Применение велаксина капсул пролонгированного действия при хроническом болевом синдроме в общесоматической практике

Зачастую мы сталкиваемся с проблемой низкой выявляемости депрессии в общесоматической практике, что частично объясняется отсутствием осознания пациентами наличия у них психического расстройства. Напротив, они убеждены, что имеют какое-либо редкое или трудно диагностируемое соматическое заболевание. Так, по данным отечественных эпидемиологических исследований, 62% лиц с депрессией связывают ухудшение состояния не с психическим расстройством, а с нарушением функций внутренних органов и систем организма. Причины этого коренятся в очевидных затруднениях, с которыми сталкивается любой человек при попытке описать свое душевное состояние, а также связаны с наличием ипохондрических и соматизированных симптомов, «маскирующих» свойственные депрессивным состояниям проявления сниженного настроения в виде необычной и стойкой грусти, уныния, тоски, тревоги или безразличия.

Среди масок депрессии можно отметить бессонницу (прерывистый сон с неприятными сновидениями, раннее пробуждение с затрудненным, требующим волевого усилия, мучительным подъемом), снижение аппетита (утренняя тошнота, отсутствие аппетита и отвращение к пище, сопряженные с похуданием, запоры) либо, напротив, стойкая сонливость в течение дня, повышенный аппетит (со стремлением употреблять пищу, богатую жирами и углеводами) и увеличение массы тела. Однако одной из наиболее распространенных масок депрессивного состояния являются стойкие (хронические) боли (алгии), которые могут локализоваться практически в любой части тела, или хронический болевой синдром (ХБС) (рис. 1, 2).
По данным многочисленных клинико-эпидемиологических исследований известно о тесной взаимосвязи хронической боли и депрессии. Между ними образуется своеобразный порочный круг, в котором одно усугубляет и видоизменяет другое, что объясняется общим звеном патогенеза этих состояний – 
недостаточностью серотонинергических и норадренергических систем мозга [3-5].
Имеющийся опыт применения антидепрессантов при хронической боли разной этиологии показал, что трициклические антидепрессанты (ТЦА) были эффективны не только за счет редукции сопутствующей аффективной, тревожной и инсомнической симптоматики, но и за счет собственного анальгетического действия, не связанного непосредственно с их анти-депрессивными свойствами [6-8]. Анальгезия определяется усилением активности норадренергических и 
в меньшей степени серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в центральной нервной системе (ЦНС). Другими словами, ТЦА оказывают свой эффект за счет блокады обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации. Кроме того, эффект ТЦА связан не только с воздействием препаратов на норадренергическую и серотонинергическую передачу в ЦНС, но и с антагонизмом по отношению к NMDA-глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию при боли, например, невропатического происхождения [9].
Применение антидепрессантов других классов при ХБС, в частности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), оказалось менее эффективным. Эти препараты благоприятно воздействовали на депрессивные проявления у пациентов с хронической болью, однако, по результатам многочисленных контролируемых исследований, их использование не давало выраженной анальгезии, что, вероятно, связано с отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу [10].
Венлафаксин является первым тимоаналептиком III поколения (так называемого двойного действия – СИОЗСН), вслед за которым появилась целая плеяда других препаратов данной группы (милнаципран, дулоксетин). Однако нельзя не отметить, что венлафаксин – самый изученный и наиболее часто назначаемый препарат группы СИОЗСН и используется во многих исследованиях (в целях доказательства эффективности новых антидепрессантов) как эталонный и/или референтный. Появление венлафаксина привнесло не только оптимизм в области терапии аффективных, соматизированных, тревожных расстройств, но и позволило рассматривать ХБС среди показаний для его назначения, по аналогии с механизмом 
действия ТЦА на хронические боли, что в свою очередь послужило толчком для новой серии исследований эффективности венлафаксина в отношении ХБС. 
Результаты клинических исследований показали, что терапевтический эффект венлафаксина развивается быстрее, чем СИОЗС, на 1-2 неделях терапии. Метаанализ рандомизированных исследований показал, что венлафаксин более эффективен при терапии депрессивных расстройств, чем СИОЗС (20 исследований), и в то же время равно эффективен с ТЦА 
(7 исследований) [11]. В настоящее время он уже одобрен Федеральным управлением по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения при социофобии, паническом и генерализованном тревожном расстройстве. Таким образом, венлафаксин является первым синтезированным тимолептиком, выраженность антидепрессивных свойств которого сравнима с ТЦА. Кроме того, применение венлафаксина лишено воздействия на холинергические, адренергические и гистаминовые рецепторы, что обусловливает хорошую переносимость лечения этим препаратом [12].
Сопоставимость ТЦА и венлафаксина определяла научные воззрения на этот препарат и дальнейшее изучение его в качестве анальгетика при ХБС. Уже на стадии более ранних исследований венлафаксин обеспечивал значительное уменьшение боли по сравнению с плацебо у пациентов с болевой формой диабетической полинейропатии [13]. В метаанализе анальгетической активности антидепрессантов приводится ряд сообщений о снижении болевых ощущений уже на первой неделе терапии венлафаксином [10]. Показана его эффективность при различных вариантах хронической боли, включая нейропатическую, при мигренозной боли, а также приводятся данные об эффективности этого препарата (наблюдение в течение 1 года) у пациентов с депрессией и ХБС (рис. 3) [14-20].
Однако количество исследований, изучающих анальгетические свойства венлафаксина, остается недостаточным. Поэтому нами в секторе пограничных состояний и соматоформных расстройств отдела социальной и экстремальной психиатрии Украинского научно-исследовательского института социальной, судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины, расположенном на базе отделения психоневрологии Дорожной клинической больницы № 1 ст. Киев было проведено открытое исследование, в котором приняли участие 25 пациентов с ХБС и сопутствующим депрессивным расстройством.

Дизайн исследования
Цель исследования – определение эффективности препарата велаксин капсулы пролонгированного действия (Эгис, Венгрия) у больных с ХБС и сопутствующим депрессивным расстройством.
Задача исследования заключалась в изучении динамики и особенностей антидепрессивного и противоболевого эффектов препарата при ХБС и сопутствующим депрессивным расстройством.

Материалы и методы
В исследование включали пациентов, которые обращались за консультацией в связи с наличием болевого синдрома, резистентного к терапии анальгетиками, и у которых при обследовании выявили сопутствующее депрессивное расстройство. А также пациенты с аффективными расстройствами депрессивного спектра, у которых присутствовал ХБС. Из исследования исключали больных с шизофренией, заболеваниями ЦНС органической природы, злоупотребляющих психоактивными веществами. Диагноз устанавливали в соответствии с критериями диагностики МКБ-10.
Психиатрическое обследование дополнялось оценкой по шкале HAMD-17. Болевой синдром оценивали при помощи визуально-ранговой шкалы (ВРШ). Для оценки многомерного болевого опыта применяли опросник МакГилла. Оценка особенностей личности проводили с помощью опросника Шмишека-Леонгарда. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью компьютерной программы Statistika 5.

Результаты исследования
Окончательная выборка включала 27 пациентов 
(8 мужчин и 19 женщин). Средний возраст больных – 40,6 ± 10,2 года. Состояние пациентов выражалось в наличии гипотимии разной степени выраженности в виде пролонгированной психогенной (нозогенной) депрессивной реакции в рамках расстройства адаптации и определялось реакцией на хроническую боль, в значительной степени изменяющую привычный образ жизни, активность, трудоспособность. Депрессивный аффект этих больных выражался общей подавленностью, сниженным настроением, утратой ранее присущих интересов, общей ипохондризацией, включающей сосредоточенность на формулировке диагноза, и пессимистическим настроением в плане прогноза заболевания. Явления гипотимии сопровождались тревожными, вегетативными и инсомническими нарушениями. Депрессивные расстройства характеризовались легкой и средней степенью выраженности симптоматики. Средний балл по шкале HAMD-17 составлял 17,4 (min 10,8; max 21,3).
Длительность наблюдения за пациентами составила 3 месяца. Согласно дизайну исследования, терапевтическую динамику оценивали на 1, 2, 4, 8, 12-й неделях лечения. Велаксин^® капсулы пролонгированного действия назначали в начальной суточной дозе 75 мг 
(1 раз в сутки, утром или днем). При отсутствии эффекта в течение 1-й недели дозу постепенно увеличивали до 150 мг/сут. При стойком выраженном болевом синдроме начальная суточная доза составляла 150 мг (в один прием), после чего ее увеличивали на 37,5-75 мг каждые 4-5 дней до максимальной 375 мг/сут. Далее пациент оставался на эффективной дозе до конца наблюдения (купирующая терапия). Критериями оценки эффективности являлись: ремиссия, респондеры (редукция на 50%), парциальные респондеры (на 25-49%), нон-респондеры (на ≤ 24%).
Пациентов обеих групп рассматривали также с точки зрения личностных девиаций, в том числе расстройств личности и акцентуаций. В результате такой оценки 1-ю группу больных представляли следующие девиации личности: истерические (37,0%), шизоидные (14,8%), параноические (7,4%), ананкастные (29,6%), психастенические (11,1%). 
Наиболее характерными особенностями болевого синдрома у пациентов с истерическими девиациями были нестойкость, разнообразие, частая изменчивость окраски боли. Изнуряющий характер болевых ощущений зачастую полностью определял мимику, осанку и поведение пациентов. Они описывали болевые ощущения как схватывающие, впивающиеся, щемящие, тянущие, ноющие, немые, сводящие и т. д., тем самым постоянно подчеркивая при их характеристике выраженность эмоционального компонента. Боль часто усиливалась в присутствии лиц, проявляющих заинтересованность или сочувствие (врачи, родственники), и уменьшалась при безразличии окружающих. Как правило, алгии сопровождались болезненным самонаблюдением, регистрацией малейших изменений, сосредоточением на всем, что хоть как-то могло влиять на их выраженность. Средняя интенсивность алгий определялась как сильная (7,3 ± 2,2 по ВРШ). Для пациентов с истерическими чертами помимо болевой симптоматики было характерно многообразие и лабильность тревожных опасений по поводу того или иного заболевания. Их часто повергали в уныние гипертрофированные формы воображаемых исходов болезни. Тематика ипохондрии часто меняла свое содержание и зависела от эмоционального фона больных. Зачастую ипохондрические тенденции принимали характер навязчивостей и чаще других встречались у пациентов с неотступными страхами «нераспознанной» врачами болезни. В рамках данного синдрома присутствовало навязчивое наблюдение за болью, выраженная эмоциональная лабильность и склонность к аффективным реакциям, особенно проявляющимся во время осмотра врачей.
Пациенты с шизоидными чертами описывали свою боль сдержанно и односложно. Болевые ощущения редко меняли свою интенсивность и окраску и не вызывали выраженной астенизации больных. В отличие от пациентов с истерическими чертами, эти больные пытались самостоятельно «справляться со своим состоянием», а не «докучать» врачам. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 
4,2 ± 2,2 по ВРШ. Больных характеризовала чрезмерная замкнутость и необщительность, они держались в основном обособленно и были склонны как к сензитивным идеям отношения, так и к паранояльным реакциям, что неблагоприятно сказывалось как на отношениях врач-пациент, так и в отношении ближайшего окружения больного. 
Больные с параноическими чертами нередко для преодоления боли прибегали к целенаправленным, ригидным и часто аутоагрессивным мероприятиям и были настойчивы в достижении дальнейших обследований и лечения. Боль тотально поглощала их внимание и практически была неотступной. На фоне этого обычно формировалось навязчивое желание любым способом избавиться от боли, схожее по своим проявлениям с компульсивным поведением. Обычно такие тенденции способствовали появлению и усилению своеобразного болевого поведения, которое характеризовалось поведенческими паттернами, описываемыми в рамках сверхценно-ипохондрического комплекса. В таких случаях болевое поведение проявлялось в виде нарастания односторонней активности пациентов с целью преодоления болезненных ощущений. Они были особенно «трудными» в плане ориентации на специализированную психиатрическую помощь. Их невозможно было разубедить в нецелесообразности и неадекватности тех мер, которые они предпринимают. Болевое поведение характеризовалось упорным ношением стягивающих повязок, поясов, ежедневными физическими упражнениями, разнообразными процедурами, нанесением едких и жгучих мазей на болезненные области. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 4,8 ± 1,6 по ВРШ.
Болевые ощущения пациентов с ананкастическими чертами сопровождались повышенным самонаблюдением с регистрацией малейших изменений в характере телесных сенсаций, повышенным вниманием ко всему, что хоть как-то могло влиять на их интенсивность, неотступными страхами ухудшения болезни. На высоте боли сознание некоторых пациентов с ананкастическими чертами целиком поглощалось алгиями и по своей сути напоминало обсессии, не давая возможности больным отвлечься. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе – 5,3 ± 1,9 по ВРШ. Заостренная склонность к когнитивной переработке симптомов страдания у этих больных проявлялась убеждением в «корешковой природе» заболевания и гипертрофированной оценкой тяжести неврологической патологии, даже несмотря на результаты объективного исследования.
Больных с психастеническими чертами характеризовала быстрая истощаемость на фоне повышенной нервно-психической возбудимости. Болевой синдром часто усиливался на фоне эмоциональной и в особенности когнитивной нагрузки. В клинической картине присутствовали различной выраженности психовегетативные расстройства, такие как гипер-гидроз, функциональная аритмия, парестезии, головокружение, желудочно-кишечные расстройства, затруднения дыхания. Характерными были также преходящие головокружения без потери равновесия, общая слабость, упадок сил, бессонница, сочетающиеся с ощущением внутренней напряженности и раздражительности. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе была сопоставима с таковой у личностей с истерическими девиациями и определялась как сильная – 5,2 ± 2,3 по ВРШ.
В процессе терапии была выявлена характерная последовательность появления терапевтических эффектов велаксина^® капсул пролонгированного действия. Так, наряду с редукцией гипотимии на всем протяжении терапии постепенно нарастал анксиолитический эффект препарата, не сопровождающийся выраженной седацией. У пациентов уменьшались ажитация, двигательное беспокойство, раздражительность. Одновременно с этим повышались общий тонус, активность, деятельность.
Положительная динамика состояния с достоверной редукцией основных симптомов выявлялась к началу 2-й недели и вполне отчетливо – в начале 
3-й недели терапии, что отражало изменения суммарного показателя по HAMD-17. Велаксин^® капсулы пролонгированного действия способствовал быстрому достижению клинической ремиссии. Так, всего через 1 месяц лечения у каждого второго пациента наблюдалась ремиссия, а через 3 месяца терапии клинической ремиссии достигали 80% больных депрессией. Этот показатель является одним из лучших по частоте достижения клинической ремиссии при применении антидепрессантов (рис. 4).
Анализ редукции боли в процессе терапии велаксином^® капсулами пролонгированного действия проводился при достижении субъективной оценки по ВРШ «умеренная» и «слабая боль». Снижение интенсивности алгий под воздействием велаксина^® капсул пролонгированного действия наступало довольно быстро – уже к концу 1-й недели терапии, что полностью коррелировало с началом редукции депрессии у этих больных (рис. 4). На 2-й неделе терапии регистрировалось дальнейшее снижение алгий. К 28-му дню терапии при дальнейшей редукции депрессии динамика анальгетического эффекта имела такую же тенденцию. Пик анальгетического эффекта наступал к 42-му дню приема велаксина^® капсул пролонгированного действия и имел прямую связь с пиком тимоаналептического эффекта.
Дифференцированный анализ действия велаксина^® капсул пролонгированного действия на различные компоненты боли проводили при помощи опросника МакГилла. В процессе терапии наблюдалась редукция как эмоционального, так и сенсорного компонента болевого синдрома, что находило соответствующее подтверждение в снижении среднего показателя индекса боли с 28,3 (min 6, max 34) до 12,8 (min 7, max 28). Менялся характер («окраска») болевых ощущений (индекс числа выделенных дескрипторов) с мучительного на терпимый. Например, из первоначально дергающей боль становилась пульсирующей, раздирающая – распирающей и т. д.
Детальный анализ исследуемых выявил определенные различия в фоновых и динамических клинико-психологических показателях. Так, пациентов с ремиссиями (22,2%) и респондеров (14,8%) в большей степени характеризовали личностные девиации истерического и психастенического круга (14,8% – 
ремиссия и 7,3% – респондеры), тогда как для парциально отреагировавших лиц и нон-респондеров были характерны шизоидные (14,8%), ананкастные (29,6%) и параноические девиации личности (7,3%).
Таким образом, наибольший эффект наблюдался у пациентов с истерическими и психастеническими девиациями и в меньшей степени – у больных с шизоидными, ананкастными и параноическими девиациями, которые составили группу нон-респондеров. В целом терапия велаксином^® капсулами пролонгированного действия больных с ХБС сопровождалась хорошей переносимостью и редко возникающими нежелательными явлениями (р < 0,005). Профиль подобных явлений соответствовал данным, полученным в результате многолетних исследований венлафаксина. Все они не носили дезадаптирующего характера и не приводили к отказу от терапии.
Выводы
Проведенное исследование характеризует велаксин^® капсулы пролонгированного действия как высокоэффективный дозозависимый антидепрессант с хорошей переносимостью. Он эффективен при терапии депрессивных расстройств у больных с хронической болью, проявляя не только свойства антидепрессанта, но и анальгетика. Выделенные варианты аномалий личности, встречаемые при ХБС, показали, что они могут являться значимыми предикторами эффективности терапии. Хорошая переносимость велаксина^® капсул пролонгированного действия и сочетание его с другими лекарственными средствами позволяет рекомендовать включение данного препарата в комплексную терапию больных с ХБС и депрессивными расстройствами как научно обоснованный терапевтический выбор.

Литература
1. Bair M.J. et al. Impact of pain on depression treatment response in primary care // Psychosomatic medicine. – 2004. – Vol. 66. – P. 17-22.
2. Schazberg Korn Beyond depression: The somatic/Affective interface / www.medscape.com (Accessed July 2003).
3. Bair M.J., Robinson R.L., Katon W., Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review // Arch Intern Med. – 2003. – 
Vol. 163 (20). – P. 2433-2445.
4. Blumer D., Heibronn M. Chronic pain as a variant of depressive disease. The pain-prone disorder // J Nerv Mental Disorders. – 1982. – Vol. 170. – P. 381-406.
5. Von Knorring L., Perris C., Eisemann M. et al. Pain as a symptom in depressive disorder. I. Relationship to diagnostic subgroup and depressive symtomatology // Pain. – 1983. – Vol. 15. – P. 19-26.
6. Lindsay P.G., Wycoff M. The depression-pain syndrome and the response to antidepressants // Psychosomatics. – 1981. – Vol. 22. – 
P. 571-577.
7. Von Knorring L. The Experience of Pain in Patients with Depressive Disorders: A clinical and Experimental Study. Umea University Medical Dissertation, New Series № 2, Umea University, 1975.
8. Fava M., Mallinckrodt C.H., Detke M.J. et al. The effect оf duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: Do improvements in these symptoms result in higher remission attest? // 
J Clin Psychiatry. – 2004. – Vol. 65 (4). – P. 521-530.
9. Левин О.С. Болевой синдром при полиневропатиях: подходы к лечению // Невропатология и психиатрия. – 2007. – № 1, Т. 05.
10. Lynch M.E Antidepressants as analgesics: a review of rando-mized controlled trials // J Psychiatry Neurosci. – 2001. – Vol. 26 (1). – Р. 30-36.
11. Smith D., Dempster C., Glanville J., Freemantle N., Anderson I. Эффективность и переносимость велаксина по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и другими антидепрессантами: Метаанализ // British Journal of Psychiatry. – 2002. – Vol. 180. – Р. 396-404.
12. Sauer H., Huppertz-Helmhold S., Dierkes W. Efficacy and safety of venlafaxine ER vs. Amitriptyline ER in patients with major depression of moderate severity // Pharmacopsychiatry. – 2003. – 
Vol. 36 (5). – Р. 169-175.
13. Davis J.L., Smith R.L: Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCl extended release capsules // Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22. – Р. 1909-1910.
14. Grothe D.R., Scheckner B., Albano D. Treatment of pain syndromes with venlafaxine // Pharmacotherapy. – 2004. – Vol. 24 (5). – Р. 621-629.
15. Galvez R., Caballero J., Atero M., Ruiz S., Romero J. Venlafaxine extended release for the treatment of chronic pain: A series of 50 cases // Actas Esp Psiquiatr. – 2004. – Vol. 32 (2). – Р. 92-97.

Полный список литературы, включающий 20 пунктов находится в редакции.