаний или его связи с повышенной перманентной сонливостью являются предметом дискуссий. Клинические наблюдения свидетельствуют о возникновении большинства приступов засыпаний у пациентов с предшествующей перманентной сонливостью, что является основанием для внимательной оценки этого симптома в повседневной практике [35]. Гиперсомнический синдром при БП отличается патофизиологической гетерогенностью. В ряде случаев причинами гиперсомнии могут быть нарушения ночного сна, хотя в отличие от возрастной популяции прямой связи между тяжестью перманентной сонливости и расстройствами ночного сна при БП не прослеживается. По данным клинического исследования, внезапные засыпания в отличие от перманентной сонливости чаще фиксировались у лиц с расстройствами ночного сна [32]. У пациентов с вегетативной недостаточностью эпизоды сонливости, обусловленные постпрандиальной артериальной гипотензией, могут отмечаться после приема пищи. Среди факторов возникновения гиперсомнии – применение препаратов с седативным действием (анксиолитиков, АД). Одной из причин появления или усиления имеющейся перманентной сонливости, а также ведущим фактором риска развития внезапных засыпаний у больных БП, как полагают, является прием дофаминергических препаратов – АДР и леводопы. Наряду с этим, согласно результатам ряда клинических исследований, гиперсомния может являться самостоятельным феноменом БП, не связанным с качеством ночного сна или сопутствующей терапией [31]. Пациенты с гиперсомнией отличаются большей степенью тяжести БП и когнитивных нарушений [36]. Подводя итоги, следует отметить, что вопросы наличия общих патофизиологических механизмов этих нервно-психических расстройств при БП или параллельности их развития по мере прогрессирования БП требуют дальнейшего разрешения.

Патофизиология нарушений сна и бодрствования при БП, как и других НН, многофакторна и нуждается в последующем уточнении. Помимо вторичных факторов их возникновения – двигательных, сенсорных, эмоциональных, психических симптомов БП, никтурии, воздействия фармакотерапии, значимая роль отводится так называемым первичным факторам. К ним относят патологический нейродегенеративный процесс, приводящий к дисфункции структур мозга, которые участвуют в регуляции сна и бодрствования. Особый интерес представляют экспериментальные данные о потенциальной роли дофаминергической дисфункции в развитии нарушений сна и бодрствования [37]. В регуляции механизмов, обеспечивающих смену сна и бодрствования, немаловажное место отводится хронобиологическим или циркадным ритмам, которые еще не полностью изучены. В синхронизации циркадных ритмов активное участие принимают супрахиазматическое ядро гипоталамуса и гормон эпифиза мелатонин. У пациентов с БП выявлено уменьшение секреции мелатонина наряду с отсрочкой достижения пика секреции в сравнении с аналогичной возрастной популяцией [38]. Выявленное в недавнем исследовании сокращение числа мелатонинергических рецепторов в черной субстанции и миндалине у лиц с БП в сравнении с группой контроля, возможно, также объясняет один из патофизиологических механизмов нарушения циркадных ритмов сна и бодрствования при этом заболевании [39].

Для разработки адекватной тактики терапии инсомнии в каждом индивидуальном случае требуется анализ возможных причин, нарушающих сон. Наличие у пациента затруднений засыпания или пробуждений на фоне тремора, трудностей при поворотах в постели, болезненных дистонических спазмов или крампи указывает на недостаточную коррекцию двигательных симптомов БП и является показанием для усиления дофаминергической терапии в ночной период. При этом эффективными могут быть стандартный или пролонгированный препараты леводопы, а также замена вечерней дозы стандартного препарата леводопы на комбинированный с иКОМТ леводопа/карбидопа/энтакапон, АДР длительного действия прамипексол, ротиготин (трансдермальная система) и ропинирол, иМАО-Б разагилин. Для коррекции инсомнии, обусловленной депрессией и тревогой, могут использоваться СИОЗС с седативным эффектом (например, миансерин). При ухудшении сна вследствие психотической симптоматики (ночного возбуждения, галлюцинаций, страхов) целесообразно назначение атипичных нейролептиков на ночь (азалептина, кветиапина).

Наряду с коррекцией клинически значимых вторичных факторов, расстраивающих сон, терапия инсомнии при БП включает воздействие на нарушения суточных ритмов сна и бодрствования, обусловленные возрастом и прогрессированием заболевания, путем назначения синтетического аналога мелатонина. Эффективность мелатонина при инсомнии у пациентов с БП подтверждена в ходе небольших контролируемых плацебо исследований [40-41]. Помимо положительного воздействия мелатонина на проявления инсомнии, отмечена его эффективность при парасомнии – синдроме нарушения поведения в фазе сна с БДГ в виде уменьшения двигательной активности во время сна и увеличения длительности фазы сна с БДГ [42]. Терапия избыточной сонливости у пациентов с БП включает, прежде всего, коррекцию имеющихся нарушений ночного сна. При наличии связи между появлением сонливости и назначением АДР требуются снижение дозы или отмена препарата. В ряде случаев замена одного АДР на другое лекарственное средство этой группы позволяет уменьшить выраженность сонливости.

По возможности следует отменить все препараты с седативным действием.

В рамках БП возможно развитие поведенческих расстройств, включающих синдром дофаминовой дисрегуляции (СДД) и импульсивные нарушения поведения. СДД характеризуется развитием психологического пристрастия к дофаминергическим препаратам, что проявляется неконтролируемым их потреблением. При этом пациенты принимают препараты в дозах, избыточных для коррекции двигательных нарушений заболевания. На фоне снижения эффективности дозы больные испытывают угнетенность, тревогу и дисфорию, которые сменяются ощущением удовольствия и эйфории при возобновлении действия очередной дозы дофаминергических препаратов. СДД встречается в 4% случаев БП. Факторами, предрасполагающими к его появлению, являются высокие дозы леводопы или дофаминергических средств в целом, раннее начало БП и депрессия. Импульсивные нарушения поведения (ИНП) представлены пристрастием к азартным играм (гамблинг), совершению покупок (патологический шопинг), гиперсексуальностью, нарушением пищевого поведения (гиперфагия) и агрессивным поведением. По данным разных исследований, частота ИНП варьирует в пределах от 3 до 13% [43]. Факторами риска ИНП считаются: мужской пол – для гамблинга и гиперсексуальности, женский – для гиперфагии, а также раннее начало БП (средний возраст – 42-51 год), длительное течение заболевания и прием АДР (в качестве моно- или комбинированной с леводопой терапии). Депрессия и тревога часто предшествуют и/или сопровождают СДД и ИНП [44]. Кроме того, отмечена ассоциация нарушений поведения (преимущественно СДД и пандинга) с выраженными хореическими дискинезиями, что указывает на общие звенья патогенеза двигательных и поведенческих расстройств. Предполагается, что на фоне прогрессирования заболевания и приема дофаминергических препаратов возникают нарушения дофаминовой регуляции в вентральном стриатуме и структурах мезолимбической системы с формированием их гиперчувствительности. Вероятно, нарушения контроля над приемом препаратов и ИНП реализуются на фоне снижения активности префронтальной лобной коры мозга [43]. Важно отметить, что для коррекции СДД в первую очередь требуется снижение дозы леводопы с соблюдением графика приема препарата. При ИНП целесообразны отмена или снижение дозы АДР, на фоне применения которого возникло расстройство поведения. Помимо этого, возможен перевод пациента на прием другого АДР в меньшей эквивалентной дозе. В ряде случаев эффективно дополнительное назначение атипичных нейролептиков. Также целесообразно проведение когнитивно-поведенческой психотерапии.

Вегетативные нарушения отмечаются фактически у всех пациентов с БП. Они представлены нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (ортостатическая гипотензия, снижение вариабельности сердечного ритма), мочеиспускания (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, никтурия), сексуальными расстройствами (эректильная дисфункция, аноргазмия), дисфункцией желудочно-кишечного тракта (запоры, нарушение всасывания препаратов) и нарушением потоотделения (гипо- или гипергидроз). Разнообразие вегетативных синдромов обусловлено распространением дегенеративного процесса на центральные и периферические вегетативные структуры (парасимпатические ядра ствола мозга, мостовой центр мочеиспускания, симпатические нейроны и ганглии, пре- и постганглионарные волокна). Вегетативные симптомы могут являться одним из первых признаков заболевания (запоры) и отмечаться на ранних этапах болезни (симпатическая кардиальная денервация). Характерно прогрессирование вегетативных расстройств по мере увеличения возраста, а также длительности и тяжести БП. Качество жизни пациентов в первую очередь страдает от ортостатической гипотензии и нарушений мочеиспускания на развернутых и поздних стадиях БП [45]. Коррекция ортостатической гипотензии заключается в использовании нелекарственных мер (диета с обильным приемом жидкости и повышенным содержанием соли, ношение эластичных гольфов и др.), коррекции противопаркинсонической терапии (сокращение дозы АДР или препаратов леводопы), назначении домперидона перед приемом дофаминергических средств и применении антигипотензивных препаратов (мидодрина, флудрокортизона). Нивелирование расстройств мочеиспускания в ряде случаев обеспечивает усиление дофаминергической терапии (повышение дозы препаратов леводопы, назначение АДР), при неэффективности которой могут применяться М-холиноблокаторы (толтеродин, оксибутинин).

Таким образом, недвигательные расстройства встречаются у большинства пациентов с БП, значительно снижая качество жизни. Клиническая и патогенетическая общность многих недвигательных симптомов лежит в основе их частой коморбидности. Своевременное выявление данных симптомов открывает возможности для адекватной терапевтической коррекции широкого спектра проявлений БП.

Литература

1. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Недвигательные проявления болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни. Болезнь Паркинсона и расстройства движений / Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса, Москва, 22-23 сентября 2008 г. – С. 92-94.
2. Нодель М.Р. Недвигательные нарушения болезни Паркинсона // Доктор.Ру. Неврология. – 2009. – № 4. – C. 12-16.
3. Shrag A., Jahanshahi M., Quinn N.P. What contributes to quality life in patients with Parkinsons disease? // J Neurol Neurosurg Neuropsych. – 2000. – Vol. 69. – P. 308-312.

Полный список литературы, включающий 45 пунктов, находится в редакции.

Медицинский совет. – 2012. – № 4.