От клинических исследований к совершенствованию клинической практики

Психиатрия, как, наверное, никакая другая область медицины, претерпевает существенные изменения в последние десятилетия. Они касаются не только стандартов оказания психосоциальной помощи, соблюдения прав пациентов, дестигматизации обращающихся за психиатрической помощью, но и фармакотерапевтического аспекта клинической практики врача-психиатра. В последние годы проводится множество клинических исследований, направленных на улучшение профиля переносимости
и эффективности современных антипсихотиков, создаются более совершенные препараты.
Датская компания Х. Лундбек А/С, специализирующаяся исключительно на разработке и создании препаратов в области психиатрии и неврологии, представила новый атипичный антипсихотик сердолект. Ему и была посвящена конференция «Сердолект.
От клинических исследований к совершенствованию клинической практики», состоявшаяся 14 декабря 2007 г. в Киеве.

Исторические вехи
Началом эры психофармакотерапии шизофрении можно считать 1952 г., когда французские психиатры J. Deley и P. Deniker сообщили о внедрении в клиническую практику хлорпромазина. С 1955 г. его стали широко применять при лечении больных шизофренией, в начале 1960-х гг. появились такие нейролептики, как галоперидол, трифтазин и тиоридазин. Новую веху в психофармакотерапии шизофрении ознаменовало введение в практику в 1968 г. клозапина – нейролептика, не вызывающего экстрапирамидных симптомов (ЭПС). И, наконец, в начале 1990-х гг. появились рисперидон, оланзапин, кветиапин, что позволило ввести термины «атипичные нейролептики», «антипсихотики», «нейролептики II поколения», широко используемые в современной психиатрии. Сегодня в арсенале врача-психиатра довольно широкий спектр препаратов, кроме вышеупомянутых, – амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол, палиперидон и др. Однако проблема поиска идеального антипсихотика остается актуальной. Это связано с тем, что каждый препарат имеет определенные побочные эффекты, и врач в борьбе за улучшение качества жизни пациента должен подбирать, менять, варьировать, комбинировать различные лекарства, чтобы сохранить комплайентность и не допустить социальной дезадаптации больного.
Еще несколько десятков лет назад главной задачей лечения было купирование продуктивных рас-
стройств (бреда, галлюцинаций, возбуждения и т. д.), неврологические проблемы считались неизбежными и вполне приемлемыми побочными эффектами, а качество жизни пациента и его субъективная удовлетворенность лечением вообще не принимались во внимание. Ближе к 1980-м гг. к цели «вывести из психоза любой ценой» добавилась задача удержания ремиссии. При этом ремиссия продолжительностью
1-2 года считалась очень хорошей, а если симптомы прошли, больной вернулся на прежний уровень социального функционирования, то это свидетельствовало, скорее, об ошибочности диагноза, чем о выздоровлении. В 1990-2000 гг. введение в практику широкого спектра новых антипсихотиков позволило не только изменить конечные цели терапии, но и саму тактику лечения – появилась возможность перейти от полипрагмазии к монотерапии, отказаться от ударных доз препаратов, инсулиношоковой терапии. Вместе с тем увеличилась роль самого пациента и его семьи в планировании и проведении лечения, что, в свою очередь, положительно повлияло на комплайенс – приверженность пациента лечению.
Говоря о преимуществах атипичных нейролептиков перед типичными, доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии и наркологии
БелМАПО, председатель Ассоциации психиатров Белоруссии Роман Александрович Евсегнеев (Минск) отметил низкую частоту и меньшую выраженность ЭПС, большую безопасность нейролептиков в отношении поздней дискинезии, влияние на негативную симптоматику, предотвращение или замедление инвалидизации пациентов, высокое качество ремиссий и приверженность лечению, способность улучшать когнитивные функции и исправлять нейрокогнитивные нарушения. Применительно к повседневной практике эти преимущества находят отражение в терапии впервые диагностированных расстройств при поздней дискинезии или «намеках» на нее, при биполярном, шизоаффективном и шизотипическом расстройствах у детей и подростков, а также при необходимости длительного поддерживающего лечения, когда требуется достичь ремиссии высокого качества.
Докладчик не оставил без внимания вопрос о стоимости разработки новых психотропных препаратов. Он отметил, что создание одного препарата стоит около 800 млн долларов и занимает в среднем от 10 до 12 лет. Тем не менее сегодня психофармакотерапия – одна из самых быстро прогрессирующих областей фармакотерапии, психотропные препараты составляют около половины выходящих в последние годы на рынок новых лекарственных средств. Возникает вопрос, есть ли смысл в таких затратах? Ответ можно получить, проанализировав следующую ситуацию.
В общем списке экономических потерь от болезней ВОЗ (индекс DALYs) в группе 15-44 лет шизофрения стоит на 8-м месте (2,6%), опережая ишемическую болезнь сердца (1,5%), цереброваскулярную болезнь (1,4%) и войны (1,2%), составляя, к примеру, в бюджете США 2,5% всех расходов на здравоохранение.
При этом затраты непосредственно на лекарства составляют не более 10% от общих расходов на психиатрические стационары.
Очевидно, что возможности, которые дают новые психотропные препараты, – сокращение сроков госпитализации, предупреждение или замедление социальной дезадаптации больного, улучшение качества и увеличение длительности ремиссии – существенно сокращают общие затраты на лечение, оправдывая таким образом расходы по производству этих препаратов и делая их использование экономически и социально выгодным и полезным, так как непрямые затраты государства от психозов намного выше прямых.

Приверженность терапии: состояние проблемы и способы ее решения
«Чтобы выдвинуть требования к антипсихотику для выбора оптимальной терапии шизофрении, необходимо сначала сформулировать цели, которых мы хотим достичь с помощью этого препарата», – отметила в своем докладе кандидат медицинских наук, главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «психиатрия» Ирина Яковлевна Пинчук. Однако на разных этапах лечения цели несколько отличаются. Так, задачами активного этапа терапии шизофрении являются нормализация поведения, устранение психомоторного возбуждения, частичные редукция психотической симптоматики и восстановление критики. На стабилизирующем этапе – это редукция остаточной продуктивной и негативной, аффективной и когнитивной симптоматики, повышение уровня социальной адаптации. И, наконец, цель профилактического этапа – поддержание оптимального уровня социального функционирования и удовлетворительного качества жизни пациента.
Таким образом, для выбора оптимальной длительной поддерживающей терапии шизофрении антипсихотик должен соответствовать следующим требованиям: эффективно воздействовать на продуктивную и негативную симптоматику, обладать оптимальной переносимостью, способствовать восстановлению социального функционирования и обеспечивать высокую приверженность лечению.
Последнему аспекту в современной психиатрии уделяется особое внимание, так как именно недостаточная приверженность зачастую становится причиной низкой эффективности проводимой терапии.
Выделяют следующие степени приверженности проводимому лечению: полная (пропуск менее 25% назначений), частичная (пропуск 25-65% назначений) и отсутствие комплайенса (пропуск более 65% назначений). Факторы, влияющие на приверженность терапии, могут быть связаны непосредственно с самим пациентом (возраст, социальный статус, отношение к болезни и лечению) и врачом (информирование пациента о ходе заболевания и лечения, взаимодействие врача-пациента); с течением болезни (понимание, наличие у пациента критики к заболеванию, динамика симптоматики, длительность заболевания, употребление алкоголя и других субстанций); с терапией (удовлетворенность пациента лечением, наличие и выраженность побочных эффектов, сложность схемы и способа приема препарата, контроль лечения и длительность терапии); наконец, с окружением пациента (социальный статус, одобрение, признание лечения, отношение к болезни и лечению социального и терапевтического окружения). Для того чтобы избежать проблем с приверженностью лечению или, по крайней мере, минимизировать риск их возникновения, необходимо создать устойчивые, качественные отношения врач-пациент, предоставить пациенту полную информацию о болезни и лечении, выбрать наиболее эффективные терапевтические стратегии с наименьшими побочными эффектами, предложить такой режим лечения, который будет максимально удобен в повседневной жизни. Для этого предпочтительнее монотерапия: прием препарата один раз в день, управление побочными эффектами и немедленная их коррекция. Для ряда пациентов целесообразно назначение пролонгированного анти-
психотика. Важно также постоянное общение врача с пациентом, планирование амбулаторного лечения во время госпитального периода, обсуждение риска и пользы проводимой терапии. Это позволяет не только контролировать психическое состояние больного на разных этапах лечения, но и регулярно оценивать комплайенс.
В заключение И.Я. Пинчук рекомендовала не забывать о том, что приверженность лечению меняется в динамике, поэтому психиатру следует постоянно усиливать терапевтический альянс с пациентом,
образовывать больного и его близких, отслеживать побочные эффекты, на основании субъективного восприятия пациентом лечения и отношения к нему корректировать схему терапии и активно вовлекать больного в процесс лечения.

Переносимость терапии – залог ее успешности
Проблеме наличия побочных эффектов антипсихотической терапии и поискам путей ее решения, а также клиническому опыту применения сердолекта посвятил доклад кандидат медицинских наук, заведующий консультативным отделением психоневрологической больницы № 2 г. Киева Сергей Александрович Маляров.
До появления атипичных антипсихотических агентов, так называемых препаратов II поколения, страдающим шизофренией пациентам назначали обычные или типичные антипсихотические средства с характерными ограничивающими свойствами в виде малой эффективности в отношении негативной симптоматики и нежелательных экстрапирамидных эффектов, в особенности при использовании высоких доз. Благодаря иным свойствам связывания с рецепторами у атипичных антипсихотических агентов их применение обусловливает меньший риск ЭПС по сравнению с традиционными средствами, а также ряд преимуществ в облегчении негативных и когнитивных симптомов шизофрении. Тем не менее атипичные агенты не лишены отрицательных свойств. Антагонизм к
D₂-допаминовым рецепторам лежит в основе эффективности всех этих средств при подавлении психотических симптомов, поэтому ЭПС продолжает оставаться актуальной проблемой в лечении высокими дозами препаратов. Наряду с определенными отличиями между отдельными атипичными антипсихотическими средствами им присущ риск развития седативного эффекта, метаболических расстройств и сексуальной дисфункции. К побочным эффектам терапии, вызывающим
наибольший дистресс у пациентов, относят акинезию, увеличение массы тела, антихолинергические эффекты, сексуальную дисфункцию, мышечную ригидность и акатизию (рис. 1).
Для достижения успеха терапии и обеспечения долговременной приверженности пациентов лечению крайне необходимо оценивать риски и преимущества имеющихся лекарственных средств, а также учитывать индивидуальные потребности больных.
Говоря о побочных эффектах, остановимся на наиболее распространенных из них. Приблизительно 50-75% больных, принимающих типичные антипсихотики, испытывают ЭПС в виде акатизии, паркинсонизма, дистонии и дискинезии. Эти явления неизбежно приводят к дистрессу, когнитивным и функциональным нарушениям, а также снижению приверженности проводимой терапии. ЭПС возникают в результате избыточной блокады D₂-допаминовых рецепторов. Благоприятный профиль атипичных антипсихотических средств считается обусловленным параллельными эффектами в отношении прочих нейромедиаторных рецепторных структур. Риск ЭПС варьирует в зависимости от принимаемого антипсихотического средства, дозы и неврологического синдрома.
«Сталкиваясь с проблемой ЭПС в повседневной практике, – подчеркивает С.А. Маляров, – психиатр должен еженедельно оценивать экстрапирамидную симптоматику в процессе достижения терапевтических дозировок нейролептиков и каждые 2 недели при стабильных назначениях. При наличии акатизии рекомендуются снижение дозировки нейролептика и назначение бензодиазепинов». Нарастание ЭПС и акатизии в течение 2-4 недель от начала лечения антипсихотиками является основанием для пересмотра терапии и перевода больного на антипсихотики с меньшим риском ЭПС, например, на сердолект, который вызывает достоверно менее выраженные ЭПС по сравнению с галоперидолом во всем диапазоне доз и характеризуется частотой таких явлений на уровне плацебо (рис. 2).
Другими проблемами, связанными с применением антипсихотических препаратов, являются прибавка в весе и ожирение. На конференции прозвучали данные о том, что 42% больных шизофренией имеют избыточный вес и ожирение по сравнению с 27% пациентов в общей популяции. Последствиями такого побочного эффекта могут быть сердечно-
сосудистые заболевания, нарушение социальной адаптации, недостаточная приверженность терапии и усиление стигматизации психических расстройств. Имеющиеся данные указывают на значительную вариабельность риска увеличения массы тела в зависимости от конкретного принимаемого атипичного агента, в частности сертиндол не вызывает чрезмерной прибавки в весе.
Нельзя оставить без внимания повышение уровня пролактина и сексуальную дисфункцию, зачастую сопровождающие прием антипсихотических препаратов. Гиперпролактинемия характерна для всех нейролептиков, среди атипичных антипсихотиков – только для рисперидона и амисульприда (от 15 до 90% больных, принимающих антипсихотики). Она вызывает галакторею, нарушение менструальной функции, бесплодие и сексуальную дисфункцию у женщин; нарушение эякуляции, импотенцию и галакторею у мужчин. Так, уровень пролактина у больных при приеме 2-16 мг рисперидона сопоставим с таковым у больных, принимающих галоперидол по 20 мг/сут. Сертиндол не вызывает клинически значимого увеличения содержания пролактина в крови как в рамках краткосрочных, так и долговременных (год) исследований. Психиатр должен знать клинические проявления, связанные с повышением уровня пролактина, спрашивать об этом больного при каждом визите. При наличии клинических проявлений следует провести анализ уровня пролактина и рассмотреть возможность изменения назначений.
Седативное действие представляет собой хорошо известный побочный эффект обычных антипсихотических медикаментозных средств, опосредуемый влиянием на многие рецепторные системы, в особенности на Н1-гистаминовые структуры. В начальном периоде лечения седативный эффект может быть полезным и желаемым результатом у страдающих бессонницей больных. Однако долговременная седация способна привести к дистрессу, стать потенциально опасной ввиду возможных нарушений суждений, мышления и моторных навыков. Следует отметить возможность ошибочной трактовки седации как негативной симптоматики шизофрении, ухудшение когнитивного и социального функционирования, а также уменьшение возможностей психологической реабилитации пациентов. В отношении сертиндола сообщались идентичные плацебо уровни седативного эффекта, что, вероятно, обусловлено низкой аффинностью препарата к Н₁-гистаминовым структурам.
Придерживаясь стратегии по уменьшению последствий седации для пациентов, следует исключить прочие седирующие факторы, предложить пациенту принимать препарат ближе к вечеру, медленно и осторожно уменьшить дозу антипсихотика и, наконец, при малой эффективности указанных методов перевести пациента на менее седирующий анти-
психотик.

Клинический случай 1
Мужчина, 28 лет, образование высшее, преподаватель. На прием психиатра попал впервые, но ретроспективно болеет около 1,5 лет. При обращении в клинической картине заболевания превалировали бредовые идеи отношения, реформаторства, дез-организация мышления, ментизм, негативизм, импульсивные поступки. Назначено лечение – рисперидон, вальпроаты. Продуктивная симптоматика купирована, поведение больного стало более упорядоченным, но при этом резко снизилась продуктивность на работе, он стал заторможенным. Был поставлен вопрос об изменении терапии, в связи с чем был назначен сердолект и в течение трех недель достигнута дозировка 12 мг. Больной стал актив-ным, повысились концентрация внимания и целенаправленность мышления, появились рациональная оценка своего состояния и готовность к продолжению терапии.

Залогом успешности терапии является ее переносимость, решение о переключении должно приниматься всеми участниками лечебного процесса совместно. В то время как для врача качество терапии определяется наличием или отсутствием симптомов и риска обострения, для больного и его близких – это нелегкий компромисс между неочевидной эффективностью и сиюминутной переносимостью.
Перевод на сердолект показан пациентам со слабо контролируемыми позитивными и негативными симптомами, ухудшением когнитивных и нарушением сексуальных функций, страдающим от чрезмерного увеличения веса, седации и ЭПС.
С.А. Маляров отметил, что специалисты в области охраны психического здоровья в недостаточной степени уделяют внимание оценке соматического состояния пациентов, принимающих антипсихотики, в то время как антипсихотическая терапия обязательно должна назначаться с учетом соматического состояния психически больного. Этим обусловлена возрастающая потребность в рекомендациях по соматическому мониторингу больных, принимающих антипсихотические средства, с четкими критериями пересмотра терапии при наличии соматических факторов риска.

Влияние терапии на когнитивные функции и качество жизни
Для того чтобы соответствовать современным требованиям, антипсихотический препарат должен обладать эффективностью по отношению к продуктивным и негативным симптомам, хорошей переносимостью, а также влиянием на когнитивные функции.

Нейрокогнитивные расстройства при шизофрении
Выраженные нарушения внимания (по параметрам устойчивости и переключаемости).
Нарушения избирательности памяти (зрительной, слухо-речевой).
Модально-неспецифическое сужение объема кратковременной памяти. 
Искажения зрительно-пространственных синтезов.
Нарушения лицевого гнозиса (распознавание эмоций).
Нарушения двигательных функций (праксис, реципрокная координация).

Когнитивные расстройства при шизофрении (P2, N5, N7, G11, G12, G13, G15 по PANSS)
Операциональные нарушения мышления (или недоступность индивиду таких мыслительных операций, как анализ, классификация, обобщение и др.). 
Нарушения мышления как деятельности (отсутст-вие субъекта деятельности и его отличительных признаков – цели, мотива и результата, следствием чего является бессодержательность когнитивной активности, замена ее ригидными стереотипами).
Нарушения внимания.
Некритичность.
Волевые нарушения.
Аутизация психической деятельности. 
«Утрата содержания» психологических процессов, изначально социальных по своему происхождению. 
Неструктурированность психических процессов, в том числе мышления (отсутствует высшая психическая функция с ее иерархическим и опосредствованным строением).

Как отметила кандидат медицинских наук, доцент кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии с курсом общей и медицинской психологии Крымского медицинского университета Виктория Анатольевна Вербенко (Симферополь), когнитивные нарушения развиваются при шизофрении и оказывают значительное влияние на качество жизни больных, социальное и профессиональное функционирование. Типичные антипсихотики не только не улучшают когнитивные функции, их прием может вызывать
нарушения памяти вследствие выраженных антимускариновых и антидопаминергических свойств. В противоположность этому результаты испытаний и метаанализов показали достижение при использовании атипичных антипсихотических средств когнитивного улучшения в области обучения, скорости процессинга информации, беглости речи и двигательных навыков. По-видимому, когнитивное улучшение может быть следствием отсутствующих у типичных антипсихотиков эффектов атипичных агентов, таких как усиленное выделение допамина и ацетилхолина нейронами префронтальной зоны коры больших полушарий мозга или гиппокампа, антагонизм в отношении
5-НТ_2А-, 5-НТ_2С- или 5-НТ₆-рецепторов, стимуляция
5-НТ_1А-рецепторных структур. Улучшения в результате приема атипичных антипсихотиков могут также происходить отчасти благодаря более низкой частоте ЭПС и меньшему применению антихолинергических препаратов по сравнению с терапией шизофрении типичными агентами.

Клинический случай 2
Больной Г., 1974 г. рождения, диагноз: F 20.0. Болеет 
в течение восьми лет, из которых четыре – период 
наблюдения. Два года получал терапию традиционными нейролептиками, на ее фоне 3-4 раза в год возникали обострения, сопровождавшиеся госпитализацией. 
В дальнейшем пациент получал в течение года оланзапин. Госпитализаций в этот период не было, однако отмечалась недостаточная редукция негативной симптоматики, что послужило поводом для назначения сертиндола. За девять месяцев приема наблюдаются редукция негативных симптомов на 18%, улучшение когнитивной симптоматики по PANSS на 21%, когнитивного функционирования по COG Fu на 32%, госпитализаций не было. Пациент начал самостоятельно пользоваться общественным транспортом, контролировать финансы, расширил социальные контакты, стал следить за своим внешним видом, что свидетельствует о повышении качества жизни. 

Клинический случай 3
Больной Б., 1971 г. рождения, диагноз: F 20.0. Болеет пять лет, период наблюдения – три года. Получал терапию традиционными нейролептиками, на фоне которой проявились выраженные экстрапирамидные симптомы, недостаточная эффективность в отношении психопатологической симптоматики. Пациент был переведен на рисперидон, при этом сохранялись ЭПС и был достигнут незначительный эффект. В течение следующих шести месяцев пациент получал оланзапин. Госпитализаций не было, однако сохранялась выраженная негативная симптоматика. 
В связи с этим назначен сертиндол, который больной принимал в течение шести месяцев. За этот период достигнуты редукция позитивных симптомов на 12%, негативных – на 12%, улучшение когнитивных симптомов по РАNSS на 36%, когнитивного функционирования по COG Fu на 44%. Важно отметить, что пациент за это время сменил место работы, был повышен в должности, расширил социальные контакты, наладил личную жизнь.

В данном контексте следует отметить, что сертиндол – атипичный фармакологический агент с невысоким риском ЭПС и доказанной эффективностью, который отличает отсутствие как антигистаминергической, так и антихолинергической насыщаемости рецепторов, именно улучшения когнитивных функций при шизофрении выделяют его потенциал среди прочих антипсихотических препаратов.

Подготовила Мария Еременко

Терапевтическая эффективность сердолекта
Эффективность перорально принимаемого один раз в сутки сердолекта у больных шизофренией изучали в ряде двойных слепых рандомизированных клинических испытаний. 
По результатам четырех – сердолект был, как минимум, столь же эффективен, как и галоперидол, при лечении больных с чувствительной к нейролептикам шизофренией. Достоверное улучшение общих балльных оценок по PANSS и BPRS по отношению к исходному уровню наблюдалось как на фоне приема сердолекта 
(12-24 мг/сут), так и галоперидола (4-16 мг/сут) через 
8 недель терапии в сравнении с плацебо. Также отсутствовали достоверные отличия в эффективности между группами галоперидола и сердолекта на 52-й неделе лечения. 
Отмечено также статистически существенное улучшение по подшкале позитивных симптомов PANSS относительно исходного уровня у принимавших сердолект (20 и 24 мг/сут) и галоперидол (4-16 мг/сут) в сравнении с реципиентами, которым назначали плацебо. При приеме сердолекта в суточной дозе 20 мг 
наблюдалось достоверное по сравнению с реципиентами плацебо улучшение общих баллов негативных симптомов подшкалы PANSS и шкалы оценки негативных симптомов (SANS). Существенных различий между группами активной терапии (по общему баллу SANS или баллу подшкалы негативных симптомов PANSS) после 8 недель лечения не наблюдалось, хотя в ходе одного исследования динамика балльных оценок подшкалы негативного компонента PANSS была достоверно больше в пользу реципиентов сердолекта (16 мг/сут) по сравнению с галоперидолом. 
Кроме того, в рамках более продолжительного клинического испытания сердолект вызывал снижение общего балла SANS по отношению к исходному в существенно большей мере, нежели галоперидол после двух месяцев терапии при отсутствии достоверных отличий между группами после терапии в течение 12 месяцев. Тем не менее, через год время до развития психотической декомпенсации с необходимостью госпитализации, также как и до самовольного прекращения лечения пациентами (утрата приверженности), было достоверно более продолжительным в группе сердолекта по сравнению с получавшими галоперидол. В результате терапии сердолектом у больных шизофренией также происходило улучшение аспектов когнитивного функционирования. 
Исходя из данных двух клинических испытаний, сердолект проявлял не меньшую эффективность у больных шизофренией, чем рисперидон. 
В рамках одного из исследований анализ наблюдаемых случаев, как и анализ повторных определений, выявил достоверно более значительное снижение общего балла PANSS у больных, принимавших сердолект, в сравнении с реципиентами рисперидона. Сердолект характеризовался аналогичной рисперидону эффективностью в отношении улучшения по подшкале позитивных симптомов PANSS и шкале CGI-S по сравнению с исходным уровнем. Что же касается балльных оценок по подшкале негативных симптомов PANSS, то в одном из исследований имело место достоверное преимущество в пользу сердолекта. 
Длительная терапия сердолектом сопровождается прогрессивным улучшением состояния больных, уменьшением числа рецидивов и госпитализаций, улучшением когнитивных функций и повышением качества жизни пациентов. 

Список литературы находится в редакции.

Р.С. UA/5601/01/01, UA/5601/01/02, UA/5601/01/03, UA/5601/01/04 от 15.12.2006